趙悅?王儉勤

【摘要】糖尿病腎?。―N）是世界范圍內(nèi)最常見的慢性腎臟疾病之一，也是終末期腎病的主要原因。DN的發(fā)病是由多種因素共同作用的結(jié)果，而導(dǎo)致其病情發(fā)展的機(jī)制尚不明確。目前越來越多的研究表明，在DN的發(fā)生和發(fā)展中特定的炎癥狀態(tài)有著舉足輕重的地位。該文總結(jié)了近年來參與DN發(fā)展的相關(guān)炎癥分子和信號通路以及針對炎癥信號通路及其上下游產(chǎn)物作為DN治療靶點的相關(guān)研究。從而讓人們更加深入地了解炎癥與DN發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】糖尿病腎病;炎癥;炎癥因子

Research progress on inflammation in diabetic nephropathy Zhao Yue， Wang Jianqin. Department of Nephrology， the Second Hospital of Lanzhou University， Lanzhou 730030， China

Corresponding author， Wang Jianqin， E-mail： wangjianqin@ medmail. com. cn

【Abstract】Diabetic nephropathy is one of the most common chronic kidney diseases worldwide and the main cause of end-stage renal diseases. The pathogenesis of DN is collectively caused by multiple factors. Consequently， the mechanism underlying the progression of DN remains elusive. At present， more and more studies have demonstrated that a specific inflammatory state plays a critical role in the incidence and development of DN. In this article， relevant studies analyzing the inflammatory molecules and signaling pathways involved in the development of DN in recent years， related inflammatory signaling pathways and use of the upstream and downstream products as the target therapy of DN were reviewed， aiming to deepen the understanding of the relationship between inflammation and the incidence and development of DN.

【Key words】Diabetic nephropathy;Inflammation;Inflammatory cytokine

糖尿病腎?。―N）是糖尿病的微血管并發(fā)癥之一，也是終末期腎臟?。‥SRD）最常見的病因。DN以腎小球基底膜增厚、細(xì)胞外基質(zhì)形成增多、足突消失為主要特征，最終導(dǎo)致尿蛋白增加和估計腎小球濾過率（eGFR）降低[1]。既往研究顯示，DN是血流動力學(xué)紊亂以及代謝異常相互作用的結(jié)果，但越來越多學(xué)者提出全身及腎臟的局部炎癥狀態(tài)在DN的發(fā)生和進(jìn)展中起著重要的作用。由于DN患者體內(nèi)高血糖的驅(qū)動作用以及毒性代謝產(chǎn)物如晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGE）增多，血流動力學(xué)紊亂如局部和全身腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活等所引起的血管力學(xué)改變都會引起體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而對腎臟細(xì)胞的增生、肥大、衰老和凋亡產(chǎn)生影響[2]。然而DN患者體內(nèi)發(fā)生的這種炎癥反應(yīng)與病原微生物感染所致的全身急性炎癥反應(yīng)不同，它主要表現(xiàn)為體內(nèi)各種炎性因子持續(xù)、低水平升高，可以被看作是一種微炎癥狀態(tài)。所以針對炎癥信號通路以及相關(guān)炎性因子的靶向治療也就成為了DN研究的新方向。

一、炎癥與DN

在DN的發(fā)生和發(fā)展過程中，高血糖是進(jìn)展的主要驅(qū)動力，而微炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)增多為進(jìn)展的主要原因。近年多項研究強(qiáng)調(diào)慢性低度炎癥在DN疾病進(jìn)展中的重要作用，動物實驗及臨床試驗也驗證了DN腎臟組織中存在炎癥信號通路的激活以及細(xì)胞黏附分子、趨化因子和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)增加，越來越多學(xué)者指出炎癥可能就是DN發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制[3]。

1.細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是一組具有自分泌、旁分泌和近分泌作用的低分子量多肽，根據(jù)其在體內(nèi)的功能不同可分為促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子2大類，如TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-18等細(xì)胞因子均因在炎癥反應(yīng)中的表達(dá)出現(xiàn)不同程度的升高而被稱為促炎細(xì)胞因子，它們均可以使患者腎臟的炎癥反應(yīng)和纖維化進(jìn)一步加重，從而在一定程度上加速DN的進(jìn)展。

TNF-α作為體內(nèi)最重要的炎性細(xì)胞因子，除了可以激活信號通路核因子-κB（NF-κB）促進(jìn)DN的進(jìn)展外，還可以直接刺激腎臟的細(xì)胞毒性細(xì)胞生成增加，誘導(dǎo)腎臟損傷。Lampropoulou等[4]的研究顯示，TNF-α相關(guān)信號通路激活后可能和T淋巴細(xì)胞協(xié)同參與DN體內(nèi)的炎癥反應(yīng)從而促進(jìn)其發(fā)生發(fā)展。他們在對比87例糖尿病患者后發(fā)現(xiàn)，其體內(nèi)TNF-α、TNF相關(guān)受體（TNFR）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4的水平隨著尿白蛋白/肌酐比值（ACR）的升高而升高，隨后的多因素分析顯示血清TNFR和尿TNF-α增加是ACR升高的危險因素。研究結(jié)果提示TNF-α在糖尿病腎損傷中起著重要的作用。

IL-1β是IL-1的主要成分之一，是組織炎癥的主要調(diào)節(jié)因子，可介導(dǎo)足細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，同時其水平與DN患者的尿蛋白水平以及發(fā)展至ESRD的時間密切相關(guān)[5]。IL-6也是人體內(nèi)的炎性細(xì)胞因子之一，其與IL-1β在DN的腎臟表達(dá)中存在強(qiáng)相關(guān)性，兩者在患者體內(nèi)的表達(dá)共同升高，加重腎臟的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎臟出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能的改變[6]。同樣，IL-18也屬于促炎細(xì)胞因子家族的一員，為IFN的誘發(fā)因子，在炎癥過程中的作用比其他細(xì)胞因子更具有特異性，其與多種促炎因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α）的表達(dá)相關(guān)，并且隨著尿白蛋白排泄率的增加以及DN的進(jìn)展而出現(xiàn)明顯的升高[7]。

2. 趨化因子

趨化因子及其受體主要參與細(xì)胞的遷移和招募，根據(jù)其功能可分為“穩(wěn)態(tài)”趨化因子和“炎癥”趨化因子。其中炎癥趨化因子與促炎機(jī)制有關(guān)，它可以誘導(dǎo)白細(xì)胞向腎臟募集，引起腎臟組織的炎癥反應(yīng)。Li等[8]報道，在高糖處理的小鼠足細(xì)胞中CXC趨化因子受體3（CXCR3）表達(dá)顯著上調(diào)，且細(xì)胞存活率呈劑量依賴性下降，而在敲除CXCR3基因后腎臟組織中的炎癥反應(yīng)明顯減輕，足細(xì)胞的凋亡減少，說明CXCR3可以促進(jìn)DN腎臟的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而影響腎功能。除此之外，CXC趨化因子配體16（CXCL16）是可溶性CXC趨化因子家族成員之一，其基因產(chǎn)物可以促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)和炎性細(xì)胞的浸潤，抑制抗氧化因子表達(dá)，加速DN進(jìn)展。敲除CXCL16基因的鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型顯示，其體內(nèi)免疫炎癥反應(yīng)明顯減輕，空腹血糖、24 h尿蛋白、甘油三酯以及膽固醇水平也得到明顯改善[9]。Araújo等[10]也提出嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子可能與DN腎臟組織間質(zhì)炎癥的進(jìn)展有關(guān)：與對照組相比，DN組腎臟組織嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子的表達(dá)增加;與腎臟病理切片無間質(zhì)炎癥和炎癥浸潤只局限于小管周圍的患者相比，炎癥浸潤擴(kuò)散至小管以外的DN趨化因子的表達(dá)更高，而且其表達(dá)水平與患者eGFR呈現(xiàn)明顯的負(fù)相關(guān)。另外Siddiqui等[11]還發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）作為趨化因子之一也與血糖和炎癥水平的標(biāo)志物存在相關(guān)性，腎小管MCP-1的水平升高使IL-6和TNF-α水平隨之升高，加重體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致尿蛋白增加和eGFR降低，表明MCP-1可通過炎癥導(dǎo)致腎損傷，進(jìn)一步加速DN進(jìn)展。

3. 黏附分子

黏附分子在細(xì)胞表面表達(dá)，可以促進(jìn)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附。在白細(xì)胞浸潤所致的炎性反應(yīng)中，首先是白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞一起滾動，然后白細(xì)胞再通過細(xì)胞間黏附分子-1 （ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附分子-1 （VCAM-1）的介導(dǎo)與內(nèi)皮緊密黏附，最終形成炎癥反應(yīng)。既往的研究已經(jīng)證實，DN大鼠腎臟細(xì)胞中VCAM-1和ICAM-1水平顯著升高，其可以通過激活NF-κB信號通路使得相關(guān)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)增加，介導(dǎo)免疫炎癥和氧化應(yīng)激等反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)積聚、系膜肥大、腎小球基底膜增厚，使得腎小球濾過屏障功能受損，進(jìn)而使尿蛋白產(chǎn)生增加[12]。Hsu等[13]也指出2型糖尿病的高糖、高脂所引起的腎損害與嚴(yán)重炎癥有關(guān)，其表現(xiàn)為ICAM-1、VCAM-1等黏附分子的釋放增加，這些黏附因子可以黏附白細(xì)胞等炎性細(xì)胞，促使其產(chǎn)生自由基和鹵素物質(zhì)，相繼導(dǎo)致氧化應(yīng)激，加重DN的進(jìn)展。此外由于糖尿病患者AGE生成增加，可與其受體（RAGE）相互作用，刺激黏附因子相關(guān)基因在系膜細(xì)胞中過表達(dá)，加重炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致DN小鼠腎臟纖維化改變和腎功能減退，提示ICAM-1和VCAM-1的水平與DN的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。而在經(jīng)過抗氧化劑治療后的DN小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，ICAM-1和VCAM-1的水平明顯降低，炎癥細(xì)胞浸潤和腎臟氧化應(yīng)激反應(yīng)也得到抑制，腎臟的病理損傷也明顯減輕[14-15]。

4. 炎癥信號通路

在DN的發(fā)病過程中，多種上游反應(yīng)（如代謝改變、氧化應(yīng)激和生態(tài)失調(diào)）已被證實與腎組織炎癥有關(guān)。如高血糖可以誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，使巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞在腎臟中的浸潤增加，而AGE的產(chǎn)生以及與其受體結(jié)合可以誘發(fā)腎臟氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)的下游，多種促炎因子生成增加，會導(dǎo)致腎小球病理結(jié)構(gòu)改變以及腎功能惡化[16]。在此期間，各種信號通路就起著極其重要的作用。

NF-κB信號通路是DN發(fā)生發(fā)展中的主要炎癥信號通路之一，也是體內(nèi)調(diào)控DNA轉(zhuǎn)錄的信號通路。DN患者體內(nèi)NF-κB信號通路被激活可以使多種炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)增加，從而進(jìn)一步促進(jìn)炎癥介導(dǎo)的DN發(fā)展。Yiu等[17]的研究顯示，2型糖尿病小鼠模型的腎臟組織中磷酸化IκB與總IκB之間的比例增加，提示DN中NF-κB信號通路激活，同時引起TNF-α、ICAM-1和趨化因子配體2 （CCL-2）的釋放增加，加重腎臟的炎癥反應(yīng)促進(jìn)DN的進(jìn)展。

JAK/STAT信號通路的激活也與腎臟損傷和某些腎臟疾病的進(jìn)展密切相關(guān)，DN患者在持續(xù)高糖的刺激下，JAK/STAT信號通路能被炎癥趨化因子激活，致使體內(nèi)STAT3的表達(dá)增多，促進(jìn)與纖維化相關(guān)的蛋白生成增加，最終加重DN患者的腎臟纖維化。Zhang等[18]報道，在DN患者的足突細(xì)胞中，JAK/STAT信號通路能被炎性細(xì)胞因子和趨化因子受體所激活，并下傳炎癥信號，使JAK2的表達(dá)增加，進(jìn)一步加重系膜擴(kuò)張、纖連蛋白積累、腎小球基底膜增厚、腎小球硬化以及大量尿蛋白。此外在持續(xù)高血糖的環(huán)境中，炎性趨化因子CXCL6也可以激活JAK/STAT信號通路，使STAT3的表達(dá)增多，促進(jìn)纖維相關(guān)因子的生成增加，最終加速DN患者的腎間質(zhì)纖維化[19]。以上研究結(jié)果均表明JAK/STAT信號通路可以通過參與腎臟的炎癥反應(yīng)來加重DN患者的腎臟纖維化。

除此之外，Notch蛋白作為細(xì)胞膜上的一種跨膜受體蛋白，其相關(guān)信號通路也可以在高糖、高脂等狀態(tài)下被激活，參與細(xì)胞的凋亡、再生以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等多種過程。有研究表明，腎小管上皮細(xì)胞中的Notch信號通路激活與小管周圍的炎癥細(xì)胞浸潤和腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞的增殖有關(guān)，同時DN患者體內(nèi)持續(xù)Notch信號通路的激活還可以誘導(dǎo)上皮細(xì)胞不完全分化，促進(jìn)生長因子產(chǎn)生增加，導(dǎo)致體內(nèi)的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞增殖，最終加重腎臟纖維化[20]。Lu等[21]發(fā)現(xiàn)，STZ誘導(dǎo)的DN小鼠體內(nèi)的TNF-α和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶產(chǎn)生增加，巨噬細(xì)胞向M1型極化，小鼠的炎癥反應(yīng)加重造成腎臟功能進(jìn)一步惡化，而減少Notch-1的表達(dá)后可以抑制Notch信號通路的激活，從而使上述炎癥因子產(chǎn)生減少，增加M2巨噬細(xì)胞的比例，促進(jìn)足細(xì)胞增殖，延緩腎臟結(jié)構(gòu)和功能的惡化。因此，加深對炎癥信號通路的認(rèn)識，對于緩解DN的發(fā)生發(fā)展具有重要的意義。

二、炎癥與DN的治療

炎癥作為DN發(fā)生發(fā)展的核心環(huán)節(jié)，相關(guān)炎癥信號通路與其上游反應(yīng)和下游產(chǎn)物的靶向治療成為了現(xiàn)今DN的研究熱點。如漢黃芩素是一種黃酮類似物，在經(jīng)過其治療的STZ誘導(dǎo)糖尿病小鼠體內(nèi)，炎性因子（如MCP-1、TNF-α和IL-1β）的生成明顯減少，同時相關(guān)信號通路NF-κB的活性下調(diào)，從而系膜細(xì)胞中纖連蛋白、Ⅳ型膠原、α-平滑肌肌動蛋白以及轉(zhuǎn)化生長因子-β1的表達(dá)降低，達(dá)到減輕腎臟纖維化的目的，結(jié)果表明了漢黃芩素可以通過改善DN的炎癥來延緩疾病的進(jìn)展[22]。研究者在葛根治療DN小鼠的研究中同樣發(fā)現(xiàn)，葛根可以通過抑制炎癥信號通路APMK/SIRT1/NF-κB相關(guān)蛋白的表達(dá)，下調(diào)小鼠體內(nèi)TNF-α、IL-6和IL-1β的水平，從而減輕組織氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)所致的腎小球基底膜增厚和腎臟纖維化，使血清肌酐、血尿素氮水平下降，阻止了DN患者腎功能的惡化[23]。此外，芍藥苷也可以通過抑制JAK/STAT信號通路減少巨噬細(xì)胞浸潤和炎癥因子表達(dá)起到腎臟保護(hù)作用。Li等[24]在應(yīng)用芍藥苷治療后的STZ誘導(dǎo)糖尿病小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，磷酸化JAK2和STAT3的表達(dá)降低，從而抑制了炎性因子（如MCP-1、TNF-α和IL-1β）的上調(diào)以及巨噬細(xì)胞的浸潤，炎癥減輕，血糖水平得到了改善，尿白蛋白排泄率明顯降低，達(dá)到其通過抑制炎癥反應(yīng)延緩DN發(fā)生發(fā)展的目的。胰高血糖素樣肽-1 （GLP-1）類似物利拉魯肽是治療2型糖尿病的新型降糖藥，可通過抑制JAK/STAT信號通路的活性以及熱休克蛋白70-Toll樣受體4軸減少TNF-α、IL-1β以及CCL2的生成，減輕腎臟組織的炎癥反應(yīng)以及膠原蛋白的產(chǎn)生，降低肌酐和尿蛋白水平從而延緩DN的腎損害[25-26]。另外天花粉凝集素（TKL）可通過抑制Notch1的表達(dá)來抑制Notch信號通路的激活，進(jìn)而阻斷巨噬細(xì)胞向促炎M1型極化，增加M2型巨噬細(xì)胞的比例，抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)足細(xì)胞的增殖能力來減輕腎臟結(jié)構(gòu)和功能的惡化[21]。除了上述信號通路的靶向治療外，人們還在糖尿病小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，IL-6受體抗體可以通過與IL-6受體結(jié)合從而顯著抑制DN的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和IL-6介導(dǎo)的相關(guān)信號通路活性，此外其還能通過抑制IL-17A的生成而減弱體內(nèi)炎癥小體NOD樣受體蛋白3的激活，最終使腎小球系膜基質(zhì)的累積減少，從而降低尿蛋白[27]。此外Mizuno等[28]在應(yīng)用黃嘌呤氧化酶抑制劑非布司他治療DN小鼠后同樣發(fā)現(xiàn)，經(jīng)非布司他處理后的DN小鼠體內(nèi)上調(diào)的炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)都有明顯下降，炎癥趨化因子的生成在體內(nèi)也有下降的趨勢，在尿酸水平顯著降低的同時腎功能也得到相應(yīng)改善，阻止了DN病情的發(fā)展。

三、總結(jié)及展望

糖尿病是現(xiàn)今全球主要的健康問題，DN是其主要的慢性并發(fā)癥之一，也是糖尿病患者死亡的主要原因之一。對于DN的治療仍然是控制血糖、血壓等相關(guān)代謝指標(biāo)以及應(yīng)用RAAS抑制劑等，而炎癥反應(yīng)作為DN發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵一環(huán)，為今后DN的防治帶來了新的研究方向。以特定的炎癥分子或炎癥信號通路作為靶點的治療很有可能成為日后延緩DN進(jìn)展的新策略。

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（收稿日期：2021-02-04）

（本文編輯：林燕薇）