張 楊，高小芳，孫彩林，劉 彤

（天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司第六中藥廠，天津300401）

速效救心丸是由我國著名藥學(xué)專家章臣桂教授研制的現(xiàn)代中藥制劑，由川芎和冰片組成，二藥合用具有行氣活血、祛瘀止痛的功效。速效救心丸為治療冠心病、心絞痛的常用藥物，可日常服用，亦可作為急救用藥，用法為含服。該藥采用滴丸劑型,在含服時能夠在體溫和唾液作用下快速溶化，通過舌下黏膜直接吸收進(jìn)入血液循環(huán)，迅速起效，達(dá)到急救的目的，屬于滴丸速釋制劑。具吸收快、起效迅速、生物利用度高、療效高、服用攜帶方便的特點(diǎn)，是我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥經(jīng)典理論與現(xiàn)代制劑技術(shù)相結(jié)合的產(chǎn)物［1］。

速效救心丸輔料為聚乙二醇6000（凝點(diǎn)為53～59℃［2］），產(chǎn)品熔點(diǎn)約在53℃，即溫度達(dá)到53℃左右，產(chǎn)品即會出現(xiàn)融化現(xiàn)象，影響產(chǎn)品服用。通過考查速效救心丸不同內(nèi)包裝材料的隔熱性能，以期尋找合適的內(nèi)包裝材料。

1 儀器與試藥

藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱LHH-150GP-UV（上海一恒科學(xué)儀器公司），全自動熔點(diǎn)儀MP450（濟(jì)南海能儀器股份有限公司），溫濕度記錄儀174H［德圖儀器國際貿(mào)易（上海）有限公司］。速效救心丸（天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司第六中藥廠，批號611081）。

2 方法與結(jié)果

2.1 熔程測定

2.1.1 制樣 將速效救心丸（批號611081）樣品研磨成細(xì)密粉末后裝入清潔、干燥的熔點(diǎn)毛細(xì)管中，取一長約800 mm的玻璃管直立于玻璃板上，將裝樣品的毛細(xì)管在其中跌落數(shù)次，直至毛細(xì)管中的樣品緊縮至3~5 mm高。

2.1.2 測定 把制備好的試樣放入熔點(diǎn)儀中，測定速效救心丸（批號611081）的熔程是54.8~55.5℃。

2.2 樣品瓶壁厚參數(shù)測定 采用瓷瓶、鈉鈣玻璃瓶、口服固體藥用高密度聚乙烯瓶（HDPE瓶）和口服固體藥用聚酯瓶（PET瓶）4種包材的樣品瓶進(jìn)行試驗(yàn)，以無色透明的鈉鈣玻璃瓶作為觀察對照。瓶蓋材質(zhì)均為低密度聚乙烯瓶蓋且瓶口直徑統(tǒng)一。樣品瓶結(jié)構(gòu)見圖1。測定不同包材樣品瓶瓶壁厚度，結(jié)果見表1。

表1 各種包材樣品瓶壁厚、容積和質(zhì)量參數(shù)

圖1 樣品瓶結(jié)構(gòu)

2.3 不同溫度下速效救心丸在不同包材中的滴丸外觀形態(tài)考查 將瓷瓶、HDPE瓶、PET瓶和鈉鈣玻璃瓶（觀察對照）4種瓶內(nèi)裝入速效救心丸（批號611081）50粒，放置于恒溫箱中，濕度控制為65%RH，溫度從52℃開始逐步升溫至63℃，升溫間隔溫度為1℃，分別在相同時間點(diǎn)取出，放冷后觀察滴丸外觀形態(tài)。結(jié)果見表2。為了確定滴丸外觀形態(tài)的評價(jià)方法，采用肉眼觀察滴丸圓整度及是否粘連，同時結(jié)合從30°傾斜玻璃板上下滑的方法把滴丸外觀形態(tài)分為3等，統(tǒng)計(jì)滴丸變形數(shù)量并計(jì)算變形滴丸的占比。無變形：圓整度好，能從玻璃板上滑下；輕微變形：圓整度稍差，表面有輕微變形，能從玻璃板上滑下；嚴(yán)重變形：異型且粘連，不能從玻璃板上滑下。

表2 不同溫度下速效救心丸在不同包材中的滴丸外觀形態(tài)

52 ℃、53℃下放置16 h無嚴(yán)重變形，不同包裝中滴丸狀態(tài)無明顯差別。

54 ℃下放置11 h，不同包裝中滴丸均無明顯變化；放置16 h，滴丸略有粘壁，HDPE瓶和PET瓶中的滴丸變形數(shù)量多于其他包材。

55 ℃下放置1 h，不同包裝中滴丸略粘壁，輕輕磕碰后即可倒出；放置5 h，HDPE瓶和PET瓶中的滴丸嚴(yán)重變形數(shù)量多于瓷瓶、玻璃瓶。

56 ℃下放置1 h，不同包裝中滴丸略粘壁，輕輕磕碰后即可倒出；2.5 h全部嚴(yán)重變形，不同包裝中滴丸狀態(tài)無明顯差別。

57 ℃下放置40 min，兩種塑料瓶中滴丸無變形，瓷瓶、玻璃瓶中滴丸個別有輕微變形；100 min全部嚴(yán)重變形，不同包裝中滴丸狀態(tài)無明顯差別。

58 ℃下放置30 min，HDPE瓶、PET瓶、瓷瓶中滴丸無變形，玻璃瓶中滴丸個別有輕微變形；70 min瓷瓶、玻璃瓶全部嚴(yán)重變形，HDPE瓶和PET瓶部分嚴(yán)重變形；85 min全部嚴(yán)重變形，不同包裝中滴丸狀態(tài)無明顯差別。

59 ℃下放置25 min，HDPE瓶、PET瓶中滴丸無變形，瓷瓶、玻璃瓶中滴丸個別有輕微變形；55 min瓷瓶、玻璃瓶全部嚴(yán)重變形，HDPE瓶、PET瓶部分嚴(yán)重變形；65 min全部嚴(yán)重變形，不同包裝中滴丸狀態(tài)無明顯差別。

60 ℃下放置10 min不同包裝中滴丸均無明顯變化；放置15 min不同包材中滴丸均個別有輕微變形；50 min全部嚴(yán)重變形，不同包裝中滴丸狀態(tài)無明顯差別。

61 ℃下放置10 min不同包裝中滴丸均無明顯變化；放置15 min不同包材中滴丸均個別有輕微變形；放置20 min，玻璃瓶有1/5嚴(yán)重變形，兩種塑料瓶和瓷瓶均無嚴(yán)重變形；40 min全部嚴(yán)重變形，不同包裝中滴丸狀態(tài)無明顯差別。

62 ℃放置5 min不同包裝中滴丸均無明顯變化；20 min不同包材中均有個別嚴(yán)重變形；30 min瓷瓶、玻璃瓶全部嚴(yán)重變形，HDPE瓶、PET瓶部分嚴(yán)重變形；35 min全部嚴(yán)重變形，不同包裝中滴丸狀態(tài)無明顯差別。

63 ℃放置5 min不同包裝中滴丸均無明顯變化；10 min玻璃瓶中滴丸有個別嚴(yán)重變形；25 min HDPE瓶、瓷瓶、玻璃瓶全部嚴(yán)重變形，PET塑料瓶部分嚴(yán)重變形。

3 討論

由于速效救心丸樣品瓶都是不透明的，無法直觀觀察每種包材中滴丸變形情況以便取樣，故以無色透明的鈉鈣玻璃瓶作為參考，觀察瓶內(nèi)滴丸變形情況，確定取樣時間點(diǎn)。研究無法給出每種包材確切的變形起止時間點(diǎn)，但可以考查放置同一時間段不同包材中滴丸的變形情況。

試驗(yàn)中4種包材采用的瓶蓋材質(zhì)均為低密度聚乙烯瓶蓋，瓶口直徑統(tǒng)一。依據(jù)2020版《中國藥典》原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則開展4種材質(zhì)瓶裝速效救心丸加速試驗(yàn)，在溫度（40±2）℃、相對濕度75%±5%的環(huán)境下各種材質(zhì)瓶中的速效救心丸均無變形現(xiàn)象。模擬日常生活環(huán)境溫度，當(dāng)室外環(huán)境溫度最高38℃時，轎車內(nèi)最高溫度可達(dá)63℃，結(jié)合產(chǎn)品熔點(diǎn)溫度，將試驗(yàn)溫度設(shè)置為52~63℃。

導(dǎo)熱系數(shù)是表示材料熱傳導(dǎo)能力大小的物理量［3］。導(dǎo)熱系數(shù)大，導(dǎo)熱性能好，隔熱性能差。同等厚度的情況下，隔熱性能排序：空氣＞PET＞HDPE＞鈉鈣玻璃＞陶瓷。本研究觀察到，在滴丸（批號611081）的熔點(diǎn)溫度即55℃放置5 h，滴丸狀況瓷瓶、玻璃瓶優(yōu)于塑料瓶。分析原因可能是由于研究中瓷瓶、玻璃瓶瓶壁較厚，且瓷瓶表面有一層釉面，故熱傳導(dǎo)時間較長，在溫度較低時進(jìn)熱較慢，瓶中藥丸融化程度較低。滴丸（批號611081）在57~63℃放置時，某一時間段滴丸狀況塑料瓶優(yōu)于瓷瓶、玻璃瓶。可能是由于瓷瓶、玻璃瓶導(dǎo)熱性能好，溫度較高時，熱傳導(dǎo)效率高，熱量聚集導(dǎo)致藥丸融化。瓷瓶、鈉鈣玻璃瓶、HDPE瓶、PET瓶中的滴丸初融時間和終融時間相差不大。各包材的隔熱性能無明顯差異。

不同包材的隔熱效果和環(huán)境溫度及貯藏時間相關(guān)。在速效救心丸藥品說明書和藥盒外包裝上明確注明：【貯藏】密封，置陰涼干燥處（不超過20℃），然而在實(shí)際貯藏過程中，如果不注意環(huán)境溫度條件，可能會有溫度過高導(dǎo)致藥品融化現(xiàn)象的發(fā)生，影響患者的使用，嚴(yán)重時甚至?xí)⒄`病情，因此一定要按說明書中的要求正確貯藏藥品。