柯志飛，尚畫雨，王瑞元，李俊平*

（1.北京體育大學 運動人體科學學院，北京 100084；2.成都體育學院 運動醫(yī)學與健康學院，四川 成都 610041）

2019年全球65歲及以上人口總數(shù)已達7.03億，2050年人口總數(shù)將增加至15億。研究預測，2030年我國65歲及以上人口總數(shù)將增至2.48億，約占總?cè)丝?7%。因此，衰老及其相關(guān)疾病，尤其是衰老性肌萎縮（sarcopenia）的預防/防治成為亟待解決的公共健康問題，亦是臨床醫(yī)學、康復領(lǐng)域和航天領(lǐng)域目前重點研究的課題之一（Landi et al.，2018；Marzetti et al.，2017）。衰老性肌萎縮也稱肌少癥/增齡性肌萎縮，是常見的一類慢性退行性疾病，臨床主要表征為骨骼肌質(zhì)量與力量下降、肌纖維橫截面積下降、萎縮因子肌肉環(huán)指蛋白 1（muscle ring finger 1，MuRF1）和肌肉萎縮F盒基因（muscle atrophy F-box，MAFbx）等表達明顯上調(diào)等（Marzetti et al.，2017；Landi et al.，2018）。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應（endoplasmic reticulum unfolded protein response，UPRER）是指機體為恢復內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)或清除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激（endoplasmic reticulum stress，ERS）的一種適應性應答反應。若機體長期處于ERS或大負荷ERS時，則極有可能使UPRER受損，進而介導c-Jun氨基末端激酶（c Jun N-terminal kinase，JNK）和核因子-κB（nuclear factor-κappa B，NF-кB）通路誘導細胞凋亡。越來越多的研究提示，衰老性肌萎縮與UPRER關(guān)聯(lián)密切，但其具體機制仍不清楚（Hart et al.，2019；Jheng et al.，2018）。體內(nèi)、外實驗表明，在萎縮模型中發(fā)現(xiàn)骨骼肌MuRF1或MAFbx的過表達可導致ERS，并誘使UPRER激活，而激活的UPRER可通過抑制真核細胞翻譯起始因子2α（eukaryotic translation initiation factor 2α，eIF2α）的磷酸化（p-eIF2α）以削弱骨骼肌肌肉蛋白質(zhì)合成（muscle protein synthesis，MPS）和增強肌肉蛋白質(zhì)降解（muscle protein breakdown，MPB）等途徑加劇/加重萎縮進程（金海秀等，2016；王友華等，2019）。目前對衰老性肌萎縮的防治，臨床以藥物、電刺激、營養(yǎng)和/或運動為主，基因治療、干細胞治療和非編碼mRNAs治療為輔（張子怡 等，2020；Hart et al.，2019；Lalia et al.，2017；Memme et al.，2016）。運動作為防治衰老性肌萎縮的一種經(jīng)濟、有效的手段備受青睞（Landi et al.，2018），盡早給予運動干預可最大限度預防、延緩和減輕其發(fā)生發(fā)展?，F(xiàn)有研究集中探討了運動通過線粒體生物發(fā)生（包括線粒體自噬、線粒體融合分裂、線粒體應激）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬等途徑調(diào)控衰老性肌萎縮的機制，但運動經(jīng)UPRER削弱衰老性肌萎縮的分子機制尚未完全闡明?；诖?，本文就UPRER與衰老性肌萎縮及運動之間關(guān)系進行梳理，闡釋急性運動和長期運動經(jīng)UPRER調(diào)控衰老性肌萎縮的作用，旨在為運動延緩衰老性肌萎縮提供新思路。

1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應（UPRER）

在多細胞真核生物中，UPRER主要由1個內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶如免疫重鏈結(jié)合蛋白（binding immunoglobulin protein，BiP）/葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白 78（gulosce regulating protein 78，GRP78）/熱休克蛋白45（Hsp45）和3種ER跨膜蛋白如雙鏈RNA依賴的蛋白激酶樣ER激酶（protein kinase RNA-like ER kinase，PERK）、激活轉(zhuǎn)錄因子 6（activating transcription factor 6，ATF6）和肌醇必需激酶1（inositol-requiring protein 1，IRE1）組 成（Frakes et al.，2017；Gong et al.，2017；Shen et al.，2005）。正常生理狀態(tài)下，PERK、ATF6和IRE1與BiP/GRP78互作為穩(wěn)定復合物（Crespo et al.，2012）。異常生理狀態(tài)下，錯誤折疊蛋白質(zhì)和/或未折疊蛋白質(zhì)的累積、Ca2+超載和氧化還原穩(wěn)態(tài)改變等諸多因素均可誘發(fā) ERS（Frakes et al.，2017；Gong et al.，2017）。ERS時，PERK、ATF6和IRE1與BiP解離使前述3種跨膜蛋白被招募至未折疊/錯誤折疊蛋白異常“聚集區(qū)”，隨即激活UPRER（Gong et al.，2017；Nagasawa et al.，2007；Naidoo et al.，2008；Shen et al.，2005）。

PERK作為一類I型跨膜蛋白，正常生理狀態(tài)下PERK與BiP互作后“失活”。ERS時PERK與BiP解離，隨后PERK通過寡聚化和反式磷酸化使自身活化，可將eIF2α（Ser51）磷酸化，削弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的蛋白質(zhì)翻譯，同時增強含有micrORF/IREAS等mRNA的翻譯（圖1C）。一方面，pelF2α會抑制GDP與GTP轉(zhuǎn)換并使eIf2α-GTP-tRNA復合物數(shù)量下降，進而削弱MPS（Hoppe et al.，2020；金海秀等，2016）；另一方面，機體為恢復內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，優(yōu)先激活一類包括激活轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）和C/EBP同源蛋白（C/EBP homologous protein，CHOP）等特殊蛋白的翻譯（Huang et al.，2015）。

圖1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應（Frakes et al.,2017）Figure 1.The Unfolded Protein Response of the Endoplasmic Reticulum（Frakes et al.,2017）

ATF6是分子量為90Kda的一類II型ER單通道跨膜蛋白，分為α和β兩種亞型，且包含一個bZIP和一個應激敏感結(jié)構(gòu)域（Hassler et al.，2012）。ERS時，ATF6α與BiP解離后易位高爾基體，其被S1P（site-1 proteases）和S2P（site-2 proteases）剪切后形成ATF6f（圖1D）。該過程使N末端片段易位入核與ATF/cAMP和ERS反應元件結(jié)合，進而激活伴侶蛋白如BiP、GRP94、X-box結(jié)合蛋白1（X-box binding protein 1，Xbp1）和 CHOP等（Hotamisligil.，2010）。此外，ATF6α與Xbp1互作后可激活ER相關(guān)降解系統(tǒng)（ERAD）降解錯誤折疊的蛋白（圖1E）。

IRE1作為一類I型跨膜蛋白，分為α與β兩種亞型（Bertolotti et al.，2001），與PERK結(jié)構(gòu)相似。此外，鑒于IRE1α活化后具有Ser/Thr激酶和核糖核酸內(nèi)切酶的活性，故IRE1途徑也被稱為UPRER中最保守的信號（金海秀等，2016）。ERS時，機體感知未折疊蛋白的累積，此時IRE1α通過寡聚化和反式自磷酸化使自身活化（Sicari et al.，2020）；隨后IRE1α與BiP解離后與未折疊蛋白結(jié)合為二聚體。此外，鑒于IRE1α含有RNase結(jié)構(gòu)，其活化后能剪接Xbp1mRNA上26位核苷酸的內(nèi)含子，使后者移位后生成新的轉(zhuǎn)錄因子sXbp1（spliced Xbp1）促進蛋白降解（圖1B）（Roy et al.，2019）。

2 衰老性肌萎縮與UPRER相互關(guān)系

衰老性肌萎縮本質(zhì)特征為凈蛋白平衡（net muscle protein balance，NMPB）紊亂，而NPMB取決于機體MPS和MPB之間的動態(tài)平衡。就衰老性肌萎縮而言，其機理與廢用性肌萎縮和癌癥惡病質(zhì)肌萎縮等略有不同，主要表現(xiàn)為MPB異常升高或MPS急劇下降而致使機體骨骼肌“合成代謝抵抗（anabolic resistence）”相對明顯。二者可能隨衰老性肌萎縮同時發(fā)生，進一步加劇其發(fā)生與發(fā)展。近年來，關(guān)于衰老性肌萎縮的研究主要集中于線粒體自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬等方面（Liang et al.，2020），而其與UPRER的研究尚少，二者相互關(guān)系尚不清楚。

一般而言，機體細胞對外界反應作出調(diào)整的能力隨年齡增加而逐漸下降，哺乳動物的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)亦出現(xiàn)相似的變化（Metcalf et al.，2020）。研究報道，衰老同時伴有機體氧化應激水平的增高和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)分子伴侶表達/活性下降等，極易使細胞誘發(fā)炎癥和凋亡，從而削弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白修飾、加工和折疊能力，最終誘使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂/障礙（Chadwick et al.，2020；Gardner et al.，2011）。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂/障礙是誘導衰老性肌萎縮的重要因素之一，一旦發(fā)生可誘發(fā)骨骼肌ERS，隨即機體激活UPRER緩解 ERS（Naidoo，2009；Naidoo et al.，2008）。另有報道顯示，衰老使UPRER受損、UPRER相關(guān)伴侶蛋白的活性下降（Ghosh et al.，2015；Naidoo，2009；Wang et al.，2019），因此，UPRER可能無法緩解/抑制ERS，此時亦可能過度激活UPRER。過度激活的UPRER可介導PERK/ATF4、JNK/IRE1α或NF-κB通路，從而激活促凋亡因子CHOP等的表達，后者下調(diào)B細胞淋巴瘤-2（B cell lymphoma 2，BCL-2）表達，并誘導促凋亡因子BAX/BAK（Bcl-2-associated X protein/BCL2-antagonist/killer 1）轉(zhuǎn)位（Metcalf et al.，2020）。近期Gallot等（2019）的一項研究還表明，UPRER伴侶蛋白活性的下降可闡釋與衰老相關(guān)的蛋白穩(wěn)態(tài)失衡/紊亂，包括蛋白質(zhì)的折疊變化及異常聚集。此外，過度激活的UPRER也是骨骼肌質(zhì)量與力量下降的潛在誘因之一。

就衰老骨骼肌的ERS而言，UPRER為緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白質(zhì)折疊負荷，代償性抑制IRS1磷酸化的水平，而其水平對PI3K/PKB/mTOR通路的激活極為關(guān)鍵（Liu et al.，2013；Song et al.，2016）。一方面，泛素連接酶CBI-b（ULCb）、IRS1底物磷酸化、PKB及mTOR的磷酸化使MPS受阻/抑制（Deldicque，2013）；另一方面，p-eIF2α抑制蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄及翻譯，從而減緩蛋白折疊負荷（Deldicque et al.，2011；Timmer et al.，2018），即機體NPMB趨于MPB，表現(xiàn)為骨骼肌質(zhì)量與力量的顯著下降、萎縮因子MuRF1和MAFbx表達明顯上調(diào)（Chalil et al.，2015）。機體UPRER能力相對有限，一定程度上取決于激活程度，但適宜的UPRER仍可發(fā)揮以下作用：1）提高ER折疊蛋白能力；2）降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的通透性及調(diào)控蛋白質(zhì)進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)速率；3）通過抑制PI3K/PKB/mTOR通路削弱MPS，減緩蛋白質(zhì)折疊負荷和減弱蛋白質(zhì)翻譯，從而重塑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)（Carrara et al.，2015；Chalil et al.，2015；Deldicque et al.，2011）。然而過度激活的UPRER則可能加劇衰老發(fā)展，一方面，過度激活的UPRER將介導細胞凋亡；另一方面，其抑制PI3K/PKB通路及哺乳動物雷帕霉素復合物1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）等因子的表達，從而參與衰老過程中骨骼肌合成代謝抵抗狀態(tài)，影響機體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，使NPMB趨于MPB，進而影響骨骼肌的質(zhì)量與力量（Deldicque，2013；Song et al.，2016）。因此推測，過度激活的UPRER可能加劇衰老性肌萎縮的發(fā)生發(fā)展。

綜上，衰老性肌萎縮可觸發(fā)ERS，接著激活UPRER，然而UPRER的激活一定程度上可能取決于衰老性肌萎縮的程度。就短期/小負荷的骨骼肌ERS而言，UPRER可直接發(fā)揮作用，并恢復ER穩(wěn)態(tài)。就長期/大負荷的骨骼肌ERS而言，一方面，衰老骨骼肌的UPRER削弱ERS的能力相對有限；另一方面，持續(xù)的/大負荷ERS使UPRER過度激活，進而介導JNK/IRE1α或NF-κB通路等凋亡途徑，致使NPMB趨向MPB，即萎縮因子MuRF1和MAFbx表達上調(diào)，加劇骨骼肌質(zhì)量與力量的丟失。提示，UPRER在調(diào)控衰老性肌萎縮中可能發(fā)揮雙重作用——適宜的UPRER調(diào)節(jié)衰老性肌萎縮發(fā)揮積極效益，而不適宜/過度激活的UPRER反而可能加劇衰老性肌萎縮的發(fā)生發(fā)展。此外，需指出的是，適宜的UPRER同樣在細胞生存、自我更新及增值分化等方面發(fā)揮著重要作用（Mollereau et al.，2014）。

3 運動對UPRER的影響

研究表明，規(guī)律運動或體力活動可降低機體氧化應激和炎癥，逆轉(zhuǎn)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙（Deldicque，2013；Barreiro et al.，2019；Passos et al.，2015）。據(jù)報道，ERS、骨骼肌的舒張/收縮可直接或間接激活UPRER，UPRER通過調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)的折疊能力以及將“折疊負荷”趨于平衡，最終使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)恢復（Wu et al.，2011）。但也有研究表明，UPRER并不能在所有骨骼肌中均被激活，即在腓腸肌、股外側(cè)肌及股直肌等軀干部肌肉中均被激活，而如豎脊肌、背闊肌、跖肌及比目魚肌等肌肉中并未被激活（金海秀 等，2016；Tamura et al.，2017；Wu et al.，2011）。提示，就不同類型的骨骼肌而言，即使類型相似或相同的運動，也可能有選擇性地激活UPRER。目前普遍認為，運動對UPRER的影響是機體對外界刺激作出的適應性應答。但是，運動對UPRER的影響不僅與運動類型（急性運動包括一次耐力/抗阻運動、長期耐力/抗阻運動及同期訓練等）、運動方案和動物模型有關(guān)，亦與運動時間、運動頻率、運動強度、肌肉類型、大鼠/小鼠健康狀況及個體差異有關(guān)（金海秀 等，2016；Estebanez et al.，2019；Smiles et al.，2016；Wu et al.，2011）。現(xiàn)有研究集中探討了運動與UPRER的關(guān)系，但未區(qū)分急性運動和長期運動對UPRER的異同，本文將從以上兩個角度闡釋其與UPRER的影響（表1）。

表1 運動與UPRERTable 1 Exercise and UPRER

3.1 急性運動對UPRER的影響

通常認為，急性運動誘導的UPRER隨衰老的持續(xù)而逐漸減弱。但也有一些研究認為，急性抗阻運動和急性耐力運動對衰老骨骼肌UPRER的影響可能略有差異，這可能是衰老骨骼肌或老年人進行不同運動后的反應受損所致。就急性耐力運動而言，Kim等（2011）對8名馬拉松運動員進行的一次200 km跑的研究發(fā)現(xiàn)，運動后3 h股外側(cè)肌BiP和Xbp1表達顯著性增加，表明極限的耐力運動可激活UPRER。一項以8周齡雄性SD大鼠為研究對象，探討一次大負荷耐力運動（16 m/min；90 min）對不同時相（0 h、12 h、48 h、72 h）大鼠比目魚肌UPRER的影響的研究表明，運動后各時相組大鼠較對照組比目魚肌GRP78/BiP、p-PERK、p-elf2α、ATF4表達總體呈升高趨勢，在運動后0 h、12 h或24 h持續(xù)在較高值，之后逐漸回落（丁海麗，2017；丁海麗 等，2017；孫竹昕，2018）。提示，急性運動能激活UPRER，且相關(guān)蛋白表達可能凸顯“時相性”的特點。

除急性耐力運動之外，也有研究報道了急性抗阻運動對UPRER的影響。Ogborn等（2014）對18名未經(jīng)訓練的年輕人（untrained younger，Y）和老年人（older，O）進行急性抗阻運動，再觀察其對不同時相（3 h、24 h和48 h）UPRER的影響，與對照組相比，兩組GRP78、IRE-1α和PERK表達總體均呈升高趨勢，其中，GRP78和PERK在48 h持續(xù)在最高值，IRE-1α在24 h/48 h持續(xù)在最高值，但上述指標的mRNA并未改變，此外，O組上述蛋白較Y組均顯著性增加。同樣是急性抗阻運動，Hart等（2019）對24位受試者進行運動干預后觀察從基線到18 h UPRER的影響，基因集富集分析（gene set enrichment analysis，GSEA）結(jié)果顯示，急性運動后年輕人和老年人之間UPRER相關(guān)蛋白PERK和ATF3 mRNA并未有差異，其中年輕人較老年人的UPRER協(xié)同效應更強，但老年人上述蛋白的水平逐漸下降。提示，急性運動激活UPRER可能與年齡有關(guān)。而Estébanez等（2019）的研究則呈現(xiàn)不一致的結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)，與年輕人相比，老年人p-IRE、CHOP和Xbp1等表達并未改變。以上研究表明，不同人群的骨骼肌基線UPRER相關(guān)蛋白的表達尚存爭議。研究一般認為，UPRER活化的峰值通常在運動后48 h（Hentila et al.，2018）；考慮到Hart等（2019）的研究對象有一定局限性，且僅觀察運動后0～18 h UPRER相關(guān)指標變化，未觀察24～48 h后的變化，這可能是導致兩者不一致的另一客觀因素。綜上，推測急性運動對骨骼肌UPRER的影響可能凸顯“時相性”的特征，即在運動后0～3 h作用并不明顯、12～48 h作用逐漸顯著、48 h后逐漸回落（丁海麗，2017；丁海麗 等，2017；孫竹昕，2018），其中尤以抗阻運動最明顯。

3.2 長期運動對UPRER的影響

除上述急性耐力/抗阻運動與UPRER的研究外，也有研究探討了長期運動對UPRER的影響。Pereira等（2016）研究發(fā)現(xiàn)，小鼠經(jīng)8周上坡和下坡跑后，與上坡跑相比，下坡跑小鼠的趾長伸肌BiP、ATF6、p-IRE1α和p-PERK等表達均顯著升高，表明8周下坡跑干預可激活UPRER，且上調(diào)UPRER相關(guān)蛋白表達和優(yōu)化UPRER水平。除長期耐力運動外，Kim等（2014）對大鼠進行了5周不同強度的運動干預后發(fā)現(xiàn)，與低強度運動組（20 m/min）相比，高強度運動組（34 m/min）大鼠骨骼肌BiP表達明顯升高。提示，高強度運動更能激活UPRER。

耐力/抗阻運動是現(xiàn)有研究UPRER機制的經(jīng)典模型，在采用上述模型研究骨骼肌UPRER的進程中，有一些研究提示，UPRER的激活可能與線粒體生物發(fā)生標記物PGC-1α表達水平有關(guān)（Smiles et al.，2016）。同時，Kim 等（2014）的研究亦發(fā)現(xiàn)，與低強度運動相比，高強度運動促進大鼠骨骼肌PGC-1α的表達，同時骨骼肌ERS和凋亡信號相對減少。提示，UPRER的激活可能與運動強度有關(guān)，且相對較高的運動強度不僅能夠促進線粒體生物發(fā)生，還能同時下調(diào)機體ERS狀態(tài)/水平，延緩骨骼肌細胞的應激水平。此外，PGC-1α可與ATF6α相互作用后協(xié)同調(diào)控UPRER中的BiP，前者會易位線粒體外膜表面或靶向入核，后者則裂解為ATF6f移位細胞核或核膜。需要指出的是，上述研究關(guān)于UPRER相關(guān)蛋白的表達與急性/短期運動后的預期結(jié)果看似相反，而就不同類型的運動而言，高強度運動看似更能激活UPRER，但UPRER的3個信號軸存有不同的激活與失活時間，因此，UPRER相關(guān)蛋白表達的結(jié)果可能上升、下降或不變（Tampakakis et al.，2016）?；诖?，急性運動對UPRER相關(guān)蛋白表達的影響在一定程度上可能無法真實反映其對肌肉組織的特異性或敏感性，需與其他指標綜合評定。

除長期耐力運動外，長期抗阻運動亦能影響UPRER相關(guān)蛋白的表達。Hentil?等（2018）以未經(jīng)訓練的老年人和年輕人為研究對象，通過進行21周抗阻運動觀察其骨骼肌UPRER的水平，結(jié)果顯示，年輕人的UPRER水平較老年人明顯升高。同樣是長期抗阻運動，Estébanez等（2019）對40名健康老年受試者（21男，19女）進行為期8周的抗阻運動干預，運動后兩組p-PREK、p-IRE1、ATF4和Xbp1表達均顯著上升，但BiP和ATF6卻并未改變。Deldicque（2013）和Pinto等（2016）在6周耐力運動和8周自愿跑的研究中發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果。以上研究表明，耐力/抗阻運動均可能激活PERK/ATF4和IRE1/Xbp1信號軸，其中尤以年輕人更為顯著。但運動與ATF6信號軸或ATF6水平的相互關(guān)系尚不清楚。此外，需指出的是，由于應激源不同，UPRER中的3條信號軸可能存有不同的激活與失活時間（Tampakakis et al.，2016），這可能是急性抗阻運動后24～48 h老年人骨骼肌BiP和ATF6mRNA表達顯著性升高（Ogborn et al.，2014），而長期耐力或抗阻運動后上述水平未改變的原因（Mariana et al.，2015）。除對長期耐力/抗阻運動進行橫向研究外，亦有學者進行了縱向研究。Hentil?等（2018）在對20名未經(jīng)訓練的年輕男性和老年男性分別進行急性和21周抗阻運動的橫向和縱向比較干預研究發(fā)現(xiàn)，急性抗阻運動后0 h兩組UPRER蛋白表達未改變，48 h上調(diào)，但21周抗阻運動后兩組均顯著上升，且兩組間未見差異。這在一定程度上表明了長期運動激活UPRER的潛力，且該現(xiàn)象可能與年齡無關(guān)（Pereira et al.，2015）。

綜上，運動可激活或優(yōu)化UPRER，并改善衰老骨骼肌PERK/ATF4和IRE1/Xbp1信號通路相關(guān)蛋白的表達，從而削弱機體ERS。但ATF6信號通路相關(guān)蛋白的表達尚存爭議，仍有待后續(xù)厘清。需指出的是，并非所有運動均能激活UPRER，其機制較為復雜，不僅與運動強度、方式及類型密切相關(guān)，還可能與相鄰細胞之間的信息交流及功能與狀態(tài)、研究對象的種類、大小及個體差異有關(guān)（金海秀等，2016；Estebanez et al.，2019；Smiles et al.，2016；Wu et al.，2011）。此外，還可能有其他通路參與了優(yōu)化UPRER削弱ERS，相關(guān)機制待后續(xù)厘清。

4 小結(jié)與展望

發(fā)生衰老性肌萎縮時，機體IRS1底物磷酸化的水平下降，進而抑制PI3K/PKB/mTOR通路的相關(guān)蛋白表達，致使UPRER受損或其相關(guān)蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯下降，引起萎縮因子MuRF1和MAFbx表達上調(diào)，進而加劇萎縮的發(fā)生和發(fā)展。適宜的運動干預可激活或優(yōu)化UPRER，改善衰老性肌萎縮，并改善衰老骨骼肌PERK/ATF4和IRE1/Xbp1信號通路相關(guān)蛋白的表達，從而削弱機體ERS。運動改善衰老性肌萎縮的問題一直是研究熱點，且此方向研究方興未艾，因此，探尋新機制將有助于揭示運動、衰老性肌萎縮與UPRER的分子機制。未來建議從以下幾方面開展相關(guān)研究：1）從UPRER角度探尋何種運動及運動強度最為有效，以期為衰老性肌萎縮的防治提供新的依據(jù)；2）進一步厘清運動通過調(diào)控UPRER改善衰老性肌萎縮的具體分子機制；3）運動是否可經(jīng)UPRER改善衰老骨骼肌細胞的胰島素抵抗水平，從而改善衰老性肌萎縮；4）探究運動經(jīng)miRNA調(diào)控衰老性肌萎縮UPRER的可能機制，以期為相關(guān)靶點在臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學領(lǐng)域的應用提供重要的參考依據(jù)。