張 喆，丁樹(shù)哲*

（1.華東師范大學(xué) “青少年健康評(píng)價(jià)與運(yùn)動(dòng)干預(yù)”教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200241；2.華東師范大學(xué) 體育與健康學(xué)院，上海 200241）

線粒體是細(xì)胞內(nèi)重要的“能量工廠”，其通過(guò)多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑與細(xì)胞的其余部分進(jìn)行信號(hào)傳遞，以應(yīng)對(duì)生理刺激、應(yīng)激和生物事件引起的功能障礙（Chandel，2014；Goldenthal et al.，2004；Tait et al.，2012）。因此，線粒體質(zhì)量對(duì)于維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、機(jī)體健康（Stewart et al.，2015；Van Houten et al.，2016；Zong et al.，2016）以及促進(jìn)運(yùn)動(dòng)適應(yīng)（戈哲 等，2019；張喆 等，2015；Safdar et al.，2016）有重要作用。哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的線粒體呈網(wǎng)絡(luò)化分布，且始終處于動(dòng)態(tài)變化中，需要通過(guò)線粒體質(zhì)量控制（mitochondrial quality control，MQC）維持線粒體網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)平衡。線粒體質(zhì)量控制包括線粒體生物發(fā)生、線粒體蛋白輸入機(jī)制（protein import machinery，PIM）、線粒體修復(fù)機(jī)制、線粒體動(dòng)態(tài)變化（融合與分裂）以及線粒體自噬。對(duì)于線粒體生物發(fā)生、線粒體PIM、線粒體動(dòng)態(tài)變化和線粒體自噬的研究啟動(dòng)較早，相關(guān)的機(jī)制闡述得較為清晰，而關(guān)于線粒體修復(fù)機(jī)制的研究相對(duì)較少。從廣義上來(lái)說(shuō)，線粒體動(dòng)態(tài)變化和線粒體自噬亦是線粒體相關(guān)的修復(fù)途徑（Saki et al.，2017）；從狹義上來(lái)說(shuō)，隨著研究的深入，學(xué)者們陸續(xù)揭示了不同于線粒體自噬和線粒體動(dòng)態(tài)變化的更精確的線粒體修復(fù)機(jī)制，其中，線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）的損傷與修復(fù)途徑是近年來(lái)關(guān)注度較高、闡述相對(duì)清晰的機(jī)制，其在線粒體質(zhì)量以及細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮了重要作用。

相關(guān)研究現(xiàn)已明確了mtDNA的多條修復(fù)途徑以及關(guān)鍵分子，且已有諸多直接/間接證據(jù)表明運(yùn)動(dòng)可通過(guò)一系列途徑調(diào)控mtDNA的完整性和穩(wěn)定性，從而維持線粒體功能，促進(jìn)機(jī)體健康。因此，本文擬基于目前對(duì)mtDNA修復(fù)途徑的理解作一綜述，并重點(diǎn)梳理介導(dǎo)線粒體DNA修復(fù)的若干重要傳感器和關(guān)鍵靶分子，整合并展望運(yùn)動(dòng)調(diào)控mtDNA損傷與修復(fù)的研究進(jìn)展，期望為線粒體質(zhì)量控制在運(yùn)動(dòng)促進(jìn)健康領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究提供新的思路。

1 mtDNA的損傷與修復(fù)

1.1 概述

線粒體蛋白的合成受細(xì)胞核基因（nDNA）和線粒體基因（mtDNA）的雙重調(diào)控。大部分線粒體蛋白需由nDNA編碼，隨后在細(xì)胞質(zhì)中經(jīng)歷轉(zhuǎn)錄、翻譯、修飾等過(guò)程，再通過(guò)存在于線粒體膜上的蛋白輸入機(jī)制（PIM）進(jìn)入線粒體，從而行使其特定職能（張喆等，2015；Takahashi et al.，1996）；另一部分線粒體蛋白則由mtDNA獨(dú)立編碼合成，并在線粒體質(zhì)量控制中發(fā)揮著重要作用。哺乳動(dòng)物線粒體DNA遺傳自母體，呈環(huán)狀，大約16.5 kb，其可編碼13種多肽、22種轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（transfer RNA，tRNA）和2種核糖體RNA（ribosomal RNA，rRNA），它們通過(guò)電子傳遞鏈/呼吸鏈（electron transport chain，ETC）參與氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）過(guò) 程（Anderson et al.，1981）。不同于包裝成核小體的核DNA，mtDNA與線粒體基質(zhì)緊密結(jié)合，并形成類(lèi)核樣的緊密結(jié)構(gòu)（Gilkerson et al.，2013）。類(lèi)核由mtDNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物組成，其中包括參與復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)，如線粒體單鏈結(jié)合蛋白（mitochondrial single-stranded binding protein，mtSSB）、線粒體DNA聚合酶γ（mitochondrial DNA polymerase γ，POLG）和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（mitochondrial transcription factor A，TFAM）（Spelbrink，2010）。

正如nDNA一樣，mtDNA亦容易受到外源性物質(zhì)（如暴露于化學(xué)治療藥物）和一些內(nèi)源性因素［如DNA復(fù)制錯(cuò)誤，DNA自身的不穩(wěn)定性和線粒體呼吸鏈產(chǎn)生ATP的副產(chǎn)物活性氧（reactive oxygen species，ROS）］的影響，進(jìn)而導(dǎo)致?lián)p傷（Yakes et al.，1997）。線粒體是細(xì)胞內(nèi)生成能量的主要場(chǎng)所，但由于OXPHOS生成ATP的同時(shí)會(huì)產(chǎn)生ROS，因此，mtDNA發(fā)生氧化損傷的頻率比nDNA高10～20倍（Richter et al.，1988）。線粒體DNA受損后若修復(fù)不當(dāng)，累積的DNA損傷會(huì)引起線粒體功能障礙，進(jìn)而引發(fā)病理性改變。研究發(fā)現(xiàn)，線粒體能夠通過(guò)類(lèi)似于細(xì)胞核中的DNA修復(fù)機(jī)制來(lái)抵御mtDNA損傷，但mtDNA與nDNA修復(fù)途徑之間既存在共性，又存在特性（Gilkerson et al.，2013）。

在目前報(bào)道的DNA修復(fù)途徑中，堿基切除修復(fù)（base excision repair，BER）、直接逆轉(zhuǎn)（direct reversal，DR）、錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）、跨損傷修復(fù)合成（translesion synthesis，TLS）以及雙鏈斷裂修復(fù)（double-strand break repair，DSBR）是描述得比較全面的修復(fù)途徑（Alexeyev et al.，2013；Cline 2012；Kazak et al.，2012；Larsen et al.，2005）。這些途徑在細(xì)胞核中的修復(fù)機(jī)制已經(jīng)得到廣泛研究（Fang et al.，2016；Kalousi et al.，2016），但在線粒體中的相關(guān)研究尚待完善，其中BER途徑已被認(rèn)為是減少線粒體DNA氧化性損傷的主要修復(fù)途徑（Boesch et al.，2011；Saki et al.，2017）。

1.2 BER修復(fù)途徑

堿基切除修復(fù)（BER）是指單堿基丟失，堿基被破壞或單鏈斷裂后的一種高度保守的DNA修復(fù)途徑（Klungland et al.，1999；Lindahl et al.，1999；Megna et al.，2017）。BER是一個(gè)特征明確、緊密協(xié)調(diào)的過(guò)程，包括識(shí)別和切除受損的DNA堿基、去除無(wú)堿基（嘌呤或嘧啶）位點(diǎn)、末端處理、缺口填充和連接（Alexeyev et al.，2013；Kazak et al.，2012；Prakash et al.，2015；Saki et al.，2017）。

BER的起始步驟是由DNA糖基化酶介導(dǎo)的，該酶識(shí)別受損的堿基并催化受損堿基與2’-脫氧核糖之間的N-糖苷鍵斷裂，形成去嘌呤或去嘧啶位點(diǎn)（統(tǒng)稱(chēng)為AP位點(diǎn)）（Jacobs et al.，2012），再進(jìn)行后續(xù)的修復(fù)步驟。DNA糖基化酶可分為單功能酶和雙功能酶，兩者的區(qū)別在于DNA糖基化酶是否具有內(nèi)在的裂解酶活性。單功能糖基化酶可切除非氧化性受損堿基，并依靠脫嘌呤嘧啶核酸內(nèi)切酶（AP endonuclease，APE1）完成裂解酶反應(yīng)；雙功能糖基化酶則參與去除氧化的DNA堿基并在損傷部位3’處形成 DNA 主鏈（Hegde et al.，2008；Izumi et al.，2005）。目前，參與BER途徑的2種關(guān)鍵酶——APE1和多核苷酸激酶磷酸酶（polynucleotide kinase 3’-phosphatase，PNKP）均已在線粒體中被鑒定（Mandal et al.，2012；Tahbaz et al.，2012），其中，APE1是一種具有DNA修復(fù)與氧化還原雙功能的蛋白。另外，線粒體DNA聚合酶γ（POLG）是主要的線粒體聚合酶，負(fù)責(zé)mtDNA中的缺口填充與合成步驟（Bogenhagen et al.，2001；Graziewicz et al.，2006），其3’→5’的外切酶活性對(duì)于mtDNA的復(fù)制和修復(fù)是必不可少的（Copeland，2008）。

對(duì)應(yīng)DNA的損傷情況，BER可以通過(guò)3個(gè)子路徑進(jìn)行修復(fù)：1）短補(bǔ)丁修復(fù)［short patch-BER，SP-BER，1個(gè)堿基（1-nt）］；2）長(zhǎng)補(bǔ)丁修復(fù)［long patch-BER，LP-BER，2個(gè)以上堿基（＞2-nt）］；3）單鏈斷裂修復(fù)（single-stranded break repair，SSBR）（Graziewicz et al.，2006；Guerra et al.，2010）。已知細(xì)胞核中的SSBR途徑是由多聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］檢測(cè)到SSB從而觸發(fā)的，研究也已證實(shí)PARP1定位于線粒體（David et al.，2007；Krokan et al.，2013），因此，PARP1很可能是nDNA與mtDNA修復(fù)的共通節(jié)點(diǎn)。

1.3 其他mtDNA修復(fù)途徑

直接逆轉(zhuǎn)（DR）途徑是相對(duì)簡(jiǎn)單的一步修復(fù)途徑，其負(fù)責(zé)修復(fù)諸如環(huán)丁烷嘧啶二聚體和O6-烷基鳥(niǎo)嘌呤的損傷。在細(xì)菌中，由光解酶負(fù)責(zé)去除環(huán)丁烷嘧啶二聚體，盡管該酶已在植物和酵母的線粒體中被鑒定，但尚未在哺乳動(dòng)物線粒體內(nèi)發(fā)現(xiàn)光解酶同源物的證據(jù)（Takahashi et al.，2011；Yasui et al.，1994）。

錯(cuò)配修復(fù)（MMR）途徑則是高度保守的修復(fù)過(guò)程，包含識(shí)別和去除配對(duì)錯(cuò)誤的堿基以及復(fù)制過(guò)程中由DNA聚合酶引起的“鏈滑”（slippage errors）錯(cuò)誤（Ijsselsteijn et al.，2020；Li，2008）。與細(xì)胞核內(nèi)MMR修復(fù)主要依賴(lài)于MutS同系物基因不同，線粒體內(nèi)MMR修復(fù)主要依賴(lài)于Y-box結(jié)合蛋白（YB-1）（De Souza-Pinto et al.，2009；Lyabin et al.，2014）。

跨損傷修復(fù)合成（TLS）是一種促使DNA對(duì)損傷產(chǎn)生一定程度耐受的修復(fù)方式，它利用一組特殊的DNA聚合酶繞過(guò)DNA損傷并允許DNA復(fù)制繼續(xù)進(jìn)行（Sale，2013）。在線粒體中，POLG表現(xiàn)出了TLS活性，并且能夠通過(guò)合并與損傷相對(duì)的嘌呤來(lái)繞過(guò)損傷處（如環(huán)丁烷嘧啶二聚體）（Kasiviswanathan et al.，2012）。因此，POLG是線粒體BER和TLS途徑中的共通關(guān)鍵物質(zhì)。

雙鏈斷裂修復(fù)（DSBR）是指DNA中發(fā)生的DNA雙鏈斷裂（double-strand break，DSBs）可通過(guò)同源重組（homologous recombination，HR），微同源介導(dǎo)的末端連接（microhomology mediated end-joining，MMEJ）和非同源末端連接（non-homologous end joining，NHEJ）來(lái)修復(fù)的一種途徑（Lieber，2010）。關(guān)于mtDNA修復(fù)的DSBR通路研究率先在植物和酵母細(xì)胞中展開(kāi)，但目前哺乳動(dòng)物mtDNA的DSBR修復(fù)途徑仍需進(jìn)一步進(jìn)行全面揭示（Saki et al.，2017）。

2 介導(dǎo)線粒體DNA修復(fù)的關(guān)鍵分子

隨著研究的不斷深入，學(xué)者們陸續(xù)梳理出mtDNA修復(fù)中涉及的關(guān)鍵傳感器和重要分子，除了上述提及的APE1、POLG、PARP等分子外，還主要涉及煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide-adenine dinucleotide，NAD＋）/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸還原態(tài)（reduced form of nicotinamideadenine dinucleotide，NADH）相關(guān)的信號(hào)通路、DNA聚合酶 β（polβ）、P53等，以下將一一闡述。

2.1 NAD＋/NADH涉及的信號(hào)通路

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）可呈氧化態(tài)（NAD＋，電子受體）和還原態(tài)（NADH，電子供體），是參與糖酵解、ETC和三羧酸（TCA）循環(huán)的重要代謝產(chǎn)物和輔酶（Canto et al.，2015；Ying，2008），因此，NAD作為細(xì)胞內(nèi)諸多應(yīng)答反應(yīng)的重要信號(hào)分子，近年來(lái)被廣泛研究。NAD＋是在mtDNA修復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用的PARP家族和NAD＋依賴(lài)性組蛋白去乙?；讣易澹╯irtuin，SIRT）這兩個(gè)酶家族的重要底物（Osborne et al.，2016）。PARP酶家族共有17個(gè)成員，目前已明確PARP 1～3在mtDNA的修復(fù)中發(fā)揮作用，其中PARP1定位于線粒體，較多研究認(rèn)為，PARP1與PARP2共同參與BER途徑，而PARP3則在探測(cè)到DNA雙鏈斷裂（DSB）時(shí)參與 DSBR途徑（Boehler et al.，2011；Fouquerel et al.，2014；Talhaoui et al.，2016）。但Szczesny等（2014）認(rèn)為，PARP1在線粒體中可與POLG相互作用并抑制BER途徑，其功能與其在細(xì)胞核中的作用相反。可見(jiàn)，對(duì)于PARP1在線粒體中的功能尚存爭(zhēng)議（Rossi et al.，2009），因此，進(jìn)一步明確PPAR1在mtDNA修復(fù)中的功能很有必要。

2.1.1 Sirt1

去乙?；福╯irtuin）家族的蛋白利用NAD＋作為底物，通過(guò)去除賴(lài)氨酸殘基上的乙?；沟鞍踪|(zhì)脫乙?；∕ichishita et al.，2005）。在7個(gè)去乙酰化酶家族成員中，Sirt1、Sirt6和Sirt7位于細(xì)胞核，Sirt2主要位于細(xì)胞質(zhì)，而Sirt3、Sirt4和Sirt5則位于線粒體（Michishita et al.，2005；Osborne et al.，2016）。盡管有這樣的物理性分隔，Sirtuin仍可以對(duì)細(xì)胞應(yīng)激產(chǎn)生應(yīng)答并在細(xì)胞核、線粒體和細(xì)胞質(zhì)之間穿梭。Sirt1和Sirt3是被研究得較多的去乙?；?，而Sirt1可使諸如過(guò)氧化物酶體增殖物激活的受體-γ共激活因子 1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ co-activator 1α，PGC-1α）等關(guān)鍵蛋白去乙酰化，在線粒體生物發(fā)生中發(fā)揮重要作用。Sirt1同時(shí)也通過(guò)去乙?；饔眉せ钔废嚓P(guān)分子介導(dǎo)DSBR途徑（Cohen et al.，2004）。由于PARP1和Sirt1均參與DNA修復(fù)，并利用NAD＋作為各自催化的底物，因此，PARP1和Sirt1之間是否存在對(duì)于NAD＋的競(jìng)爭(zhēng)性以及如何競(jìng)爭(zhēng)等問(wèn)題尚不清楚。此外，PARP1涉及的是mtDNA修復(fù)的BER途徑，而Sirt1參與的是DSBR通路，故而厘清PARP和Sirtuin家族蛋白對(duì)于NAD＋的具體競(jìng)爭(zhēng)作用有利于深入研究NAD＋-Sirt1/PARP1參與mtDNA修復(fù)的具體機(jī)制。

2.1.2 Sirt3-OGG1

Sirt3位于線粒體，是線粒體主要的NAD＋依賴(lài)的去乙?；?，其將多種線粒體蛋白作為靶分子，對(duì)其進(jìn)行賴(lài)氨酸脫乙酰化，從而參與維持線粒體質(zhì)量和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。8-氧橋鳥(niǎo)嘌呤DNA糖基化酶（8-oxoguanine DNA glycosylase，OGG1）是一種可從受損基因組切除8-氧橋鳥(niǎo)嘌呤脫氧核苷（8-oxoguanine，8-oxoG）的DNA修復(fù)酶，而8-oxoG是mtDNA氧化損傷中出現(xiàn)頻率最高的表現(xiàn)。現(xiàn)已明確OGG1是Sirt3的靶分子。Sirt3可與OGG1物理性關(guān)聯(lián)并對(duì)該DNA糖基化酶去乙?；?，進(jìn)而阻止OGG1的降解并控制其切割活性（Cheng et al.，2013）。Liu等（2017）的研究指出，與Sirt1類(lèi)似，Sirt3亦可通過(guò)去乙?；疨GC-1α來(lái)促進(jìn)線粒體生物發(fā)生，同時(shí)使OGG1去乙?；瘉?lái)協(xié)調(diào)DNA修復(fù)，進(jìn)而上調(diào)ROS清除率來(lái)保護(hù)細(xì)胞免于氧化應(yīng)激損傷，維持mtDNA完整性，改善線粒體功能。因此，Sirt3-OGG1在修復(fù)mtDNA氧化損傷中發(fā)揮重要作用。

2.2 其他參與mtDNA修復(fù)的重要分子

除了以上闡述的mtDNA修復(fù)途徑中的關(guān)鍵分子外，較新的研究還指出了其他若干重要分子亦在mtDNA修復(fù)中發(fā)揮重要作用。1）初級(jí)損傷修復(fù)酶DNA聚合酶β（polβ）在線粒體的定位已被確認(rèn)，其與polγ相互作用，在mtDNA的BER修復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用（Prasad et al.，2017）。2）線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（mitochondrial transcription factor A，TFAM）對(duì)DNA氧化損傷中形成頻率最高的8-oxoG具有較大的親和力，并抑制OGG1、尿嘧啶DNA糖基化酶（uracil DNA glycosylase，UNG）和脫嘌呤嘧啶核酸內(nèi)切酶（APE1）的活性（Canugovi et al.，2010；Saki et al.，2017），而APE1和UNG均是BER修復(fù)途徑的關(guān)鍵酶。3）腫瘤抑制因子P53能夠與TFAM結(jié)合并改變其與DNA的結(jié)合，從而抵消TFAM對(duì)BER途徑中UNG、APE1和OGG1的抑制作用，促進(jìn)mtDNA的BER途徑（張媛等，2011；Wong et al.，2009）。新近的研究表明，與POLG類(lèi)似，P53同樣具有3’→5’的外切酶活性（Safdar et al.，2016）。細(xì)胞在對(duì)內(nèi)、外應(yīng)激和損傷（如ROS）產(chǎn)生應(yīng)答時(shí)，P53會(huì)轉(zhuǎn)位至線粒體與mtDNA和POLG相互作用，通過(guò)BER修復(fù)受損的mtDNA，促進(jìn)和維持線粒體基因組的穩(wěn)定性（Achanta et al.，2005）。4）線粒體中鈣離子（Ca2＋）水平的波動(dòng)會(huì)導(dǎo)致NADH從線粒體外流至細(xì)胞質(zhì)，從而影響細(xì)胞質(zhì)中NAD＋/NADH的比例（Marcu et al.，2014）。該研究還證實(shí)了Ca2＋波動(dòng)、NAD＋水平、DNA損傷和線粒體功能障礙之間存在密切聯(lián)系（Marcu et al.，2014）。Jazwinski（2014）研究亦發(fā)現(xiàn)，mtDNA的丟失和損傷累積也會(huì)反向引起Ca2＋外流、NAD＋水平變化、線粒體膜電位（ΔΨm）下降等信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而可能導(dǎo)致線粒體功能障礙；而mtDNA的修復(fù)可逆轉(zhuǎn)這些信號(hào)改變（Biswas et al.，2005）。因此，檢測(cè)不同細(xì)胞器Ca2＋和NAD＋水平變化可能是間接評(píng)估m(xù)tDNA損傷的重要指標(biāo)。另一方面，多種應(yīng)激可引起Ca2＋的波動(dòng)，其中，運(yùn)動(dòng)引起骨骼肌收縮即是最好的例子。我們完全有理由推測(cè)，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)引發(fā)Ca2＋水平和NAD＋/NADH的比值變化，進(jìn)而調(diào)節(jié)mtDNA的修復(fù)并維持mtDNA的完整性。綜上所述，以上介紹的若干關(guān)鍵分子均直接參與了mtDNA的修復(fù)，且大多與NAD＋/NADH有關(guān)，因此，NAD＋/NADH可能是mtDNA修復(fù)的核心樞紐之一（表1）。

表1 mtDNA修復(fù)的關(guān)鍵分子Table 1 Key Molecules of mtDNA Repair

3 運(yùn)動(dòng)與mtDNA修復(fù)

3.1 不同運(yùn)動(dòng)方式與mtDNA

研究證實(shí)，體育運(yùn)動(dòng)的長(zhǎng)期益處是針對(duì)多系統(tǒng)的（肌肉、神經(jīng)、血管、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)等），并最終降低全因死亡率和延長(zhǎng)壽命（平均預(yù)期壽命延長(zhǎng)約3%～10%）（Lee et al.，2017；Reimers et al.，2012）。在諸多運(yùn)動(dòng)方式中，有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練（aerobic exercise training，AET）被認(rèn)為是改善所有年齡段線粒體生物發(fā)生、胰島素敏感性和心肺適應(yīng)性的黃金標(biāo)桿。在老年人群中，AET可通過(guò)增加mtDNA的拷貝數(shù)來(lái)促進(jìn)mtDNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)表達(dá)，增強(qiáng)氧化酶功能，提高ATP合成以及線粒體總體積的方式，從而達(dá)到一定程度逆轉(zhuǎn)線粒體功能障礙的目的（Broskey et al.，2014）。Short等（2003）的研究表明，無(wú)論年齡大小，AET均可增強(qiáng)受試者骨骼肌線粒體生物發(fā)生的能力（如PGC-1、NRF1和TFAM）、線粒體基因表達(dá)以及三羧酸循環(huán)相關(guān)酶的活性。實(shí)際上，已有研究指出，進(jìn)行12周中等強(qiáng)度AET（50%～70%最大攝氧量）可增加老年人體內(nèi)線粒體的總含量（mtDNA和心磷脂）、NADH氧化酶和琥珀酸氧化酶的活性以及胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMAIR）（Menshikova et al.，2006）。此外，AET不僅增加了組織內(nèi)整體mtDNA的數(shù)量，還增加了單個(gè)線粒體內(nèi)DNA的拷貝數(shù)量（Jacobs et al.，2013）。而mtDNA拷貝數(shù)的增加和穩(wěn)定性的維持，都離不開(kāi)mtDNA的修復(fù)。

較早的研究認(rèn)為，抗阻運(yùn)動(dòng)（resistance exercise training，RET）對(duì)線粒體質(zhì)量的影響較?。∕enshikova et al.，2006），但目前學(xué)界普遍認(rèn)為力量訓(xùn)練同樣可以增強(qiáng)線粒體的轉(zhuǎn)錄活性，上調(diào)NADH氧化酶、琥珀酸氧化酶和抗氧化酶的活性，并減少老年人骨骼肌的氧化損傷（Parise et al.，2005；Tarnopolsky，2009；Tarnopolsky et al.，2007）。有數(shù)據(jù)表明，RET誘導(dǎo)的線粒體益處是由衛(wèi)星細(xì)胞激活介導(dǎo)的，衛(wèi)星細(xì)胞與成熟的肌纖維融合并引入野生型mtDNA以“稀釋”突變的mtDNA庫(kù)（Radak et al.，2011）。Taivassalo等（1999）在線粒體疾病患者中進(jìn)行了運(yùn)動(dòng)干預(yù)，首次提出了骨骼肌向心和離心收縮引起的肌肉超負(fù)荷和肌纖維微細(xì)損傷伴隨著mtDNA的轉(zhuǎn)移。隨后，Tarnopolsky（2009）、Tarnopolsky等（2007）對(duì)這一概念進(jìn)行了擴(kuò)充，指出長(zhǎng)期的RET減少了mtDNA的缺失，并增加了老年人的瘦體重、肌肉力量和功能?！跋♂尅蓖蛔兊膍tDNA庫(kù)和減少mtDNA丟失可能均與mtDNA的修復(fù)途徑有關(guān)，這可能為抗阻訓(xùn)練促進(jìn)mtDNA修復(fù)提供了一定的佐證，但具體的機(jī)制仍有待探索。

當(dāng)然，運(yùn)動(dòng)作為一種應(yīng)激狀態(tài)并不總是有益于mtDNA的修復(fù)與穩(wěn)定的，已有若干研究為劇烈運(yùn)動(dòng)損傷mtDNA提供了直接證據(jù)。Poulsen等（1996）報(bào)道了男性受試者在進(jìn)行大強(qiáng)度訓(xùn)練（10 h/d，30天）后mtDNA的8-oxoG增加了30%，表明大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)上調(diào)了mtDNA的氧化性損傷和突變概率。Sakai等（1999）則觀察到大鼠以40 m/min進(jìn)行跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)20 min后，比目魚(yú)肌的mtDNA出現(xiàn)了7 052 bp的缺失。然而，這一缺失并不是mtDNA最常見(jiàn)的4 834 bp的普遍缺失，說(shuō)明急性大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)mtDNA造成的損傷與其他應(yīng)激對(duì)mtDNA的損傷效應(yīng)有所不同（時(shí)慶德等，2003）。

3.2 運(yùn)動(dòng)調(diào)控mtDNA修復(fù)的關(guān)鍵分子

3.2.1 NAD＋/NADH-Sirtuin

去乙?；福╯irtuin）組成了一個(gè)進(jìn)化保守的NAD依賴(lài)的組蛋白去乙?；讣易澹ˋnastasiou et al.，2006；Dali-Youcef et al.，2007），其與線粒體能量穩(wěn)態(tài)、抗氧化活性、增殖和DNA修復(fù)等生物學(xué)功能密切相關(guān)，而所有這些效應(yīng)均需要與NAD結(jié)合（Saki et al.，2017）。研究已明確，運(yùn)動(dòng)對(duì)Sirtuin的活性和/或表達(dá)有積極影響，從而優(yōu)化氧化代謝效率，上調(diào)線粒體生物發(fā)生，促進(jìn)mtDNA修復(fù)，增強(qiáng)線粒體功能（Dali-Youcef et al.，2007）。目前在運(yùn)動(dòng)科學(xué)領(lǐng)域針對(duì)Sirtuin家族研究得較為透徹的是Sirt1和Sirt3，如2.1所述，Sirt1雖位于細(xì)胞核但在mtDNA的DSBR途徑中發(fā)揮重要作用；而Sirt3則位于線粒體，主要通過(guò)去乙?；疧GG1來(lái)協(xié)調(diào)mtDNA的氧化損傷修復(fù)。

3.2.1.1 Sirt1

Bayod等（2012）對(duì)大鼠進(jìn)行了為期36周的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)干預(yù)，發(fā)現(xiàn)大鼠骨骼肌中Sirt1和PGC-1α的蛋白含量增加，抗氧化能力改善。而Guerra等（2010）和Radak等（2011）的研究結(jié)果則有所不同。Guerra等（2010）發(fā)現(xiàn)，人體在單次運(yùn)動(dòng)負(fù)荷（急性運(yùn)動(dòng)）后骨骼肌Sirt1的蛋白表達(dá)增加；而Radak等（2011）則發(fā)現(xiàn)，Sirt1 mRNA的水平保持不變。Guerra等（2010）在運(yùn)動(dòng)后恢復(fù)期120 min時(shí)可觀察到骨骼肌Sirt1蛋白含量增加，但該現(xiàn)象在運(yùn)動(dòng)后30 min時(shí)并未出現(xiàn)，這與Radak等（2011）在運(yùn)動(dòng)后即刻取材骨骼肌發(fā)現(xiàn)Sirt1 mRNA水平無(wú)變化相吻合，因此，運(yùn)動(dòng)后取材的時(shí)間點(diǎn)可能是關(guān)鍵。

與有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)相似的是，研究發(fā)現(xiàn)，高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)（high intensity interval training，HIIT）會(huì)增加Sirt1的蛋白含量或活性以及PGC-1α的蛋白含量（Gurd et al.，2010；Little et al.，2010）。然而，有研究指出，盡管Sirt1的活性增加了，其蛋白含量并沒(méi)有改變甚至是降低了，因此，Gurd等（2010）認(rèn)為，酶的活性并不一定與其蛋白含量成正比。Gurd等（2010）發(fā)現(xiàn)，盡管Sirt1蛋白含量減少，但Sirt1活性仍會(huì)增加，這強(qiáng)烈暗示了Sirt1的組蛋白修飾效應(yīng)會(huì)在訓(xùn)練過(guò)程中發(fā)生并持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間。此外，以單次30 s的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，每次高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)之間休息4 min，共4個(gè)間歇的HIIT運(yùn)動(dòng)方式進(jìn)行干預(yù)發(fā)現(xiàn)，受試者在運(yùn)動(dòng)后即刻骨骼肌腺苷酸活化蛋白激酶亞基α1/α2（adenosine monophosphated protein kinase，AMPKα1/α2）的磷酸化水平增加了，并在運(yùn)動(dòng)結(jié)束3 h后PGC-1α mRNA的水平上調(diào)（Gibala et al.，2009）。表明，HIIT誘導(dǎo)的Sirt1/PGC-1α變化與AMPK激活之間存在聯(lián)系。Guerra等（2010）的研究也顯示，僅1次全速跑即可引起人體骨骼肌Thr172-AMPKα的磷酸化，Sirt1蛋白表達(dá)亦增加，表明AMPK可以上調(diào)Sirt1的表達(dá)。已知Sirt1可對(duì)PGC-1α進(jìn)行脫乙?；℅erhart-Hines et al.，2007），因此可以推測(cè)，HIIT可以通過(guò)AMPK-Sirt1-PGC-1α調(diào)節(jié)線粒體生物發(fā)生。雖然現(xiàn)已明確Sirt1介導(dǎo)了mtDNA的DSBR途徑，然而遺憾的是，關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控Sirt1的研究大多止步于運(yùn)動(dòng)促進(jìn)線粒體生物發(fā)生和改善線粒體功能等，未涉及mtDNA的修復(fù)，因此，運(yùn)動(dòng)是否可以通過(guò)相關(guān)通路調(diào)節(jié)DSBR進(jìn)而促進(jìn)mtDNA的修復(fù)應(yīng)納入思考范疇。

3.2.1.2 Sirt3

Palacios等（2009）的報(bào)告指出，Sirt3在I型肌纖維（慢肌）中表達(dá)較多，小鼠骨骼肌Sirt3對(duì)6周的自主跑輪運(yùn)動(dòng)就會(huì)有動(dòng)態(tài)應(yīng)答，以協(xié)調(diào)下游分子的應(yīng)答。他們發(fā)現(xiàn)，鍛煉會(huì)增加小鼠骨骼肌Sirt3的蛋白水平，并增強(qiáng)cAMP反應(yīng)元件（CREB）的磷酸化及PGC-1α和檸檬酸合酶的（citrate synthase，CS）活性。他們還證明了在Sirt3基因敲除的小鼠中，AMPK和CREB的磷酸化以及PGC-1α的轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)。因此，該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這些關(guān)鍵的細(xì)胞分子可能是運(yùn)動(dòng)通過(guò)Sirt3調(diào)控生物信號(hào)的重要組成部分。與前文關(guān)于Sirt1的闡述不謀而合的是，Palacios等（2009）提出了一個(gè)調(diào)控模式——Sirt3通過(guò)AMPK和PGC-1α（AMPKPGC-1α-Sirt3信號(hào)軸）對(duì)運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉能量穩(wěn)態(tài)變化作出動(dòng)態(tài)應(yīng)答，并指出Sirt3的動(dòng)態(tài)變化可能可以作為人類(lèi)健康和疾病的治療靶點(diǎn)。Hokari等（2010）證實(shí)了在自主跑輪或跑臺(tái)訓(xùn)練4周后，大鼠骨骼肌Sirt3含量增加，而在被固定并限制運(yùn)動(dòng)的比目魚(yú)肌中，Sirt3的含量下調(diào)。綜上，AMPK在運(yùn)動(dòng)適應(yīng)的細(xì)胞分子機(jī)制中的核心地位已無(wú)須贅述，而磷酸化的AMPK（p-AMPK）可反向磷酸化一系列分子進(jìn)而參與細(xì)胞核-線粒體信號(hào)傳導(dǎo)反應(yīng)，包括Sirt1、PGC-1α 和低氧誘導(dǎo)因子 1α（hypoxia inducible factor 1，HIF-1α）（Canto et al.，2011；Jager et al.，2007；Ruderman et al.，2010）。

Sirtuin不僅通過(guò)AMPK和PGC-1α調(diào)控線粒體能量穩(wěn)態(tài)，還通過(guò)使錳超氧化物歧化酶（MnSOD）脫乙?；瘉?lái)發(fā)揮抗氧化功能（Tao et al.，2010），而線粒體的抗氧化能力與mtDNA的氧化性損傷修復(fù)密切相關(guān)。Shi等（2018）的研究證實(shí)，Sirt3-MnSOD途徑的抗氧化作用對(duì)于神經(jīng)元的存活至關(guān)重要。他們發(fā)現(xiàn)，高脂飲食（HDF）通過(guò)修飾海馬中MnSOD的乙?；黾友趸瘧?yīng)激水平并破壞小鼠的認(rèn)知功能。而有氧間歇運(yùn)動(dòng)可通過(guò)Sirt3-MnSOD途徑的正向調(diào)節(jié)降低氧化應(yīng)激水平，進(jìn)而減弱了HFD小鼠的神經(jīng)元凋亡并改善其認(rèn)知功能。這些發(fā)現(xiàn)使Sirt3被定位為神經(jīng)保護(hù)領(lǐng)域的新靶點(diǎn)。與神經(jīng)元領(lǐng)域的研究不同的是，Brandauer等（2015）運(yùn)用動(dòng)物模型（野生型小鼠和敲除AMPKα2激酶并進(jìn)行AICAR給藥的小鼠模型）進(jìn)行研究并得出結(jié)論：AMPK和PGC-1α調(diào)節(jié)骨骼肌Sirt3和Mn-SOD的蛋白豐度以對(duì)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練產(chǎn)生應(yīng)答。Johnson等（2015）亦指出，年輕受試者在運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，骨骼肌的Sirt3和MnSOD蛋白含量增加了，不僅如此，年輕受試者骨骼肌內(nèi)Sirt3的上游調(diào)節(jié)子煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（Nicotinamidee phosphor ribonuclease，NAMPT）（NAMPT 可促進(jìn)NAD＋前體的生成）的蛋白表達(dá)亦增加了；另一方面，參加耐力訓(xùn)練的老年人骨骼肌內(nèi)的Sirt3蛋白含量上調(diào)，且MnSOD和過(guò)氧化氫酶的酶活性均增加，雖然老年人骨骼肌的NAMPT蛋白含量沒(méi)有隨著訓(xùn)練而增加，但是長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)（＞4年）依然可上調(diào)該分子的活化狀態(tài)。因此，Johnson等（2015）得出結(jié)論：耐力訓(xùn)練可以增加年輕人和老年人的骨骼肌線粒體的抗氧化能力，而這一切都是通過(guò)AMPK-Sirt3-MnSOD實(shí)現(xiàn)的。

3.2.1.3 運(yùn)動(dòng)通過(guò)Sirt3-OGG1調(diào)節(jié)mtDNA修復(fù)

由于線粒體功能的特殊性，mtDNA極易發(fā)生氧化性損傷，而Sirt3對(duì)OGG1的正向調(diào)控已被證實(shí)（Cheng et al.，2013），Sirt3可與OGG1相互作用修復(fù)mtDNA的氧化性損傷，因此，運(yùn)動(dòng)通過(guò)調(diào)控Sirt3-MnSOD途徑增強(qiáng)神經(jīng)元或骨骼肌的抗氧化能力和功能特性，勢(shì)必與Sirt3-OGG1修復(fù)mtDNA的氧化損傷有關(guān)。與運(yùn)動(dòng)調(diào)控Sirt1的研究不同的是，已有諸多報(bào)道證實(shí)運(yùn)動(dòng)可通過(guò)Sirt3-OGG1促進(jìn)mtDNA的BER途徑，這無(wú)疑為運(yùn)動(dòng)調(diào)控mtDNA修復(fù)提供了直接證據(jù)。Nakamoto等（2007）發(fā)現(xiàn)，規(guī)律性跑臺(tái)訓(xùn)練可提高衰老大鼠肝臟線粒體OGG1的蛋白含量及活性。Radak等（2009）的研究也顯示，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可促進(jìn)定位于線粒體外膜的OGG1蛋白轉(zhuǎn)位進(jìn)入線粒體基質(zhì)，并提高其對(duì)8-oxodG的去除能力，說(shuō)明規(guī)律性運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可通過(guò)上調(diào)線粒體OGG1進(jìn)而修復(fù)mtDNA的氧化性損傷。薄海等（2014）報(bào)道，低氧復(fù)合運(yùn)動(dòng)可通過(guò)NAD＋/NADH-Sirt3-OGG1-MnSOD降低ROS水平，抑制低氧誘導(dǎo)的mtDNA損傷，這可能是低氧復(fù)合運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)骨骼肌線粒體低氧耐受能力的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。有趣的是，Radak等（2019）研究表明，急性和規(guī)律性運(yùn)動(dòng)均可上調(diào)OGG1的活性。而與此不同的是，代志軍等（2012）在對(duì)青年男性淋巴細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，一次性力竭運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)高水平ROS的同時(shí)，還抑制了mtOGG1的表達(dá)，促使mtDNA發(fā)生氧化性損傷，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞凋亡；長(zhǎng)期耐力訓(xùn)練則增加了mtOGG1的表達(dá)，并抑制ROS生成，避免運(yùn)動(dòng)性淋巴細(xì)胞凋亡。因此，OGG1的活性與表達(dá)可能并不一定呈正比關(guān)系，且運(yùn)動(dòng)對(duì)OGG1的調(diào)控作用在不同組織或細(xì)胞內(nèi)可能存在特異性。目前科學(xué)家們已明確，規(guī)律性運(yùn)動(dòng)可上調(diào)骨骼肌、肝臟和大腦內(nèi)OGG1的活性（Wong et al.，2009），促進(jìn)mtDNA的修復(fù)。

另一方面，NAD和NADH是細(xì)胞代謝中重要的輔酶，可為線粒體產(chǎn)生ATP提供氧化還原能力。在骨骼肌中，運(yùn)動(dòng)會(huì)改變NAD＋/NADH的比值以及將NAD＋作為重要底物的Sirtuin（White et al.，2012）。White等（2012）認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)過(guò)程中ATP需求的增加導(dǎo)致NAD＋水平和NAD＋/NADH比例增加，這為SIRT1和SIRT3提供了更多的底物。因此，AMPK-NAD＋/NADH-Sirt3-OGG1很可能是將mtDNA修復(fù)、氧化還原狀態(tài)變化和運(yùn)動(dòng)適應(yīng)聯(lián)系起來(lái)的重要信號(hào)軸，而Sirt3-OGG1是其中的關(guān)鍵。此外，目前關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控NAD＋/NADH-Sirt3-OGG1的研究大多集中于規(guī)律性有氧運(yùn)動(dòng)和低氧復(fù)合運(yùn)動(dòng)，該信號(hào)軸有待于衍生應(yīng)用于其他運(yùn)動(dòng)方式調(diào)節(jié)mtDNA修復(fù)和氧化還原狀態(tài)的研究中。

3.2.2 運(yùn)動(dòng)通過(guò)P53調(diào)節(jié)mtDNA修復(fù)

關(guān)于人類(lèi)遺傳疾病和轉(zhuǎn)基因小鼠模型的研究已表明，線粒體DNA（mtDNA）突變和端粒功能障礙會(huì)導(dǎo)致衰老和諸多疾病。而在流行病學(xué)上，運(yùn)動(dòng)與更長(zhǎng)的預(yù)期壽命和降低的慢性病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。一直以來(lái)，線粒體DNA聚合酶γ（POLG）被認(rèn)為是主要的線粒體DNA聚合酶，其3’→5’的外切酶活性對(duì)于mtDNA的復(fù)制和修復(fù)是必不可少的（Copeland，2008），丟失POLG可導(dǎo)致異常的mtDNA堆積。Safdar等（2016）以線粒體DNA聚合酶γ（POLG）敲除的小鼠模型（Mutator mice）為研究對(duì)象，探討有氧耐力運(yùn)動(dòng)能否緩解因丟失POLG而導(dǎo)致的一系列病理表現(xiàn)。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，耐力運(yùn)動(dòng)可通過(guò)不依賴(lài)于POLG的方式對(duì)受損mtDNA進(jìn)行修復(fù)，緩解mtDNA的突變負(fù)擔(dān)，減輕了多種病理現(xiàn)象，并延長(zhǎng)了Mutator小鼠的壽命，這提出了一種有趣的可能性，即運(yùn)動(dòng)招募了一個(gè)獨(dú)立于POLG的mtDNA修復(fù)通路。該研究結(jié)果無(wú)疑再一次為有氧運(yùn)動(dòng)促進(jìn)mtDNA修復(fù)提供了直接證據(jù)。而與之相反的是，當(dāng)Mutator小鼠經(jīng)歷力竭運(yùn)動(dòng)時(shí)，線粒體應(yīng)激導(dǎo)致了大量損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）的釋放和線粒體質(zhì)量的異常（Sliter et al.，2018）。上述分別從不同角度進(jìn)行的研究證明了運(yùn)動(dòng)作為一種應(yīng)激原，在不同情況下可誘導(dǎo)截然不同的效果。那么，我們是否可以推測(cè)有氧運(yùn)動(dòng)改善Mutator小鼠mtDNA修復(fù)的同時(shí)，也可以緩解異常的先天性免疫和線粒體質(zhì)量？有氧運(yùn)動(dòng)是如何在缺乏POLG的情況下促進(jìn)mtDNA的修復(fù)？Safdar等（2016）通過(guò)免疫共沉淀反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，線粒體P53可與POLG和TFAM在mtDNA處形成復(fù)合物，且對(duì)Mutator小鼠敲入POLG后（PolG mice）發(fā)現(xiàn)，P53-POLG-TFAM復(fù)合物在運(yùn)動(dòng)組PolG小鼠中比安靜組PolG小鼠和野生型小鼠中表達(dá)更高。以上現(xiàn)象與Saleem等（2013）的研究結(jié)果一致，該團(tuán)隊(duì)報(bào)道，P53易位至線粒體，隨后在野生型小鼠骨骼肌mtDNA處形成P53-TFAM復(fù)合體，以對(duì)大強(qiáng)度耐力運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生應(yīng)答。結(jié)合前面關(guān)于P53修復(fù)mtDNA的機(jī)制描述（P53可直接與TFAM相互作用促進(jìn)mtDNA的BER途徑），說(shuō)明運(yùn)動(dòng)通過(guò)P53誘導(dǎo)的mtDNA修復(fù)依舊是遵循經(jīng)典的BER途徑，但P53在不同運(yùn)動(dòng)方式調(diào)控mtDNA修復(fù)中的異同仍有待進(jìn)一步闡明。另一方面，POLG是線粒體BER和TLS途徑中的共通關(guān)鍵物質(zhì)，因此，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)P53-POLG-TFAM的相互作用是否也影響TLS值得思考。

已知P53會(huì)根據(jù)生理性ROS水平優(yōu)先穿梭至線粒體（Safdar et al.，2016），結(jié)合上述研究結(jié)果不難發(fā)現(xiàn)，P53的亞細(xì)胞定位優(yōu)先于線粒體而不是細(xì)胞核是一種運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的普遍現(xiàn)象。而在骨骼肌特異性敲除P53的Mutator小鼠中，運(yùn)動(dòng)未能達(dá)到預(yù)防m(xù)tDNA突變、誘導(dǎo)線粒體生物發(fā)生、維持線粒體形態(tài)、減少少肌癥和延長(zhǎng)小鼠壽命的效果（Safdar et al.，2016）。因此，P53在運(yùn)動(dòng)中可分別以依賴(lài)或不依賴(lài)POLG的方式介導(dǎo)mtDNA的修復(fù)。另一方面，P53能與TFAM結(jié)合并改變其與DNA的結(jié)合，從而抵消TFAM對(duì)BER途徑中UNG、APE1和OGG1的抑制作用，故而運(yùn)動(dòng)通過(guò)P53調(diào)節(jié)mtDNA修復(fù)很可能還涉及了APE1和OGG1。

綜上所述，不同的運(yùn)動(dòng)方式對(duì)mtDNA修復(fù)途徑中的關(guān)鍵分子有不同的調(diào)控效果，而其中闡述得最詳細(xì)的修復(fù)途徑就是BER。同時(shí)，我們不難發(fā)現(xiàn)，無(wú)論運(yùn)動(dòng)作用于哪種關(guān)鍵分子，AMPK、NAD＋/NADH和PGC-1α都是核心樞紐（圖1）。

圖1 不同運(yùn)動(dòng)方式誘導(dǎo)mtDNA修復(fù)的途徑Figure 1.Pathways of mtDNA Repair Induced by Different Exercise Types

4 總結(jié)

mtDNA與nDNA一樣易受外源性或內(nèi)源性物質(zhì)刺激引起損傷，且mtDNA發(fā)生氧化性損傷的頻率比nDNA高10～20倍，因此，mtDNA損傷后的修復(fù)對(duì)于維持線粒體質(zhì)量和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。線粒體DNA修復(fù)的途徑有堿基切除修復(fù)（BER）、直接逆轉(zhuǎn)（DR）、錯(cuò)配修復(fù)（MMR）、跨損傷修復(fù)合成（TLS）以及雙鏈斷裂修復(fù)（DSBR），其中，BER是修復(fù)mtDNA氧化性損傷的主要途徑。而目前關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控mtDNA修復(fù)的直接證據(jù)大多集中于經(jīng)典途徑BER，現(xiàn)已明確規(guī)律性運(yùn)動(dòng)和低氧復(fù)合運(yùn)動(dòng)均可通過(guò)NAD＋/NADH-Sirt3-OGG1修復(fù)mtDNA的氧化損傷；有氧耐力運(yùn)動(dòng)可通過(guò)P53修復(fù)mtDNA損傷，該運(yùn)動(dòng)方式既可以以依賴(lài)于POLG的方式促進(jìn)BER，也可以以不依賴(lài)于POLG的方式緩解mtDNA突變。

目前，關(guān)于不同運(yùn)動(dòng)方式對(duì)mtDNA修復(fù)的其他途徑的調(diào)控仍缺乏直接證據(jù)，因此，以下問(wèn)題值得進(jìn)一步探索：1）有氧運(yùn)動(dòng)和HIIT均可通過(guò)AMPK-PGC-1α-Sirt1調(diào)控線粒體生物發(fā)生和抗氧化能力，雖從側(cè)面印證了有氧運(yùn)動(dòng)和HIIT可能促進(jìn)了Sirt1介導(dǎo)的mtDNA修復(fù)的DSBR途徑，但仍有待進(jìn)一步闡明；2）已知低氧復(fù)合運(yùn)動(dòng)可通過(guò)AMPK-NAD＋/NADH-Sirt3來(lái)上調(diào)OGG1的含量，促進(jìn)mtDNA修復(fù)，但目前仍缺乏HIIT或抗阻訓(xùn)練對(duì)NAD＋/NADH-Sirt3-OGG1的影響的研究；3）POLG是BER途徑的關(guān)鍵分子，而耐力運(yùn)動(dòng)可通過(guò)不依賴(lài)于POLG的方式介導(dǎo)mtDNA的修復(fù)，說(shuō)明運(yùn)動(dòng)促進(jìn)mtDNA修復(fù)可能存在旁路分支，這其中除了P53外是否還有其他靶分子或修復(fù)通路的參與？簡(jiǎn)而言之，不同的運(yùn)動(dòng)方式可激活不同的信號(hào)軸，但結(jié)果卻很普遍：改善線粒體質(zhì)量，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，將相關(guān)的信號(hào)軸作為治療某些疾病的治療靶標(biāo)。因此，為了明確可以有效改善異常代謝狀態(tài)或慢性疾病的運(yùn)動(dòng)方式和相關(guān)靶點(diǎn)，有必要通過(guò)更多的研究進(jìn)一步循證。