胡蛟龍 李曉紅 古勛清 盧偉智

（佛山市第二人民醫(yī)院急診科，廣東 佛山 528000）

膿毒癥是急危重癥醫(yī)學(xué)面臨的重要臨床課題，全球每年膿毒癥患者數(shù)超過1900 萬，造成其中約有600 萬患者死亡，病死率超過1/4，每年因膿毒癥死亡的人數(shù)和急性心肌梗死大致相同，占住院患者病死率的30%,存活的患者中約有300 萬人存在認(rèn)知功能障礙[1-2]。尿源性膿毒癥在所有膿毒癥中的占比超過5%，并且隨著腔道泌尿外科的普及和迅猛發(fā)展，作為其嚴(yán)重并發(fā)癥的尿源性膿毒癥發(fā)病率明顯升高。膿毒癥患者死亡率居高不下的主要原因是病情的進展使機體對嚴(yán)重感染的免疫應(yīng)答由過度免疫激活發(fā)展為廣泛的免疫抑制[3]，進而導(dǎo)致多臟器功能障礙以及病情的不可逆轉(zhuǎn)[4]。在感染性疾病進展為膿毒癥之前或在膿毒癥早期，其病理生理改變尚是功能性的、可逆的，抓住此時時機對患者進行恰當(dāng)?shù)闹委煒O為重要。因此，早期識別包括尿源性膿毒癥在內(nèi)的膿毒癥并給予恰當(dāng)干預(yù)是改善預(yù)后的重要手段[5]，但遺憾的是目前仍缺乏公認(rèn)的可早期識別膿毒癥的指標(biāo)[6]。本研究從臨床實際出發(fā)，選擇尿路感染患者常規(guī)的檢驗項目：白細胞計數(shù)（White blood cell count，WBC）、中性粒細胞計數(shù)（Neutrophil count，NEUT）、淋巴細胞計數(shù)（Lymphocyte count，LYM）以及反映炎癥程度的C 反應(yīng)蛋白（C-Reactive Protein，CRP），并結(jié)合近年來頗受國內(nèi)外研究者青睞的炎性指標(biāo)外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值（Neutrophil to lymphocyte ratio，NLR），探究它們在尿源性膿毒癥早期診斷中的更深層次的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已通過我院臨床科研項目倫理委員會審查，尊重患者知情同意原則。資料選自2018 年1 月1 日至2019 年12 月31 日來我院明確診斷為上尿路感染的病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上尿路感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，即符合尿路感染診斷并伴隨相關(guān)的發(fā)熱、腰痛、輸尿管點和(或)肋脊點壓痛、腎區(qū)叩擊痛等，其中尿路感染診斷標(biāo)準(zhǔn)參照我國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會頒布的尿路感染的病原學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。入選病例符合膿毒癥診斷的歸入尿源性膿毒癥組，膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為：膿毒癥相關(guān)序貫器官衰竭評分較基線上升≥2 分；未達到膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例歸為上尿路感染組。并且根據(jù)是否達到膿毒癥休克診斷標(biāo)準(zhǔn)，將尿源性膿毒癥組分為膿毒癥休克亞組和單純膿毒癥亞組。膿毒性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》[5]。選擇同期來院進行健康體檢的就診者為對照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有血液系統(tǒng)疾?。ㄑ毎麥p少性疾病、血液惡性腫瘤等）、腫瘤疾病、慢性和/或細胞內(nèi)細菌感染(布魯氏菌病、沙門氏菌病和結(jié)核病)、免疫缺陷性疾病、創(chuàng)傷、懷孕或產(chǎn)后(6 個月內(nèi))、慢性腎功能衰竭以及在本次感染之前使用過免疫抑制劑的病例等。

本研究共納入尿源性膿毒癥組21 例（膿毒癥休克亞組12 例、單純膿毒癥亞組9 例），上尿路感染組36 例，對照組50 例。三組病在年齡、性別比及高血壓、糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)疾病患病率等方面均無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性，詳見表1。

表1 三組入選病例基本情況表

1.2 研究方法與觀察指標(biāo)

比較分析三組WBC、NEUT、LYM、NLR、CRP 等觀察指標(biāo)情況：于患者來院后接受藥物治療前取患者肘正中靜脈血標(biāo)本，由全自動模塊式血液體液分析儀（日本希森美康：XN-3100）檢測檢測患者WBC、NEUT、LYM，NLR 由計算NEUT與LYM 比值得出，由特定蛋白分析儀（深圳普門科技：PA-990）檢測CRP 水平。（參考值：WBC：3.5-9.5×109·L-1、NEUT：1.8-6.3×109·L-1、LYM：1.1-3.2×109·L-1、CRP：＜8 mg·L-1）。并應(yīng)用ROC曲線對WBC、NEUT、LYM、NLR、CRP 等指標(biāo)對尿路感染及尿源性膿毒癥的診斷特性進行評估。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)錄入SPSS 23.0 進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，正態(tài)性檢驗采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗，多組數(shù)據(jù)采用單因素方差分析（ANOVA）進行比較，多組間兩兩比較采用LSD 檢驗；非正態(tài)分布多組間比較及多組間兩兩比較采用Kruskal-Wal1is 秩和檢驗。計數(shù)資料以例（n）及百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗。應(yīng)用ROC 曲線對診斷特性進行評估，ROC 曲線采用Med Calc v19.4.0 進行分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組WBC、NEUT、LYM、NLR、CRP 的情況

三組的WBC、PLT 及尿源性膿毒癥組的CRP呈正態(tài)分布，其他呈偏態(tài)分布。WBC 和NEUT 方面，尿源性膿毒癥組與上尿路感染組之間均無統(tǒng)計學(xué)差異，但均明顯高于對照組（P 均＜0.0001）；LYM 方面，尿源性膿毒癥組較上尿路感染組明顯下降，且兩組均明顯低于對照組（P 均＜0.05）；NLR方面，尿源性膿毒癥組較上尿路感染組明顯升高，且兩者均明顯高于對照組（P 均＜0.05）；因CRP 為非體檢項目，因此對照組無CRP 數(shù)據(jù)，尿源性膿毒癥組與上尿路感染組無統(tǒng)計學(xué)差異。詳見表2。

表2 三組WBC、NEUT、LYM、NLR、CRP 的對比情況（）

表2 三組WBC、NEUT、LYM、NLR、CRP 的對比情況（）

注：與對照組比較，*P＜0.05;與上尿路感染組比，△P＜0.05。

2.2 膿毒癥亞組WBC、NEUT、LYM、NLR、CRP的情況

兩亞組WBC、NEUT、NLR、CRP 等呈正態(tài)分布，而NLR 呈非正態(tài)分布。膿毒癥休克亞組較單純膿毒癥亞組LYM 明顯降低，而NLR 明顯升高（P 均＜0.05）；其余指標(biāo)兩亞組間無統(tǒng)計學(xué)差異。詳見表3。

表3 膿毒癥休克亞組WBC、NEUT、LYM、NLR、CRP 的情況（）

表3 膿毒癥休克亞組WBC、NEUT、LYM、NLR、CRP 的情況（）

注：與單純膿毒癥亞組，*P＜0.05。

2.3 WBC、NEUT、LYM、NLR 對尿路感染診斷能力的比較

應(yīng)用ROC 曲線來評估WBC、NEUT、LYM、NLR 對尿路感染的診斷作用，結(jié)果見圖1 及表4。因無對照組CRP 數(shù)據(jù)，CRP 對尿路感染的診斷作用未進行評估。

圖1 WBC、NEUT、LYM、NLR 對尿路感染診斷作用的ROC 曲線圖

表4 WBC、NEUT、NLR、LYM 對尿路感染診斷作用的ROC 曲線指標(biāo)

各指標(biāo)對診斷尿路感染的ROC 曲線下面積（AUC）的比較，LYM 的AUC 最低而NLR 最高，NLR 的AUC 與WBC 和LYM 的AUC 比較有統(tǒng)計學(xué)差異并且有大于NEUT 的趨勢，詳見表5。

表5 WBC、NEUT、NLR、LYM 診斷尿路感染的AUC 比較結(jié)果

2.4 LYM、NLR 對尿路感染病例中尿源性膿毒癥的診斷能力：

應(yīng)用ROC 曲線來評估LYM、NLR 對尿路感染病例中尿源性膿毒癥的診斷作用，結(jié)果顯示NLR 對尿源性膿毒癥有診斷提示作用，見圖2、表6。

圖2 LYM、NLR 對尿路感染患者中尿源性膿毒癥診斷作用的ROC 曲線圖

表6 LYM、NLR 對尿路感染患者中尿源性膿毒癥的診斷能力的ROC 曲線指標(biāo)

3 討論

膿毒癥是人類健康的嚴(yán)重威脅，如果治療不及時可導(dǎo)致多臟器功能不可逆障礙，因此膿毒癥治療啟動時間愈早患者生存率愈高[8-9]。早期識別膿毒癥是改善預(yù)后的關(guān)鍵步驟，目前仍缺乏公認(rèn)的可早期識別膿毒癥的指標(biāo)。本研究通過對尿路感染病例的WBC、NEUT、LYM、NLR、CRP等指標(biāo)的統(tǒng)計分析，以期發(fā)現(xiàn)提示尿源性膿毒癥發(fā)生的早期預(yù)警指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，兩組尿路感染病例較健康對照組WBC、NEUT、NLR 等均明顯升高，而LYM均明顯下降，提示W(wǎng)BC、NEUT、LYM、NLR 對尿路感染均有明確的診斷提示作用；尿源性膿毒癥組與上尿路感染組比較NLR 明顯升高，而LYM明顯下降；這種差異在膿毒癥休克與單純膿毒癥的亞組中依然存在。這提示LYM 及NLR 在尿路感染中對膿毒癥及其休克的發(fā)生具有提示作用，而WBC 和NEUT 則不具備該能力。感染初期骨髓中大量儲備的成熟中性粒細胞被快速激活動員并招募至炎癥部位，但隨著免疫抑制的增強，中性粒細胞會出現(xiàn)釋放及遷移障礙、凋亡延遲、功能受損等情況。NEUT 在膿毒癥的病程中表現(xiàn)多種改變從而引起WBC 的多樣化表現(xiàn)，因此應(yīng)用NEUT、WBC 對膿毒癥進行預(yù)估并不可靠。同樣的，本研究顯示兩組尿路感染病例之間CRP 并無統(tǒng)計學(xué)差異，提示CRP 同樣不具備預(yù)估膿毒癥的能力，MaX 等研究也得出類似結(jié)論[10]。

NLR 是NEUT 與LYM 比值，同樣受NEUT的影響，NLR 卻在預(yù)估尿源性膿毒癥及其休克方面顯示出優(yōu)勢，其原因可能與LYM 有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，淋巴細胞在病原菌感染早期的先天免疫反應(yīng)中就開始出現(xiàn)凋亡，并且隨著感染的加重呈現(xiàn)凋亡加速的趨勢[11]。本研究顯示，在膿毒癥休克的預(yù)警方面NLR 優(yōu)于LYM，可能與NLR 的特點有關(guān)。NEUT 升高是免疫激活指標(biāo)，LYM 降低是免疫抑制指標(biāo)，NLR 將中性粒細胞與淋巴細胞兩個指標(biāo)結(jié)合[12]。有學(xué)者認(rèn)為膿毒癥是“混合性炎癥反應(yīng)綜合征”，即機體同時存在促炎（免疫激活）和抗炎（免疫抑制）兩股力量，當(dāng)促炎力量占優(yōu)勢時機體表現(xiàn)為代償性抗炎反應(yīng)綜合征，促炎/抗炎力量交替時，表現(xiàn)為混合性炎癥反應(yīng)綜合征[13]，評估患者的免疫狀態(tài)要從免疫激活和免疫抑制兩方面進行，因此，NLR 對尿源性膿毒癥及其休克的評估作用可能比單純應(yīng)用LYM 可能更有優(yōu)勢。

綜上所述，本研究認(rèn)為，NLR 對尿路感染的診斷價值優(yōu)于WBC 和NEUT，對尿源性膿毒癥及其休克的診斷也具有一定的提示作用，應(yīng)該得以重視。不過本研究納入的病例數(shù)較少，仍有待今后繼續(xù)深入研究。