朱垚，姬承諾，倪海雯，陸明，3

1.南京中醫(yī)藥大學，江蘇 南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029；3.南京醫(yī)中科技數(shù)據(jù)挖掘中心，江蘇 南京 210029

淋巴瘤是由淋巴造血系統(tǒng)病變引起的惡性腫瘤，可發(fā)生在身體各部位，癥狀復雜，主要臨床表現(xiàn)為無痛性淋巴結腫大、肝脾腫大等，常伴有發(fā)熱、盜汗、消瘦、皮膚瘙癢或皮疹等全身性癥狀，隨病情發(fā)展逐漸導致全身各組織器官受累，晚期可轉化為急性淋巴細胞白血病?，F(xiàn)代醫(yī)學運用靶向藥物、免疫制劑與化療聯(lián)合方案能夠延緩病情進展，在一定程度上改善患者預后，但毒副作用較大，且存在耐藥及復發(fā)情況。根據(jù)臨床表現(xiàn)，淋巴瘤可歸屬中醫(yī)學“石疽”“陰疽”“痰核”“惡核”“虛勞”等范疇。中醫(yī)藥干預淋巴瘤主要基于辨證論治，不同醫(yī)家的辨治經(jīng)驗各有特點，系統(tǒng)整理研究淋巴瘤的中醫(yī)辨證思路及用藥經(jīng)驗，有助于優(yōu)化該病的中醫(yī)臨床診療方案。本研究通過收集淋巴瘤相關臨床醫(yī)案論文，提取病歷信息，建立淋巴瘤臨床醫(yī)案數(shù)據(jù)庫，采用數(shù)據(jù)挖掘方法對醫(yī)案數(shù)據(jù)進行集外關聯(lián)解析，研究淋巴瘤醫(yī)案不同子項集之間潛在的辨治規(guī)律，尤其關注中醫(yī)四診辨證信息、病機證素與治療藥物之間的高關聯(lián)特征。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

以“淋巴瘤”AND“醫(yī)案”O(jiān)R“驗案”O(jiān)R“治驗”為核心檢索式，選擇中國知識資源總庫（CNKI）為目標單源數(shù)據(jù)庫，檢索建庫至2019 年8 月15 日公開發(fā)表的中醫(yī)治療淋巴瘤醫(yī)案類論文，形成論文數(shù)據(jù)庫，保留Download Index 索引清單，進行雙人復核，確保論文數(shù)據(jù)庫與索引清單的量值一致。

1.2 篩選標準

納入標準：①論文醫(yī)案描述中明確“淋巴瘤”診斷；②論文醫(yī)案描述中存在中藥內服干預方案；③論文醫(yī)案描述中有復診信息，存在可供醫(yī)案療效判斷的癥狀。排除標準：在不同論文中記錄了同一主診醫(yī)師的相同醫(yī)案，排除時序首位記錄外的所有醫(yī)案。

1.3 數(shù)據(jù)庫構建

在論文數(shù)據(jù)庫基礎上，采用Medcase V3.8 診籍中醫(yī)師工作室-名老中醫(yī)經(jīng)驗傳承輔助平臺進行醫(yī)案數(shù)據(jù)文本提取，建立淋巴瘤專病醫(yī)案數(shù)據(jù)庫。錄入完成后進行二次數(shù)據(jù)審核。不同研究人員錄入及審核，控制相異率＜3%。

1.4 數(shù)據(jù)預處理

針對醫(yī)案錄入與數(shù)據(jù)文本提取過程中發(fā)現(xiàn)明顯的癥狀、病機、治法、藥物、理化檢查等數(shù)據(jù)源錯字、別字、誤字、異字及檢查單位、劑量的錯記、誤記、漏記等非研究性數(shù)據(jù)噪點，進行溯源性預處理，達到降噪、優(yōu)化的目的。不同研究人員對溯源數(shù)據(jù)值與修正數(shù)據(jù)值進行實時雙備份標記。

1.5 數(shù)據(jù)規(guī)范化

預處理后的醫(yī)案研究數(shù)據(jù)庫整體數(shù)據(jù)，按照不同分析類型進行數(shù)據(jù)規(guī)范化。中醫(yī)藥術語分項集進行規(guī)范化，癥狀項集、診斷項集、病機項集參照《中醫(yī)診斷學》[1]，藥物項集參照《中藥學》[2]。數(shù)據(jù)規(guī)范化操作參考《中醫(yī)臨床醫(yī)案數(shù)據(jù)挖掘研究數(shù)據(jù)規(guī)范化標準》（QB/GL MCT 102-2019）：①癥狀項集規(guī)范癥狀原生描述前飾或后飾的時間節(jié)律與程度特征；②診斷項集規(guī)范相同患者的病種與年齡；③病機項集規(guī)范同一患者多診醫(yī)案的默認病機；④藥物項集規(guī)范藥物異名與特殊煎制等。

1.6 數(shù)據(jù)分析

Medcase V3.8 診籍中醫(yī)師工作室-名老中醫(yī)經(jīng)驗傳承輔助平臺系江蘇省科技創(chuàng)新專項研究成果，由南京中醫(yī)藥大學國醫(yī)大師周仲瑛工作室、第二臨床醫(yī)學院、人工智能與信息技術學院聯(lián)合研發(fā)[3]，已在江蘇地區(qū)中醫(yī)臨床、教學、科研單位廣泛使用。本研究采用Medcase 系統(tǒng)的XMiner V1.0 中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘平臺進行格式化和編碼，并根據(jù)文本特征計算數(shù)據(jù)權重，參考《中醫(yī)臨床醫(yī)案數(shù)據(jù)挖掘研究數(shù)據(jù)分析操作標準》（QB/GL MCT 202-2019）執(zhí)行系統(tǒng)常規(guī)極值處理，實時記錄調參標值，基于FP-Growth 加強關聯(lián)分析算法進行挖掘運算，并進行數(shù)據(jù)可視化表達。

2 結果

2.1 醫(yī)案一般情況

共納入醫(yī)案138 則，涉及患者138 人次、354 診次，其中男性176 診次（49.72%），女性178 診次（50.28%），年齡6～86 歲。涉及病機59 條，癥狀215 種，脈象18 種，舌象80 種，藥物451 種。僅記錄初診的單診次醫(yī)案54 則；同時記錄復診的多診次醫(yī)案84 則，其中臨床癥狀改善醫(yī)案81 則（96.43%）；超過5 診次的長診次醫(yī)案17 則，診療時間超過6 個月的長療程醫(yī)案9 則，超過12 個月的長療程醫(yī)案9則，長診次及長療程醫(yī)案臨床癥狀改善率均為100%。

2.2 集外關聯(lián)規(guī)則

2.2.1 臨床癥狀與藥物

臨床癥狀與藥物集外關聯(lián)規(guī)則共29 條（見表1）。支持度＞0.08、置信度＞0.5 的關聯(lián)規(guī)則為咳嗽與黃芪、咳嗽與陳皮、咳嗽與茯苓、夜寐不安與茯苓、淋巴結腫大與茯苓、神疲與黃芪、乏力與茯苓、乏力與黃芪。乏力、神疲等與黃芪、茯苓的關聯(lián)度較高。黃芪味甘性微溫，歸肺、脾、肝、腎經(jīng)，可補肺脾腎之氣，臨床用于治療淋巴瘤虛損性證候；茯苓味甘、淡，性平，有滲濕健脾功效，可補益肺脾，治療氣虛等證。

表1 138 則中醫(yī)治療淋巴瘤醫(yī)案臨床癥狀與藥物集外關聯(lián)規(guī)則（支持度＞0.03，置信度＞0.5）

2.2.2 病機與藥物

病機與藥物集外關聯(lián)規(guī)則共23 條（見表2）。痰與香附、夏枯草、菟絲子等有較高關聯(lián)，氣虛、血虛等與黃芪有較高關聯(lián)，濕與茯苓有較高關聯(lián)，氣滯與柴胡、香附等高關聯(lián)，脾虛與人參、山藥高關聯(lián)，腎虛與菟絲子、山藥高關聯(lián)。提示治療淋巴瘤化痰散結行氣多用香附、夏枯草；出現(xiàn)氣血不足虛性病機常用黃芪、黨參等補虛藥健脾補氣，以氣生血；脾腎兩虛是淋巴瘤常見病機，多用山藥、人參、菟絲子等補腎健脾之品。

表2 138 則中醫(yī)治療淋巴瘤醫(yī)案病機與藥物集外關聯(lián)規(guī)則（支持度＞0.05，置信度＞0.5）

2.2.3 舌象與藥物

舌象與藥物集外關聯(lián)規(guī)則共21 條（見表3）。苔厚與生姜、黃芪、山藥、甘草、茯苓高關聯(lián)，質淡與白術、茯苓、黃芪高關聯(lián)，苔黃與茯苓、陳皮高關聯(lián)，苔膩與茯苓高關聯(lián)。苔厚多為濕阻之候，生姜發(fā)汗利濕，茯苓利水滲濕，黃芪、山藥、甘草健脾益氣。質淡多提示氣血不足，白術、黃芪有健脾益氣功效。苔黃提示有內熱，結合淋巴瘤病癥特點，臨床多為氣郁、痰濕久積化熱所致，高關聯(lián)藥物陳皮、茯苓有理氣健脾、利濕化痰之功。

表3 138 則中醫(yī)治療淋巴瘤醫(yī)案舌象與藥物集外關聯(lián)規(guī)則（支持度＞0.03，置信度＞0.5）

2.2.4 脈象與藥物

脈象與藥物集外關聯(lián)規(guī)則共18 條（見表4）。沉脈、弦脈與陳皮、黃芪、茯苓有較高關聯(lián)，弦脈與茯苓高關聯(lián)，細脈與黃芪高關聯(lián)。淋巴瘤多以虛為主，兼有虛實夾雜。沉脈主里證，弦脈多為氣滯肝郁，細脈多主虛證，故用陳皮理氣調中，黃芪益氣升陽，茯苓利水滲濕兼具補益之功，三藥均有補虛功效又各有所長，可用于虛實錯雜證候。

表4 138 則中醫(yī)治療淋巴瘤醫(yī)案脈象與藥物集外關聯(lián)規(guī)則（支持度＞0.05，置信度＞0.5）

2.2.5 臨床癥狀與病機

臨床癥狀與病機集外關聯(lián)規(guī)則共23 條（見表5）。齒松、口僵、夜尿、目澀、喜熱飲、皮膚損傷、感冒與痰高關聯(lián)，脾腫大、皮膚損傷與濕高關聯(lián)，足痛、口僵、夜尿、腹瀉、目澀、潰瘍、浮腫等與各種虛證高關聯(lián)，口僵、皮膚損傷、潰瘍與火熱高關聯(lián)。提示淋巴瘤與虛證高關聯(lián)的癥狀較多，涉及氣虛、陰虛、陽虛、脾虛等。無以固攝，腎氣虛則膀胱失約，夜尿增多，脾陽虛則運化水液失職，易于浮腫，氣滯水停則聚而生痰。陰液不足，虛熱內生，則見目澀、潰瘍等虛火上炎諸證。

表5 138 則中醫(yī)治療淋巴瘤醫(yī)案臨床癥狀與病機集外關聯(lián)規(guī)則（支持度＞0.005，置信度≥0.5）

3 討論

基于中醫(yī)醫(yī)案的數(shù)據(jù)挖掘與知識發(fā)現(xiàn)是近年來中醫(yī)藥研究的熱點范式之一。中醫(yī)醫(yī)案數(shù)據(jù)挖掘研究方法眾多，符合中醫(yī)臨床辨治特點且能有效總結專家經(jīng)驗的挖掘方法以頻數(shù)解構、關聯(lián)規(guī)則、聚類分析為主。關聯(lián)規(guī)則挖掘算法主要研究項集內頻繁項之間的關聯(lián)性。通過對中醫(yī)醫(yī)案實際數(shù)據(jù)樣本集的系列研究分析發(fā)現(xiàn)，通常一個醫(yī)案數(shù)據(jù)樣本集可根據(jù)中醫(yī)臨床辨治特點設立多項字段，從而劃分成若干子項集。不同醫(yī)案數(shù)據(jù)子項集內的項有較高的相關性，而不同醫(yī)案數(shù)據(jù)子項集間的項也存在符合中醫(yī)臨床辨治知識規(guī)律的高相關性，提示每個醫(yī)案數(shù)據(jù)子項集與其外部的潛在因子間存在著正向或負向關聯(lián)。因此，基于中醫(yī)藥學知識發(fā)現(xiàn)的客觀規(guī)律與前期大量中醫(yī)醫(yī)案挖掘實踐[4-8]，筆者所在研究團隊提出集內關聯(lián)與集外關聯(lián)的概念，并根據(jù)關聯(lián)規(guī)則在中醫(yī)醫(yī)案研究中的主要目的，確立集內關聯(lián)與集外關聯(lián)的內涵及外延，擴展和豐富了關聯(lián)規(guī)則挖掘在中醫(yī)醫(yī)案領域的應用。本研究通過對淋巴瘤醫(yī)案的集外關聯(lián)解析，系統(tǒng)梳理中醫(yī)診治淋巴瘤臨床真實世界中癥狀、舌脈、病機與藥物不同項集間潛在的辨治規(guī)律。

中醫(yī)臨床診療的既往知識發(fā)現(xiàn)，多在臨床醫(yī)師大量診治同類疾病積累經(jīng)驗的基礎上，總結高頻關聯(lián)性藥癥規(guī)律，形成知識留存。因此，中醫(yī)臨床常有“有是癥用是藥”的專癥專藥的特色藥物知識提煉規(guī)則。鄭佳彬等[9]運用測評量表對單純中醫(yī)藥治療階段的淋巴瘤患者癥狀進行系統(tǒng)性研究，探索淋巴瘤癥狀特征及中醫(yī)證型特點，發(fā)現(xiàn)淋巴瘤患者普遍存在多種癥狀，其中發(fā)生頻率最顯著的3 個癥狀為口干、疲勞、睡眠不安，強度最顯著的3 個癥狀分別是疲勞、出汗、口干；淋巴瘤患者辨證常出現(xiàn)兩證或三證相兼的情況；在證型頻次中，虛實夾雜證出現(xiàn)最多，其次為虛證，實證較少。本研究結果顯示的臨床表現(xiàn)與同類研究基本一致，其中神疲、乏力與黃芪高關聯(lián)，淋巴結腫大、夜寐不安與茯苓高關聯(lián)，對于臨床表現(xiàn)蕪雜的淋巴瘤對癥用藥有一定參考價值。

病機的構成要素包括病性、病位、病勢和病理因素，是疾病發(fā)展的動態(tài)核心，決定了疾病發(fā)展的走向與轉歸。證候是疾病階段性特點的歸納與總結，構成了疾病特定時點的診斷要素。病機證素與證候要素在中醫(yī)辨證環(huán)節(jié)有著共性特征，但從術語表達層面很難明確區(qū)分，需結合運用語境與辨治思路判別?！稅盒阅[瘤中醫(yī)診療指南》將惡性淋巴瘤分為氣虛證、陰虛證、血虛證、痰濕證、血瘀證、氣滯證[10]。王臻等[11]將淋巴瘤分為寒痰凝滯型、氣滯毒瘀型、肝腎陰虛型、氣血雙虧型、血熱風燥型5 種證型辨證論治。陳錦峰等[12]將淋巴瘤分為3 類：虛證類以脾腎虧虛型、脾胃氣虛型、肝腎虧虛型、氣血雙虧型為主，實證類以血熱風燥型、寒痰凝滯型、氣郁痰凝型、氣滯毒瘀型、痰飲凝聚型、痰瘀互結型為主，虛實夾雜類以陰虛內熱型、脾虛夾濕型為主。國醫(yī)大師周仲瑛教授臨證精于病機辨證，善治疑難重癥，多從“癌毒”病機辨治淋巴瘤。周仲瑛工作室研究團隊系統(tǒng)總結周仲瑛教授辨治淋巴瘤經(jīng)驗，明確淋巴瘤屬于本虛標實之證，五臟氣血虧虛為本，癌毒夾雜痰濁、瘀熱為標[13]。扶正以益氣養(yǎng)陰、補益脾腎為主，祛邪多用解毒抗癌，佐以清熱化痰散結為法。病機辨治分為五型：以痰毒凝結為核心病機，治宜化痰解毒散結；以瘀毒互結為核心病機，治宜解毒活血；以熱毒蘊結為核心病機，治宜清熱解毒、祛痰散結；以氣虛痰毒為核心病機，治宜溫陽利水祛濕；以陰虛痰毒為核心病機，治宜滋補肝腎、解毒散結。本研究結果顯示的病機證素與現(xiàn)有專家病機分型高度重合，氣虛、血虛與黨參、黃芪，氣滯、痰與柴胡、香附、夏枯草，脾虛、腎虛與人參、山藥高關聯(lián)，對于淋巴瘤辨證獲取核心病機證素及辨機用藥有指導意義。

本研究為單源數(shù)據(jù)庫類研究，旨在研究單一來源數(shù)據(jù)庫的醫(yī)案數(shù)據(jù)結構特點，其優(yōu)勢在于能夠有效降低建庫噪點，減少研究復核能耗，留存單源數(shù)據(jù)研究樣本，為多源數(shù)據(jù)庫類研究形成比對數(shù)據(jù)，確保后續(xù)多源數(shù)據(jù)庫類醫(yī)案挖掘研究的差異值顯現(xiàn)最大化。但單源數(shù)據(jù)庫類研究存在總體文獻樣本量偏小的客觀研究屬性，采用集外關聯(lián)研究其數(shù)據(jù)結果多為實際辨證中的高關聯(lián)、高頻率經(jīng)驗，顯示規(guī)則條目相對集中，可解釋臨床意義范圍相對局限。另外，不同集外關聯(lián)平臺采用的底層算法不同，在樣本數(shù)據(jù)量較小的情況下，挖掘結果存在算法矯正偏倚可能，從而使部分數(shù)據(jù)規(guī)則與已知臨床知識提煉規(guī)則存在一定偏移。因此，今后在醫(yī)案類集外關聯(lián)規(guī)則研究中，為達到有效降低偏倚、規(guī)則顯現(xiàn)最大化、臨床意義高解釋性的研究目的，應采用單源數(shù)據(jù)庫類與多源數(shù)據(jù)庫類研究平行采集、交叉校驗的復合型數(shù)據(jù)挖掘方法，并根據(jù)中醫(yī)臨床醫(yī)案的文本特征不斷優(yōu)化底層算法。