張蕊蕊，羅 科，車(chē)小雙，田淑燕，王秀玉，張學(xué)東，溫文娟

例1女性，67歲，突發(fā)意識(shí)不清、昏迷。顱腦CT示左側(cè)枕頂葉腦出血并破入腦室。術(shù)中見(jiàn)左頂葉機(jī)化血塊伴畸形血管團(tuán)樣組織。例2男性，75歲，無(wú)明顯誘因出現(xiàn)意識(shí)不清。顱腦CT示左側(cè)腦出血。術(shù)中見(jiàn)左側(cè)額頂皮層下血腫，腦皮層血管出血，皮層及血腫質(zhì)地較硬，考慮血管淀粉樣變性，不排除血管畸形。例3女性，66歲，無(wú)明顯誘因頭痛、意識(shí)不清。頭顱CT示右側(cè)顳頂枕葉出血，中線(xiàn)移位(圖1)。術(shù)中見(jiàn)腦內(nèi)血腫自皮層破入硬膜下，血腫與部分腦組織混雜。例4女性，77歲，無(wú)明顯誘因出現(xiàn)意識(shí)不清。顱腦CT示右側(cè)腦出血、硬膜下血腫。術(shù)中見(jiàn)腦皮層及皮層下血腫，血塊組織較硬，考慮腦血管淀粉樣變性。其中例3有高血壓病史(2級(jí)，高危)。

圖1 軸位CT顯示右側(cè)顳頂枕葉并蛛網(wǎng)膜下腔出血(←)，周?chē)梢?jiàn)水腫帶

病理檢查眼觀：例1～3均為暗紅色不規(guī)則碎組織，例3另可見(jiàn)不規(guī)則腦組織，切面局部呈暗紅色，其余腦實(shí)質(zhì)灰質(zhì)與白質(zhì)分界尚清；例4為不規(guī)整腦組織，腦回間可見(jiàn)凝血塊，腦組織切面呈灰黃、灰紅色，質(zhì)軟。鏡檢：4例均可見(jiàn)蛛網(wǎng)膜下腔彌漫性出血，例1、2蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)大口徑血管壁中膜及外膜可見(jiàn)均質(zhì)紅染物質(zhì)，4例軟腦膜及腦皮質(zhì)中小口徑管壁全層可見(jiàn)均質(zhì)紅染物質(zhì)(圖2)，例1、4血管可見(jiàn)“雙管”狀結(jié)構(gòu)(圖3)，多根血管出現(xiàn)纖維蛋白樣壞死(圖4)，例1、3、4腦實(shí)質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)“老年斑”形成(圖5)，并可見(jiàn)血管周?chē)⒊鲅?。免疫表型及特殊染色：血管?nèi)皮表達(dá)CD34及CD31，部分表達(dá)缺失。血管壁SMA表達(dá)不連續(xù)、減少甚至消失。彈力纖維染色示血管壁彈力纖維減少或缺如，血管壁內(nèi)紅染物質(zhì)剛果紅染色呈磚紅色，偏振光顯微鏡下呈蘋(píng)果綠。Aβ42與Aβ40均于血管壁內(nèi)呈陽(yáng)性，Aβ42表達(dá)于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)淀粉樣“老年斑”內(nèi)(圖6)。

病理診斷：腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy, CAA)并發(fā)腦出血。

討論CAA分為家族性及散發(fā)性病例，家族性病例往往病情較重、發(fā)病更早，為常染色體顯性遺傳病，而散發(fā)性病例具有偶發(fā)性及老齡化傾向。

CAA的發(fā)病機(jī)制是Aβ蛋白沉積于軟腦膜及腦皮質(zhì)血管，一般不伴有全身系統(tǒng)性淀粉樣物質(zhì)沉積。Aβ蛋白是淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein, APP)的水解產(chǎn)物，可以產(chǎn)生在正常人體中[1]，其產(chǎn)生和清除之間的不平衡被認(rèn)為是淀粉樣沉積物形成的關(guān)鍵因素。Aβ蛋白最初主要沉積在血管的中膜和外膜。隨著沉積增加及平滑肌的破壞，蛋白可滲透到管壁全層，形成雙管結(jié)構(gòu)、微動(dòng)脈瘤、多發(fā)微小動(dòng)脈叢、閉塞性洋蔥皮樣內(nèi)膜，并發(fā)生纖維蛋白樣壞死和血管周?chē)鷿B漏[1]。血管周?chē)⑿〕鲅羁赡馨l(fā)展為有臨床癥狀的腦葉出血，其是診斷CAA的重要線(xiàn)索。Aβ蛋白于HE染色下呈無(wú)結(jié)構(gòu)的嗜伊紅顆粒，剛果紅染色后在偏振光顯微鏡下呈黃綠色雙折光[2]。目前借助Aβ單克隆抗體標(biāo)記，Aβ蛋白已成為診斷CAA較敏感的指標(biāo)之一[3]。Aβ42蛋白除了在腦實(shí)質(zhì)老年斑內(nèi)沉積以外，Aβ42與Aβ40蛋白還廣泛存在于血管壁內(nèi)?；颊吣X脊液內(nèi)Aβ42/40蛋白水平下降，有可能成為CAA臨床診斷之前的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，實(shí)現(xiàn)對(duì)該疾病較早的干預(yù)[4]。

CAA的臨床診斷包括以下幾種情況：確診的CAA、病理學(xué)支持可能的CAA以及臨床診斷可能的和可疑的CAA[5-6]。本組例1、2及4均符合“病理學(xué)支持可能的CAA”診斷。CAA通常表現(xiàn)為血壓正常的老年患者非創(chuàng)傷性出血，包括硬腦膜下、蛛網(wǎng)膜下腔及腦室內(nèi)出血，可伴有皮質(zhì)表面含鐵血黃素沉著癥[7]。本文例3雖有高血壓病史，但其鏡下以血管淀粉樣變?yōu)橥怀鎏攸c(diǎn)，并且其出血位于腦表面，所以不能排除CAA的診斷；對(duì)于臨床診斷可能或可疑的CAA，影像學(xué)診斷尤為重要，其神經(jīng)影像學(xué)改變主要包括腦微出血、腦白質(zhì)高信號(hào)、擴(kuò)大的血管周?chē)g隙和皮質(zhì)表面含鐵血黃素沉積等[8]。

鑒別診斷：(1)高血壓性腦出血，腦動(dòng)脈硬化有動(dòng)脈壁玻璃樣變性及動(dòng)脈粥樣硬化改變；主要位于腦皮質(zhì)深層，且出血通常破入腦深部腔室。CAA相關(guān)腦葉出血的分布部位多表淺，臨床表現(xiàn)常為多發(fā)性、反復(fù)性腦葉出血，易破入蛛網(wǎng)膜下腔。(2)腦動(dòng)靜脈畸形破裂：腦動(dòng)靜脈畸形是青年腦血管疾病的主要病因，影像學(xué)可顯示供血?jiǎng)用}、畸形血管團(tuán)及引流靜脈。該病組織學(xué)可見(jiàn)畸形血管組織，供血?jiǎng)用}內(nèi)膜不規(guī)則增厚、管壁狹窄或閉塞，靜脈管壁菲薄，可發(fā)生玻璃樣變性。管腔內(nèi)可見(jiàn)血栓及鈣化，可與腦組織混雜性生長(zhǎng)。病變周?chē)X組織缺血性萎縮伴膠質(zhì)細(xì)胞增生，有時(shí)伴陳舊性出血，可借助CD31、SMA及彈力纖維染色進(jìn)行輔助診斷。(3)CAA所致的腦出血還應(yīng)與腦動(dòng)脈瘤鑒別，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤指顱內(nèi)動(dòng)脈局部擴(kuò)張膨大，膨大部分管壁可存在內(nèi)彈力層及中層破壞。影像學(xué)示腦動(dòng)脈瘤常形狀不規(guī)則，腦動(dòng)脈瘤破裂部位多為瘤頂部。

CAA與認(rèn)知障礙顯著相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制可能源于Aβ蛋白沉積，Aβ蛋白在細(xì)胞外基質(zhì)沉積后具有很強(qiáng)的神經(jīng)毒作用[1]。CAA的特殊亞型CAA相關(guān)炎癥(CAA-I)可出現(xiàn)更典型的認(rèn)知障礙表現(xiàn)，主要為快速進(jìn)展性認(rèn)知功能障礙、頭痛、行為異常和癲癇發(fā)作等[9]。

CAA可增加出血性卒中患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，目前尚無(wú)局限腦葉微出血或CAA患者抗栓治療與未來(lái)獲益風(fēng)險(xiǎn)的大樣本前瞻性研究，臨床仍需個(gè)體化評(píng)估抗栓的必要性和出血風(fēng)險(xiǎn)，以采取合理的治療決策[10]。