鄧興宇，楊楠，薛宇廷，張華，賈珂珂

(北京大學(xué)第三醫(yī)院a.檢驗(yàn)科, b.輸血科, c.臨床流行病學(xué)研究中心，北京100191)

子癇前期(preeclampsia, PE)被定義為妊娠20周后出現(xiàn)高血壓、蛋白尿或其他器官損害，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒發(fā)病乃至死亡的重要原因[1]，發(fā)生率約在2%～8%[2]。其基本病理生理改變表現(xiàn)為全身性的小血管痙攣和血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致的多臟器和系統(tǒng)損害[3]。

目前PE發(fā)病機(jī)制仍未闡述清楚，可能與子宮動(dòng)脈重塑障礙、氧化應(yīng)激反應(yīng)、母體炎癥反應(yīng)失調(diào)及免疫平衡失調(diào)等多因素有關(guān)[4]。臨床上唯一有效的治療方法是終止妊娠，常見(jiàn)措施是對(duì)患者進(jìn)行對(duì)癥治療和嚴(yán)密監(jiān)控以改善預(yù)后。早期識(shí)別和干預(yù)能有效降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，本研究根據(jù)PE的臨床表現(xiàn)與發(fā)病機(jī)制，選擇可能具有預(yù)測(cè)價(jià)值的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，檢測(cè)其在妊娠6～10周的水平，結(jié)合一般資料、PE危險(xiǎn)因素，采用Logistic回歸模型和極端梯度提升(XGBoost)模型預(yù)測(cè)PE風(fēng)險(xiǎn)，為臨床診斷PE提供思路。

1 研究方法

1.1研究對(duì)象 回顧性研究。納入2015年1月至2020年8月于北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科就診的中國(guó)籍孕婦共2 338例，作為PE組。PE組包括子癇、PE、慢性高血壓伴發(fā)PE患者，入組標(biāo)準(zhǔn)參照《妊娠期高血壓疾病診治指南(2020)》[1]。同時(shí)選擇2018年8月至2020年8月于北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科就診且正常分娩、單胎活產(chǎn)的中國(guó)籍孕婦9 413例作為對(duì)照(CON)組。

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入8 538例，其中CON組7 613例，PE組925例，見(jiàn)圖1。

圖1 研究對(duì)象分組

1.2預(yù)測(cè)指標(biāo) 從電子病歷中獲取患者的一般資料，如入院年齡、孕周、病史、孕產(chǎn)史及血壓(1 mmHg=0.133 kPa)；PE發(fā)病危險(xiǎn)因素，包括糖尿病、血栓類(lèi)疾病、SLE、抗磷脂綜合征(APS)、腎病、輔助生殖技術(shù)、阻塞性睡眠呼吸暫停、孕前身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)>30 kg/m2、年齡>35歲、多次懷孕、初產(chǎn)婦以及既往子癇或PE史，共12個(gè)因素；常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括清蛋白(Alb)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、補(bǔ)體C1q、鈣(Ca)、肌酐(Cr)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、脂蛋白(a)[Lp(a)]、載脂蛋白A1(ApoA1)、總蛋白(TP)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、總膽汁酸(TBA)、尿酸(UA)、尿素(Urea)、磷(P)、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值(Lym)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(Neu)、血小板計(jì)數(shù)(Plt)、Neu/Lym比值、Plt/Lym比值、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(Fib)、凝血酶時(shí)間(TT)，共27項(xiàng)指標(biāo)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 用SPSS 24.0、R3.6.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用K-S正態(tài)分布檢測(cè)數(shù)據(jù)正態(tài)性，非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)(25分位數(shù)，75分位數(shù))描述。偏態(tài)分布計(jì)量資料的組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(百分比)描述，其組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。資料缺失值<30%，用中位數(shù)替代。

1.3.1Logistic回歸模型 對(duì)所有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素二元Logistic回歸分析，篩選出P<0.05的變量并進(jìn)行多因素二元Logistic回歸分析，建立模型，以約登指數(shù)最大值為截?cái)帱c(diǎn)，風(fēng)險(xiǎn)程度用OR值(95%置信區(qū)間，95%CI)表示，并作ROC曲線(xiàn)，計(jì)算ROC曲線(xiàn)下面積(AUCROC)。

1.3.2XGBoost模型 采用XGBoost建立模型，并與Logistic回歸模型進(jìn)行比對(duì)。XGBoost是一種基于梯度Boosting的集成機(jī)器學(xué)習(xí)算法，原理是通過(guò)弱分類(lèi)器的迭代計(jì)算實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的分類(lèi)效果，最大特點(diǎn)在于加入正則項(xiàng)，控制模型的復(fù)雜度，防止模型過(guò)擬合，近年來(lái)廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[5]。本研究使用R語(yǔ)言(3.6.1版本)軟件包XGBoost(1.1.1.1版本)，隨機(jī)將數(shù)據(jù)按照2∶8比例劃分成測(cè)試集和訓(xùn)練集，訓(xùn)練集用于擬合預(yù)測(cè)模型，測(cè)試集用于評(píng)價(jià)模型效果。將訓(xùn)練集納入XGBoost反復(fù)訓(xùn)練得到最佳參數(shù)(max_depth=100, eta=0.4,nthread=-1, objective=binary: logistic, nrounds=1 000)，建立模型。使用測(cè)試集測(cè)試，制作ROC曲線(xiàn)，計(jì)算AUCROC、敏感性、特異性。利用XGBoost中 “plot.importance” 對(duì)預(yù)測(cè)模型特征進(jìn)行重要性排序，判斷每個(gè)特征變量對(duì)XGBoost模型的貢獻(xiàn)程度，為臨床判斷PE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提供參考依據(jù)。

2 結(jié)果

2.1一般資料比較 見(jiàn)表1。兩組孕婦的孕周差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，年齡、孕前BMI、血壓差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。PE組孕前BMI和血壓均高于CON組。兩組孕婦是否患血栓性疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停以及受孕方式差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，是否有糖尿病、SLE、APS、腎病、子癇或PE史以及是否為初產(chǎn)婦的比例差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。PE組患血栓性疾病的比例低于CON組，其余比例均高于CON組。

表1 PE組和CON組的一般資料

2.2妊娠6～10周的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。27個(gè)常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中，兩組除Plt/Lym的水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)外，其他指標(biāo)水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。

表2 妊娠6～10周的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

2.3Logistic回歸分析 納入所有變量進(jìn)行單因素二元Logistic回歸分析，篩選出33個(gè)指標(biāo)(P<0.05)。對(duì)8項(xiàng)危險(xiǎn)因素分析，將其納入多因素二元Logistic回歸分析，采用逐步向后法，以P<0.05為標(biāo)準(zhǔn)，去除無(wú)意義變量，篩選出7項(xiàng)指標(biāo)，建立基于危險(xiǎn)因素的Logistic回歸模型，見(jiàn)表3。

表3 PE危險(xiǎn)因素的單因素和多因素Logistic回歸分析結(jié)果

對(duì)8項(xiàng)危險(xiǎn)因素和25項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行分析，以同樣的方法，篩選出20個(gè)指標(biāo)，建立基于危險(xiǎn)因素和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的Logistic回歸模型。見(jiàn)表4。

表4 PE實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及危險(xiǎn)因素的單因素和多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.4Logistic回歸模型 僅對(duì)12項(xiàng)PE危險(xiǎn)因素分析，根據(jù)上述方法，最終納入模型的共7項(xiàng)，作ROC曲線(xiàn)分析，最大約登指數(shù)為0.163時(shí)，模型敏感性=34.8%，特異性=81.5%，AUCROC=0.621,95%CI為0.601～0.640，見(jiàn)圖2。

對(duì)12項(xiàng)PE危險(xiǎn)因素和27項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析，最終納入模型的共20項(xiàng)(6項(xiàng)危險(xiǎn)因素+14項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo))，作ROC曲線(xiàn)分析，最大約登指數(shù)為0.402時(shí)，模型敏感性=64.2%，特異性=76.0%，AUCROC=0.752,95%CI為0.735～0.769，見(jiàn)圖2。

圖2 危險(xiǎn)因素和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)ROC曲線(xiàn)(Logistic模型)

2.5XGBoost模型 應(yīng)用XGBoost算法，最大約登指數(shù)為0.553時(shí)，模型敏感性=73.0%，特異性=82.3%，AUCROC=0.867,95%CI為0.839～0.896，見(jiàn)圖3。納入XGBoost模型的所有指標(biāo)中，重要程度排在前20位的指標(biāo)見(jiàn)圖4。

圖3 危險(xiǎn)因素和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)ROC曲線(xiàn)(XGBoost模型)

圖4 各變量重要性特征

3 討論

PE發(fā)病與螺旋動(dòng)脈重塑障礙、胎盤(pán)供血供氧不足、血管痙攣有關(guān)[6]，故任何影響胎盤(pán)建立、損傷血管內(nèi)皮功能的因素都可能是其危險(xiǎn)因素。本研究中患SLE、腎病、BMI>30 kg/m2、年齡>35歲、是初產(chǎn)婦、有既往子癇史是PE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與眾多研究相符[7]。本研究中PE組無(wú)人患血栓性疾病，可能是因?yàn)榫哂醒膊A向的孕婦在孕早期持續(xù)服用抗凝藥物，有效預(yù)防了異常血流狀態(tài)和血栓形成，降低PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

PE患者由于胎盤(pán)建立不良，母胎界面發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，多種具有血管活性的細(xì)胞因子分泌至胎盤(pán)絨毛間隙，損傷血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致妊娠晚期母體高血壓、蛋白尿、凝血功能和肝腎功能等器官系統(tǒng)異常[8]。

胎盤(pán)建立過(guò)程產(chǎn)生大量細(xì)胞碎片和凋亡細(xì)胞，激活補(bǔ)體系統(tǒng)進(jìn)行清除，激活過(guò)度或不足都會(huì)影響胎盤(pán)建立[9-10]。C1q是補(bǔ)體活化經(jīng)典途徑的啟動(dòng)因子，有研究表明PE 患者血清 C1q 水平顯著低于正常妊娠組[11]，本研究關(guān)注妊娠6～10周水平，PE組高于CON組，提示PE患者發(fā)病前，因孕早期胎盤(pán)建立異常，過(guò)度激活補(bǔ)體系統(tǒng)，致C1q在早期升高，20周后隨病情進(jìn)展，補(bǔ)體過(guò)度消耗，水平降低。

目前也提出PE發(fā)病可能與母體炎癥反應(yīng)失調(diào)相關(guān)[7]，本研究中PE組CRP、Neu和Lym水平顯著高于CON組，這種改變可能源于炎癥反應(yīng)。

本研究中兩組凝血指標(biāo)及Plt水平均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但僅PTA、Fib與Plt有助于預(yù)測(cè)PE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。PE患者由于血管痙攣和血管內(nèi)皮損傷表現(xiàn)為病理性高凝狀態(tài)，易形成血栓[12]，隨疾病進(jìn)展，凝血激活誘導(dǎo)血小板活化、聚集、消耗，使Plt不斷降低，可用于PE發(fā)病預(yù)測(cè)[13]。妊娠早期時(shí)PE組患者病情還未進(jìn)展，血小板可能處于活化階段，可解釋PE組水平高于CON組。

肝腎功能指標(biāo)中，本研究將Alb、AST、TBA、TP、Cr、P納入預(yù)測(cè)模型中。PE導(dǎo)致的血管痙攣、血栓形成可使肝臟腎臟缺血缺氧，致肝損傷、腎小球病變[14-15]，妊娠早期PE還未進(jìn)展時(shí)，孕婦臟器血管可能已發(fā)生細(xì)微改變，肝功能受到影響，表現(xiàn)為肝酶升高，蛋白質(zhì)合成、物質(zhì)代謝異常。而腎小球內(nèi)皮細(xì)胞潛在病變，機(jī)械屏障、電荷屏障受損，各分子通透性增加，造成PE患者各腎功能指標(biāo)異常及出現(xiàn)蛋白尿癥狀[16]。大量清蛋白及液體滲出后，常合并低清蛋白血癥[17]。但肝臟代償功能強(qiáng)，故在早期，機(jī)體可能代償性產(chǎn)生Alb，使之高于CON組。

眾多研究表明PE患者脂代謝異常，血管動(dòng)脈粥樣硬化可能性增大，同時(shí)可引起氧化應(yīng)激，損傷血管內(nèi)皮從而加重疾病[18-19]。本研究中，HDL-C、Lp(a)、LDL-C被納入模型，且除前兩者外，其余脂類(lèi)指標(biāo)PE組均高于CON組，與之相符。而HDL參與膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn), 作為血管保護(hù)因子具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，PE組低于CON組，與既往研究相符[18]。

本研究基于患者的一般資料、PE發(fā)病危險(xiǎn)因素、6～10周常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，采用傳統(tǒng)Logistic回歸和機(jī)器學(xué)習(xí)XGBoost算法構(gòu)建預(yù)測(cè)模型。僅納入危險(xiǎn)因素建立Logistic回歸模型，AUCROC為0.621(95%CI:0.601～0.640);納入危險(xiǎn)因素和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)建立Logistic模型，AUCROC為0.752(95%CI:0.735～0.769);建立XGBoost模型，AUCROC為0.867(95%CI:0.839～0.896)。本研究中XGboost模型早期預(yù)測(cè)PE發(fā)病的能力最優(yōu)。

由此可見(jiàn)，僅對(duì)危險(xiǎn)因素建立的回歸模型準(zhǔn)確性不高，有局限性，但聯(lián)合常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)建立回歸模型后，提高了預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。XGBoost算法近年來(lái)受到廣泛關(guān)注，不同研究問(wèn)題、研究設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)，XGBoost和Logistic回歸模型的優(yōu)劣不盡相同。研究表明,XGBoost算法能夠極大地提升模型的預(yù)測(cè)性能，具有較好的臨床應(yīng)用前景[20]，在本研究中XGBoost即有更好的預(yù)測(cè)性能。用XGBoost再對(duì)變量重要性進(jìn)行分析，識(shí)別對(duì)XGBoost模型貢獻(xiàn)較高的變量，如排在前3位的TG、Lp(a)、C1q，為未來(lái)預(yù)測(cè)PE提供參考。

曾有研究選擇平均動(dòng)脈壓、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)和血清胎盤(pán)生長(zhǎng)因子作為生物標(biāo)志物進(jìn)行PE預(yù)測(cè)[21-22]，雖然準(zhǔn)確度、特異性比較高，但采集成本高，操作不易，本研究采用的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)包含在常規(guī)產(chǎn)前檢查中，方便獲得，簡(jiǎn)單快速，同時(shí)為患者減少額外花費(fèi)，降低預(yù)測(cè)成本。但不足也在于此，建立的模型缺少PE的特異性指標(biāo)，模型的特異性不高。PE組樣本量相較于CON組而言較小，可能會(huì)對(duì)模型造成一定的影響。后續(xù)研究將在此方面改進(jìn)。

綜上，單獨(dú)使用臨床危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)PE的效能不高，危險(xiǎn)因素結(jié)合常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)預(yù)測(cè)妊娠早期PE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的效果更優(yōu)；XGBoost模型相較于Logistic回歸模型，AUCROC、特異性、敏感性都有較大的提升；TG、Lp(a)、C1q是早期預(yù)測(cè)PE發(fā)病的重要變量，為臨床對(duì)PE的早期篩查提供了一定方向。