張艷輝，張策

遼寧省撫順市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，撫順 113000

腦小血管病(CSVD)是指一組由于各種因素致小靜脈、穿支動(dòng)脈及毛細(xì)血管發(fā)生的缺血或出血性疾病[1-2]。CSVD已成為認(rèn)知功能障礙患者的主要病因[3]。CSVD引發(fā)認(rèn)知功能障礙的具體發(fā)病機(jī)制并不清楚，目前部分研究認(rèn)為與腦血管內(nèi)皮細(xì)胞受到炎癥細(xì)胞因子過度激活、氧化應(yīng)激損傷等有關(guān)[4]。腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細(xì)胞介素1β(IL-1β)為重要的炎癥因子，在CSVD中占有重要地位。由于腦和腎臟的血管床均為終末血管，受較高的血流阻力，所以兩者的病理損傷過程也極其相似[5]。胱抑素C(CysC)在判斷腎臟損傷方面具有很好的靈敏性和準(zhǔn)確性[6]，已有研究發(fā)現(xiàn)CysC水平與腦小血管病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，但是CysC與CSVD認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性有待于研究。本文旨在探討CysC、IL-1β以及TNF-α與腦小血管病引起的認(rèn)知功能障礙的關(guān)系，以期為CSVD認(rèn)知障礙患者的早期發(fā)現(xiàn)、診斷、治療及進(jìn)一步研究發(fā)病機(jī)制提供臨床思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年3月至2020年1月?lián)犴樖兄行尼t(yī)院收治的65歲以上的老年腦小血管病患者共76例作為研究對象，該組患者均經(jīng)顱部MRI檢測證實(shí)為腦小血管病患者。同期選取65歲以上的老年健康體檢者30例為對照組[年齡(68.1±9.6)歲，男性14例，女性16例]。所有患者及家屬均對本研究知情同意。每例患者均接受蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)估，并依據(jù)評(píng)估結(jié)果將患者分為認(rèn)知功能障礙組(VCI)37例[MoCA<26分，伴有認(rèn)知功能障礙，年齡(65.3±8.2)歲，男性19例，女性18例]及認(rèn)知功能正常組(non-VCI)39例[MoCA≥26分，認(rèn)知功能正常,年齡(67.24±9.12)歲，男性22例，女性17例]。VCI組患者M(jìn)oCA評(píng)分顯著低于non-VCI組[(19.12±3.10)分比(26.89±1.70)分，P<0.01]。三組患者在年齡、性別、受教育程度、高血壓、糖尿病既往病史等因素比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)撫順市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 腦小血管病患者符合腦小血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過MRI檢查后，患者被診斷為腦白質(zhì)病變，腔隙性腦梗死或腦微出血(CMBs)。具體表現(xiàn)：在大腦皮層下，單個(gè)或多個(gè)皮層下基底節(jié)區(qū)、皮層下的直徑<15 mm的腔隙性梗塞灶、側(cè)腦室周圍的腦白質(zhì)病變或經(jīng)MRI 檢查SWI像上發(fā)現(xiàn)多個(gè)點(diǎn)狀出血病灶。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)患有嚴(yán)重肝臟、心臟、腎臟、甲狀腺或造血系統(tǒng)疾病患者；(2)患者認(rèn)知損害可能是由其他大腦疾病引起的；(3)無法溝通的患者。

1.4 方法

1.4.1 認(rèn)知功能評(píng)估 采用MoCA量表對患者以及對照組體檢者的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估，MoCA檢查在 10～15 min內(nèi)完成。MoCA量表包括注意力、計(jì)算力、執(zhí)行功能、記憶、視結(jié)構(gòu)、語言、時(shí)間定向力、空間定向力，總分30分，臨界值為26分，得分不足26分即可判斷出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。受教育年限<12年在原有得分基礎(chǔ)上加1分，所有量表均由經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)醫(yī)師評(píng)估。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室檢測 所有受檢者均采集血液第2天空腹抽取靜脈血5 mL。通過日本Olympus公司全自動(dòng)生化分析儀測量血清CysC，采用上海西唐公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫吸附試劑盒測定TNF-α以IL-1β。

2 結(jié)果

2.1 三組患者血清CysC、TNF-α以及IL-1β水平的比較 VCI組CysC、TNF-α以及IL-1β水平高于non-VCI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，non-VCI組CysC、TNF-α以及IL-1β水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 三組患者實(shí)驗(yàn)室檢測與認(rèn)知功能評(píng)估情況比較

2.2 認(rèn)知損害程度與CysC及炎癥因子相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析顯示，血清CysC水平、血清 TNF-α以及IL-1β水平均與MoCA量表總分密切相關(guān)，并且與注意力、計(jì)算力、執(zhí)行功能、視結(jié)構(gòu)等因子評(píng)分密切相關(guān)，呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與定向力、記憶力和語言無明顯相關(guān)性(P>0.05)，見表2。

表2 血清CysC水平、TNF-α以及IL-1β水平與認(rèn)知損害程度的相關(guān)性

3 討論

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，腎功能的損害和腦小血管病(CSVD)間有密不可分的內(nèi)在聯(lián)系的可能，可能是腦血管與腎臟血管均為終末血管，受較高的血流阻力，且血管彈力層較薄弱[7-8]。血漿CysC是新型的生物標(biāo)志物，早期主要用于反映腎小球?yàn)V過功能，CysC是低分子量蛋白，因?yàn)槠湓谌梭w內(nèi)代謝水平相對比較穩(wěn)定，其敏感性較高，而影響CysC合成的因素有很多，如腫瘤、感染、動(dòng)脈硬化、高血糖等，與心腦血管病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切[9]。所以越來越多的學(xué)者開始研究CysC與CSVD的相關(guān)性。李強(qiáng)[10]研究血清CysC 可以預(yù)測CSVD發(fā)生的危險(xiǎn)性，是CSVD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Wada等[11]發(fā)現(xiàn)CysC水平與腦白質(zhì)病變程度呈相關(guān)關(guān)系，CysC水平越高的患者其腦白質(zhì)病變越嚴(yán)重。本研究發(fā)現(xiàn)，VCI組的血清CysC水平明顯高于對照組、non-VCI組(P<0.05)，且相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，血清CysC水平與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示血清CysC越高，認(rèn)知損害程度越重。

以往眾多證據(jù)表明TNF-α、IL-1α、IL-1β等炎癥因子會(huì)增加阿爾茨海默病(AD)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。血管內(nèi)皮細(xì)胞受大量炎癥介質(zhì)刺激后收縮，導(dǎo)致緊密連接密閉性下降，并與巨噬細(xì)胞發(fā)生炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加重血腦屏障破壞從而增加AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。TNF-α屬促炎癥因子，能抑制成骨細(xì)胞和刺激破骨細(xì)胞，同時(shí)能直接殺傷腫瘤細(xì)胞而對正常細(xì)胞無明顯毒性。它已被發(fā)現(xiàn)通過細(xì)胞外基質(zhì)重塑導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、血管平滑肌細(xì)胞凋亡和斑塊不穩(wěn)定性增加等。有數(shù)據(jù)顯示在AD患者中，TNF-α是由 Aβ細(xì)胞毒性激活并且參與調(diào)節(jié)急慢性全身炎癥的促炎因子[14]；Tan等[15]認(rèn)為在由外周細(xì)胞擴(kuò)增引起的白細(xì)胞介素-1、TNF-α升高可能是發(fā)生AD風(fēng)險(xiǎn)的一項(xiàng)早期預(yù)測指標(biāo)；2013年Gezen-Ak等[16]發(fā)現(xiàn)TNF-α在AD、CSVD的血清水平比正常老年人高，推測TNF-α參與CSVCI的發(fā)生、發(fā)展，機(jī)制可能是發(fā)生CSVD時(shí)血清Aβ刺激TNF-α的升高，同時(shí)引起IL-1β等炎癥因子的產(chǎn)生，本次研究發(fā)現(xiàn)，VCI組的血清 TNF-α以及IL-1β水平均明顯高于對照組、non-VCI組(P<0.05)，且相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，血清 TNF-α以及IL-1β水平均與MoCA、注意力、計(jì)算力、執(zhí)行功能、視結(jié)構(gòu)呈負(fù)相關(guān)，提示血清炎癥因子可以使腦小血管病認(rèn)知功能障礙進(jìn)一步加重。所以通過本次研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子在CSVCI的發(fā)生、發(fā)展過程發(fā)揮著重要作用，但國內(nèi)外對其機(jī)制的研究尚不明確。

綜上所述，血清CysC水平、血清TNF-α以及IL-1β水平與CSVD患者認(rèn)知損害程度嚴(yán)重程度相關(guān)。