黃子艷 吳佳麗 鄒 盛 鄭向龍 王雨歡 趙燕靈 王萬春

1.江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西 南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江西 南昌 330019

乳腺增生是一種非腫瘤非炎性的良性增生疾病，本質(zhì)上是乳腺腺泡、導(dǎo)管上皮細(xì)胞及間質(zhì)組織的增生，它是女性最常見的良性乳腺疾病，多發(fā)于30～50歲女性，其主要臨床表現(xiàn)為乳房的脹痛和局部腫塊[1]。有研究[2]顯示乳腺增生占乳腺疾病的65%～70%，70%～80% 的女性患有不同程度的乳腺增生，而近年來乳腺增生的患病率只增不減，且發(fā)病年齡也越來越年輕化。乳腺增生病病史是發(fā)生乳腺癌的危險(xiǎn)因素之一[3]，乳腺增生患者患乳腺癌的幾率為正常女性的2～4倍[4]。目前西醫(yī)治療主要是內(nèi)服激素類、非甾體類等藥物和手術(shù)切除，臨床上常用藥物有枸櫞酸他莫昔芬片、托瑞米芬、孕激素等，可一定程度上緩解疼痛，臨床上取得一定療效。但是容易發(fā)生不良反應(yīng)，如：月經(jīng)紊亂，陰道不適，惡心，眩暈等，且停藥后有不同程度的內(nèi)分泌紊亂加重；手術(shù)治療有風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后易復(fù)發(fā)，切口愈后疤痕等一系列問題。因此，本研究旨在探尋有效且安全的治療方法有重要的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 60例乳腺增生癥患者均來自江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院中醫(yī)外科門診，按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為兩組。對照組30例，年齡23～52歲，平均年齡(35.80±7.93)歲；病程3個(gè)月至3年，平均病程(18.97±8.39)月；單側(cè)增生4例，雙側(cè)增生26例。觀察組30例，年齡20～55歲，平均年齡(36.60±9.08)歲；病程3個(gè)月至3年，平均病程(19.40±8.14)月；單側(cè)增生5例，雙側(cè)增生25例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組年齡、病程、增生部位統(tǒng)計(jì)學(xué)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中華中醫(yī)外科學(xué)會乳腺病專業(yè)委員會第八次通過的《乳腺增生病診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》制定[5]。①癥狀及體征：乳房有不同程度的疼痛,表現(xiàn)為脹痛、刺痛或隱痛等,嚴(yán)重者可向腋下以及肩背部放射痛，疼痛多持續(xù)3個(gè)月以上或3～6個(gè)月間歇性疼痛不緩解；腫塊可發(fā)生于單側(cè)或雙側(cè)乳房，分布狀態(tài)不限，腫塊大小、形態(tài)不一，觸之與乳腺周圍組織界限模糊，但無黏連，推之可移，活動度好，患者可有自覺觸痛，伴有乳頭溢液或乳頭瘙癢。②輔助檢查：B超檢查。有上述“癥狀及體征”中之一項(xiàng)的患者。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)(2002年中華中醫(yī)藥學(xué)會外科分會乳腺病專業(yè)委員會通過標(biāo)準(zhǔn))制定。主癥：輕度的乳房疼痛或無痛；月經(jīng)周期、或經(jīng)期、或經(jīng)量改變；腰膝酸軟或腳跟疼痛；次癥：中老年婦女；頭暈，耳鳴；舌淡，苔薄白，脈細(xì)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：具有2項(xiàng)主癥和2項(xiàng)次癥。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者；年齡在20～55歲之間；病程在3個(gè)月以上；近2個(gè)月內(nèi)未接受過本病治療者；未參加其他實(shí)驗(yàn)者。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 年齡及病程不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；半年內(nèi)曾使用激素類藥物的患者；妊娠期、哺乳期婦女；合并有嚴(yán)重心血管疾病，內(nèi)分泌系統(tǒng)、肝、腎等嚴(yán)重疾病或精神病患者；有他莫昔芬過敏史或者中藥過敏史者；不遵從醫(yī)囑者；超聲提示存在乳腺惡性病變者；治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者；治療期間不能堅(jiān)持治療，或服用其他治療本病的藥物，或失訪者。

1.4 方法

1.4.1 對照組 口服枸櫞酸他莫昔芬片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H32021472；規(guī)格：10 mg×60 S)10 mg/次，每天2次，早晚飯后30 min服用。經(jīng)期停藥，治療8周。

1.4.2 觀察組 口服自擬二仙湯加減。藥方：鹿角霜12 g，仙茅10 g，仙靈脾10 g，巴戟天10 g，延胡索6 g，川芎6 g，當(dāng)歸10 g，郁金10 g，王不留行10 g，白芥子6 g，山慈菇6 g，蒲公英10 g，甘草5 g。統(tǒng)一由江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院中藥房代煎。每日1劑，每劑2次，分早晚飯后30 min溫服。經(jīng)期停藥，治療8周。

1.5 觀察指標(biāo)與方法

1.5.1 疼痛指標(biāo) 根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)簡化的McGill疼痛問卷表(SF-MPQ)制定[6-7]①疼痛評定指數(shù)(PRI)：包括感覺類(0～33分)及情感類(0～12分)，無癥狀，輕、中、重度分別計(jì)0分，1分，2分，3分；②視覺模擬量表(VAS)：采用中華醫(yī)學(xué)會疼痛醫(yī)學(xué)會監(jiān)制的VAS卡(0～10分)；③現(xiàn)在疼痛強(qiáng)度(PPI)：無痛，輕度疼痛，不適，痛苦，可怕，極痛分別計(jì)0分、1分、2分、3分、4分、5分。分別于治療前、治療后、停藥后4周同一時(shí)間計(jì)算患者PRI、VAS、PPI評分及SF-MPQ總分。

1.5.2 腫塊指標(biāo) 觀察乳房腫塊情況，用乳房中醫(yī)證候積分表示。參照《乳腺增生病診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》[5]擬定。

1.5.2.1 乳房腫塊分布范圍 (雙側(cè)乳房合計(jì))1級：腫塊分布于1～2個(gè)乳房象限，記2分；2級：腫塊分布于3～4個(gè)乳房象限，記4分；3級：腫塊分布于5～6個(gè)乳房象限，記6分；4級：腫塊分布于7～8個(gè)乳房象限，記8分。

1.5.2.2 腫塊大小 應(yīng)選最大的腫塊進(jìn)行觀察。1級：腫塊最大直徑≤2.0 cm，記2分；2級：腫塊最大直徑2.1～5.0 cm，記4分；3級：腫塊最大直徑>5.0 cm，記6分。

1.5.2.3 腫塊質(zhì)地 1級：質(zhì)軟如正常腺體，記0分；2級：質(zhì)韌如鼻尖，記2分；3級：質(zhì)硬如額，記4分。

1.5.3 性激素水平 評測兩組均在治療前后、停藥4周后同一時(shí)間抽血，測定雌二醇(Estradiol，E2)、催乳素(Prolactin，PRL)、孕酮(Progesterone，P)等性激素水平。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 總療效標(biāo)準(zhǔn)參照《乳腺增生病診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》[5]中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定。臨床痊愈：腫塊、疼痛消失，停藥后3個(gè)月不復(fù)發(fā)；顯效：腫塊縮小≥1/2，疼痛基本消失；有效：腫塊消退<1/2，或腫塊變軟，疼痛減輕；無效：①腫塊不縮小，反而增大變硬者；②僅有乳痛緩解，而腫塊無變化。顯效率=(臨床痊愈+顯效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后、停藥4周疼痛評分比較 兩組治療前評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性；觀察組與對照組比，治療后、停藥4周后疼痛評分均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組效果優(yōu)于對照組。見表1。

表1 兩組治療前后SF-MPQ指標(biāo)比較

2.2 兩組治療前后、停藥4周腫塊評分比較 兩組治療前評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性；觀察組與對照組比，治療后、停藥4周后腫塊評分均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組效果優(yōu)于對照組。見表2。

表2 兩組治療前后腫塊大小、質(zhì)地、范圍比較

2.3 兩組治療前后、停藥4周血清激素水平比較 兩組治療前評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性；治療后、停藥4周后血清激素水平均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組效果優(yōu)于對照組。見表3。

表3 兩組治療前后血清E2、P、PRL水平比較

2.4 兩組治療前后顯愈率比較 結(jié)果顯示, 觀察組治療效果優(yōu)于對照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 兩組療效比較 (例)

2.5 不良反應(yīng) 治療期間，對照組2例患者感惡心，患者自述惡心程度可忍耐并繼續(xù)實(shí)驗(yàn)，觀察組無不良反應(yīng)。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為雌、孕激素的失衡，是引起乳腺增生發(fā)病的重要機(jī)制[8]。病理狀態(tài)下，E2水平升高，通過ERα信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路刺激腺體增生[9]。P能加速雌激素的分解代謝，對抗雌激素引起的乳腺細(xì)胞異常增生，保護(hù)乳腺結(jié)構(gòu)[10]。PRL由垂體前葉分泌，可與PRL受體(PRL-R)結(jié)合，刺激乳腺上皮細(xì)胞的增殖。且其過高會抑制P分泌,并促進(jìn)E2大量合成，造成其比例失衡[11]，誘發(fā)乳腺增生。枸櫞酸他莫昔芬為非甾體類抗雌激素藥物，其結(jié)構(gòu)與雌激素相似，與雌激素競爭結(jié)合受體，使雌激素?zé)o法發(fā)揮作用從而抑制乳腺細(xì)胞增殖[12]。有報(bào)道證實(shí)他莫昔芬有造成內(nèi)分泌紊亂卵巢病變、子宮疾病等毒副反應(yīng)，甚至誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌，患者不可長期服用[13]。

中醫(yī)稱乳腺增生癥為“乳癖”，是由于肝疏泄功能失常，氣機(jī)運(yùn)行不暢，脾失健運(yùn)，或腎臟、沖任失調(diào)而致氣滯、血瘀、津虧、痰凝結(jié)聚而成。宋代《圣濟(jì)總錄·卷第一·乳癰》有記載:“婦人以沖任為本,若失于將理,沖任不和,陽明經(jīng)熱,或風(fēng)邪所客,則氣壅不散,結(jié)聚乳間,或硬或腫,疼痛有核?！盵14]說明沖任不和,則氣血凝滯不行，積聚于乳房,導(dǎo)致疼痛、結(jié)塊。沖任為氣血之海，容納來自五臟六腑及十二經(jīng)脈的氣血，起自胞宮，上至胸中，沖任之氣血上行滋養(yǎng)乳房，下行滋養(yǎng)胞宮，沖任二脈通利，乳腺才可發(fā)揮正常功能。

二仙湯出自《中醫(yī)方劑臨床手冊》，具有補(bǔ)腎陽、調(diào)沖任的作用[15]。觀察組方中鹿角霜溫腎益精，溫通散結(jié)，行血消腫；仙茅、淫羊藿、巴戟天溫腎陽，補(bǔ)腎精；現(xiàn)代藥理學(xué)[4]證明仙茅、淫羊藿可下調(diào)ERα表達(dá)，改善性激素水平。巴戟天能降低周圍血液中E2含量，升高P的水平，抑制乳腺導(dǎo)管、腺泡及纖維結(jié)締組織的增生及促血管生成因子的分泌。當(dāng)歸補(bǔ)血活血，調(diào)理沖任；王不留行活血通經(jīng)；白芥子理氣散結(jié)止痛，延胡索、川芎、郁金活血行氣止痛，山慈菇、蒲公英消腫散結(jié)，甘草調(diào)和諸藥。方中補(bǔ)腎調(diào)沖任為主，活血行氣，散結(jié)止痛兼施。

本次研究結(jié)果顯示，二仙湯加減治療乳腺增生，臨床療效確切，不僅在顯愈率，降低疼痛、腫塊積分方面比枸櫞酸阿莫昔芬有優(yōu)勢，還從血清性激素水平角度證實(shí)二仙湯加減可以通過降低E2、PRL水平，提高P含量，有效治療乳腺增生癥。且副作用小安全可靠,值得推廣。但存在樣本量較小的問題，值得進(jìn)一步研究。