李 丹 陶 林 游 云 雷 婷 張建紅 阿依古力·阿不力米提 聶占國(guó)*

石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院1(832000) 中國(guó)人民解放軍新疆軍區(qū)總醫(yī)院消化科2

背景：胃食管反流病(GERD)是消化系統(tǒng)常見且較頑固的疾病，其患病率呈逐年上升的趨勢(shì)。新疆位于我國(guó)西北部，是一個(gè)多民族聚集地，其飲食結(jié)構(gòu)以肉類為主，喜甜食、濃茶等，是我國(guó)GERD的高發(fā)地區(qū)。目的：比較質(zhì)子泵抑制劑(PPI)初始治療4周或8周對(duì)輕度糜爛性食管炎(EE)的療效，并探討影響PPI療效的因素。方法：收集2020年11月—2021年2月初診于新疆軍區(qū)總醫(yī)院的151例內(nèi)鏡下LA-A/B級(jí)的EE患者，并評(píng)估胃食管反流病問卷(GerdQ)、STOP-Bang問卷、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)、焦慮自評(píng)量表(SAS)、抑郁自評(píng)量表(SDS)?；颊呓o予艾司奧美拉唑40 mg qd口服連續(xù)8周，分析影響PPI療效的因素。結(jié)果：PPI治療第4周時(shí)EE的癥狀緩解率與第8周相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(74.1%對(duì)81.3%，P=0.163)。多因素分析結(jié)果顯示，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)高風(fēng)險(xiǎn)、合并裂孔疝是4周PPI影響EE療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)；合并裂孔疝是8周PPI影響EE療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)論：PPI治療輕度EE 4周與8周的癥狀緩解率相似。合并裂孔疝、OSAHS高風(fēng)險(xiǎn)等增加了PPI療程和難治程度。

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)是胃、十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起不適癥狀和(或)并發(fā)癥的上消化道常見病，伴或不伴食管黏膜受損[1]。GERD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床典型表現(xiàn)為反酸、燒心和胸痛。臨床上因反酸、燒心就診的患者中約25%存在糜爛性食管炎(erosive esophagitis, EE)[2]。最近研究數(shù)據(jù)顯示，在EE患者中，洛杉磯分級(jí)A級(jí)或B級(jí)(Los Angeles grade A or B, LA-A/B)約占95.54%，且對(duì)質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPI)的療效較好[3]。對(duì)有癥狀的GERD患者來說，首先可接受PPI初始治療，然后進(jìn)行按需治療[4]。然而，GERD初始治療的療程尚有爭(zhēng)議。眾多研究表明精神心理因素、睡眠等對(duì)GERD患者的治療有較大影響[5]。本研究通過觀察PPI治療LA-A/B級(jí)EE患者4周和8周的療效，旨在探討影響PPI療效的因素。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

收集2020年11月—2021年2月因胃食管反流癥狀初診于新疆軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科的患者共151例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲；②有明顯的反酸、燒心等臨床癥狀；③胃食管反流病問卷(GerdQ)評(píng)分≥8分[6]，經(jīng)內(nèi)鏡檢查證實(shí)為L(zhǎng)A-A/B級(jí)EE，且入組前1個(gè)月內(nèi)未服用過抑酸藥以及其他影響胃腸道功能的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾接受過食管、胃等上消化道手術(shù)者；②同時(shí)存在消化性潰瘍、胃腸道惡性腫瘤或其他嚴(yán)重肝腎疾病者；③對(duì)PPI過敏者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤嚴(yán)重精神異常無法配合相關(guān)檢查和調(diào)查者。所有患者在參與前均簽署書面知情同意書。本研究方案通過新疆軍區(qū)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、研究方法

上消化道內(nèi)鏡檢查由高年資醫(yī)師完成。調(diào)查問卷包括患者一般情況以及GerdQ[7]、STOP-Bang問卷[8]、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)[9]、焦慮自評(píng)量表(SAS)[10]、抑郁自評(píng)量表(SDS)[11]等。所用問卷由經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的消化內(nèi)科研究生分發(fā)給研究對(duì)象，并向其解釋問卷內(nèi)容和注意事項(xiàng)?；颊擢?dú)立完成問卷后，將有效問卷回收、編輯并計(jì)算各評(píng)分表的評(píng)分。其中GerdQ問卷A與C任何一項(xiàng)評(píng)分≤1分，提示治療有效；A與C任何一項(xiàng)評(píng)分≥2分，提示治療方案需調(diào)整[12]。STOP-Bang問卷評(píng)分總分≥3分為存在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)高風(fēng)險(xiǎn)；<3分為OSAHS低風(fēng)險(xiǎn)。PSQI總分>5分表示存在睡眠障礙，評(píng)分越高，睡眠質(zhì)量越差。SAS評(píng)分≥50分為處于焦慮狀態(tài)，SDS評(píng)分≥53分為處于抑郁狀態(tài)，評(píng)分越高，焦慮、抑郁程度越嚴(yán)重。所有患者晨起空腹口服艾司奧美拉唑腸溶片(由阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn))40 mg qd，連續(xù)8周。囑患者分別于服藥后第4周、第8周復(fù)診，未復(fù)診者由經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的消化內(nèi)科研究生逐一電話隨訪。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、納入患者一般情況

151例EE患者中，LA-A級(jí)71例(47.0%)，LA-B級(jí)80例(53.0%)；男96例(63.6%)，女55例(36.4%)；年齡19～79歲，平均(46.71±15.25)歲；BMI 13.57～33.21 kg/m2，平均(24.81±3.43) kg/m2；吸煙58例(38.4%)；飲酒46例(30.5%)；有NSAIDs服用史19例(12.6%)；Hp感染陽性51例(33.8%)；合并裂孔疝15例(9.9%)；合并OSAHS高風(fēng)險(xiǎn)51例(33.8%)；合并睡眠質(zhì)量差86例(57.0%)；合并焦慮狀態(tài)33例(21.9%)；合并抑郁狀態(tài)37例(24.5%)。

二、PPI治療4周和8周的療效

除23例患者(第4周時(shí)16例，第8周時(shí)新增7例)外，所有EE患者均遵從艾司奧美拉唑(40 mg qd)的治療方案，并服用完分配藥片的80%以上。第4周時(shí)患者癥狀緩解率為74.1%(100/135)，第8周時(shí)癥狀緩解率為81.3%(104/128)，組間相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.163)。

三、PPI治療LA-A/B級(jí)EE的影響因素

單因素分析結(jié)果顯示，年齡、NSAIDs服用史、OSAHS高風(fēng)險(xiǎn)、合并裂孔疝、睡眠質(zhì)量差、焦慮狀態(tài)、抑郁狀態(tài)均為4周PPI影響EE療效的因素(P<0.05；表1)；合并裂孔疝、OSAHS高風(fēng)險(xiǎn)、睡眠質(zhì)量差、抑郁狀態(tài)為8周PPI影響EE療效的因素(P<0.05；表1)。

表1 PPI影響EE療效因素的單因素分析n(%)

多因素分析結(jié)果顯示，OSAHS高風(fēng)險(xiǎn)、合并裂孔疝是4周PPI影響EE療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05；表2)；合并裂孔疝是8周PPI影響EE療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05；表2)。

表2 PPI影響EE療效因素的多因素分析

討 論

全球GERD的發(fā)病率高達(dá)13.98%[13]，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，治愈率低，復(fù)發(fā)率高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，是消化系統(tǒng)較為頑固的治療難題之一。我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示GERD的患病率約為12.5%，表現(xiàn)出“南低北高、東低西高”的特點(diǎn)[14]。新疆地處西北，是一個(gè)多民族聚集地區(qū)(包括維吾爾族、哈薩克族、回族、蒙古族等)，其民族文化和飲食習(xí)慣與漢族不同，飲食結(jié)構(gòu)以肉類為主，喜甜食、濃茶等。研究顯示相關(guān)飲食習(xí)慣為GERD發(fā)病危險(xiǎn)因素以及GERD反復(fù)發(fā)作的影響因素，烏魯木齊GERD發(fā)病率高達(dá)17.79%[15]，是我國(guó)GERD高發(fā)地區(qū)。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平的快速進(jìn)步、生活和飲食結(jié)構(gòu)的改變、肥胖超重患病率增加以及GERD診斷技術(shù)不斷發(fā)展，GERD患病率呈逐年上升的趨勢(shì)[16]。

《2020年中國(guó)胃食管反流病專家共識(shí)》推薦GERD的最佳療程為4～8周，抑酸劑初始治療有效的輕度EE可采用按需治療[17]。但大部分患者經(jīng)治療后癥狀仍反復(fù)發(fā)作，尤其是地處西北的新疆，受其地域因素、民族文化和飲食結(jié)構(gòu)的影響，GERD高發(fā)且易復(fù)發(fā)，大部分患者需長(zhǎng)期服藥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。本研究通過比較不同療程PPI對(duì)患者癥狀緩解情況的影響以預(yù)測(cè)藥物治療的長(zhǎng)期效果，從而明確最佳療程，指導(dǎo)患者選擇最佳治療方案，提高患者的生活質(zhì)量。本研究結(jié)果表明，4周和8周PPI治療的EE癥狀緩解率相似(74.1%對(duì)81.3%，P=0.163)。說明延長(zhǎng)PPI療程并不會(huì)提高輕度EE的癥狀緩解率。與Hsu等[18]的研究結(jié)果相似。PPI治療后食管黏膜愈合情況需行胃鏡復(fù)查明確。Hsu等[18]的研究亦發(fā)現(xiàn)4周和8周治療后食管黏膜愈合率無明顯差異。故針對(duì)大部分輕度EE患者，PPI治療的理想療程為4周。

本研究進(jìn)一步分析PPI對(duì)EE患者癥狀緩解的影響因素，結(jié)果顯示年齡>60歲、有NSAIDs服用史、OSAHS高風(fēng)險(xiǎn)、合并裂孔疝、睡眠質(zhì)量差、焦慮和抑郁狀態(tài)是4周PPI影響EE癥狀緩解的因素；而OSAHS高風(fēng)險(xiǎn)、合并裂孔疝是影響PPI療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究[19]證實(shí)OSAHS高風(fēng)險(xiǎn)與GERD具有相關(guān)性。合并裂孔疝是8周PPI治療影響EE癥狀緩解的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由此可見，對(duì)大部分GERD患者而言，PPI治療4周與8周的療效無明顯差異。對(duì)年齡>60歲、有NSAIDs服用史、存在焦慮或抑郁狀態(tài)、合并睡眠障礙的輕度EE患者，延長(zhǎng)PPI療程可能有利于癥狀緩解。而對(duì)伴有OSAHS高風(fēng)險(xiǎn)、合并裂孔疝的EE患者，PPI治療4周與8周對(duì)癥狀緩解無明顯影響，提示EE患者服用PPI治療4周后，若癥狀無明顯改善，應(yīng)盡快給予反流監(jiān)測(cè)等食管功能檢查，必要時(shí)可采用內(nèi)鏡下射頻消融治療、內(nèi)鏡下胃底折疊術(shù)(TIF)以及抗反流黏膜切除術(shù)(ARMS)等[20]。

總之，GERD是使用PPI的強(qiáng)適應(yīng)證，但PPI長(zhǎng)期、大量應(yīng)用以及應(yīng)用人群的不斷擴(kuò)大，導(dǎo)致PPI過度使用(超適應(yīng)證、超劑量、超療程)的問題日益突出，相關(guān)不良反應(yīng)事件報(bào)道增多。研究發(fā)現(xiàn)，短期服用PPI(2～4周)無明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)[21]，但長(zhǎng)期使用(≥8周)可能與低胃酸、腸道微生態(tài)改變、腸道高敏感、高胃泌素血癥、微量營(yíng)養(yǎng)素吸收障礙、其他疾病如癡呆、腎臟損害、腫瘤等風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[22]?？傮w而言，短期PPI治療的總體獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，因此盡可能選擇小劑量、短療程的PPI進(jìn)行治療；如病情需要長(zhǎng)期維持治療，應(yīng)加強(qiáng)PPI監(jiān)測(cè)、或更換其他治療方法。

綜上所述，PPI治療輕度EE患者4周和8周的癥狀緩解率相似，故針對(duì)大部分輕度EE患者，PPI治療4周即可實(shí)現(xiàn)癥狀緩解；針對(duì)年齡>60歲、有NSAIDs服用史、存在焦慮或抑郁狀態(tài)、合并睡眠障礙的EE患者，可適當(dāng)延長(zhǎng)PPI療程。此外，合并裂孔疝、OSAHS高風(fēng)險(xiǎn)等均會(huì)增加PPI治療EE的難度以及難治性反流病風(fēng)險(xiǎn)，予以明確診斷后可考慮采用內(nèi)鏡或外科手術(shù)等治療。