楊婧怡 林娟 黃世姣 張學伶 鄭莎莎 程也 樸月善 滕梁紅 王雷明

神經(jīng)鞘瘤，又稱施萬細胞瘤，是起源于周圍神經(jīng)中神經(jīng)鞘的良性腫瘤。顱內(nèi)神經(jīng)鞘瘤約占顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的8%，其中以聽神經(jīng)鞘瘤最常見，而腦實質(zhì)內(nèi)神經(jīng)鞘瘤極為罕見[1]。腦實質(zhì)內(nèi)神經(jīng)鞘瘤最早由Gibson等[2]于1966年首次提出，影像學上常表現(xiàn)為囊性變、鈣化及瘤周水腫，術前極易誤診。然而關于其臨床特點、影像學特征及病理學特征等研究報道較少；此外隨著高通量測序等檢測技術的發(fā)展，關于神經(jīng)鞘瘤在分子病理及機制方面的研究越來越深入[3-5]。本研究通過分析7例幕上腦實質(zhì)內(nèi)神經(jīng)鞘瘤的臨床病理學特征并結(jié)合文獻復習，旨在為臨床診治提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2011年11月至2019年5月首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院診斷為幕上腦實質(zhì)內(nèi)神經(jīng)鞘瘤7例患者資料，均為散發(fā)病例，其中男性4例，女性3例，年齡8～74 歲，平均年齡30.6（8.0～74.0）歲。

1.2 方法

手術標本均經(jīng)10%中性甲醛溶液固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋，制備4 μm 厚度組織切片進行H&E 染色、網(wǎng)狀纖維染色及免疫組織化學染色。免疫組織化學染色采用EnVision 法。檢測用抗體包括：GFAP、Olig-2、Vimentin、S-100、SOX-10、EMA、SSTR-2 及Ki-67，均購自北京中杉金橋生物技術有限公司。

全部病例均進行電話隨訪，生存時間為手術日期或確診日期至死亡日期或隨訪截止日期。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準，并獲得患者的知情同意。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

7例術前診斷神經(jīng)鞘瘤患者的病變以大腦半球的單發(fā)病灶為主，其中側(cè)腦室內(nèi)2例，顳葉、額葉、枕葉、頂葉及頂枕葉交界處各1例（表1）。

表1 腦實質(zhì)內(nèi)神經(jīng)鞘瘤的臨床和病理特征

2.2 影像學特點

CT 平掃顯示囊實性占位，為低密度、等密度或混雜密度腫塊，腫塊內(nèi)可見鈣化、出血、壞死；T1WI 上病變呈不均勻等低信號，T2WI 可見腫瘤實性部分呈不均勻等或稍高信號，腫瘤與周圍腦組織邊界較清，周圍明顯水腫；T1 增強可見實性部分明顯不均勻強化、囊壁呈環(huán)狀強化（圖1）。

圖1 腦實質(zhì)內(nèi)神經(jīng)鞘瘤的影像學表現(xiàn)

2.3 病理學特點

鏡下呈現(xiàn)為梭形細胞腫瘤，具有典型Antoni A 區(qū)和Antoni B 區(qū)。其中細胞致密區(qū)（Antoni A 區(qū)）細胞密集增生呈結(jié)節(jié)狀彌漫生長，細胞排列呈席紋狀、編織狀或柵欄狀；細胞疏松區(qū)（Antoni B 區(qū)）可見部分散在灶狀泡沫樣細胞聚集，伴囊性變、出血及含鐵血黃素沉積；并可見薄壁血管增生、管壁玻璃樣變性。此外2例伴有灶狀壞死及鈣化（圖2）。

圖2 腦實質(zhì)內(nèi)神經(jīng)鞘瘤病理學表現(xiàn)

2.4 免疫表型

7例（100%）病例的腫瘤細胞均彌漫性表達S-100蛋白、SOX-10 和Vimentin，且網(wǎng)織纖維豐富；腫瘤細胞Ki-67 增殖指數(shù)為3%～10%（表1）。各1例GFAP、EMA 呈灶狀陽性表達；6例腫瘤細胞不表達Olig-2，不表達SSTR-2。

2.5 隨訪

所有患者均接受了腫瘤手術全部切除。截至2021年1月，隨訪時間為19～35 個月。除2例失訪，5例患者術后均未接受化療或放療，無復發(fā)情況。

3 討論

神經(jīng)鞘瘤是成人中最常見的一種周圍神經(jīng)腫瘤，占良性軟組織腫瘤的5%[6]。大多數(shù)神經(jīng)鞘瘤為良性，往往是無侵襲性、生長緩慢、直徑?。?5 cm）的孤立性病變，發(fā)生于顱、脊髓或周圍神經(jīng)，也可發(fā)生于后腹膜或后縱隔。非顱神經(jīng)源性的腦內(nèi)神經(jīng)鞘瘤則相對罕見，大多數(shù)病例位于幕上[7]，在顱內(nèi)神經(jīng)鞘瘤中所占比例不足1%[8-9]，至今僅有約60例幕上病例報道[10]。腦內(nèi)神經(jīng)鞘瘤也多為良性腫瘤，但有時可惡變且呈惡性外周神經(jīng)鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）[11]。腦內(nèi)神經(jīng)鞘瘤的術前診斷是一大難題，容易診斷為高級別膠質(zhì)瘤或腦膜瘤。本研究回顧性分析7例腦實質(zhì)內(nèi)神經(jīng)鞘瘤病例的臨床病理特點，并結(jié)合文獻復習進行討論。

3.1 臨床特征

本研究回顧性分析的7例幕上腦實質(zhì)內(nèi)神經(jīng)鞘瘤患者中，年齡呈散態(tài)分布，男∶女為4∶3。病變局限于單側(cè)大腦半球。臨床特征和病變部位相關，主要表現(xiàn)為顱內(nèi)壓升高導致的頭痛以及出現(xiàn)癲癇等癥狀，此外壓迫神經(jīng)可引起部分肢體癱瘓。影像學特征方面，CT 平掃多顯示混雜密度腫塊，呈等或低混雜密度，可同時伴有出血、鈣化或壞死。MRI 表現(xiàn)為長T1 長T2 信號，信號可均勻或不均勻，多呈囊實性占位，瘤周水腫明顯；注入對比劑增強，腫瘤實性部分明顯強化，邊界清晰光滑。

3.2 組織病理學特征

鏡下呈現(xiàn)為梭形細胞腫瘤，具有典型Antoni A 區(qū)和Antoni B 區(qū)，并伴有不同程度小血管的擴張、淤血、出血等，以及出現(xiàn)囊性變、壞死及鈣化等。免疫組織化學結(jié)果顯示腫瘤細胞S-100、SOX-10 和Vimentin呈強陽性，且網(wǎng)織纖維豐富。GFAP（1/7例）和EMA（1/7例）可呈灶狀表達，需要注意與膠質(zhì)瘤和室管膜瘤相鑒別，而網(wǎng)織纖維染色可幫助鑒別。此外，2例表現(xiàn)為灶狀壞死及鈣化的病例Ki-67 增殖指數(shù)均高達10%，局部細胞生長活躍，但核分裂像不易見，提示需要臨床隨訪。本研究的2例病例中1例失訪，另1例未發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)，目前仍在密切隨訪中。

3.3 鑒別診斷

腦實質(zhì)內(nèi)神經(jīng)鞘瘤由于病變發(fā)生于腦實質(zhì)內(nèi)，臨床表現(xiàn)、影像學檢查與其他中樞系統(tǒng)占位性病變的改變類似，需要與膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、砂粒體型腦膜瘤等相鑒別[12]：1）膠質(zhì)瘤：尤其是少突膠質(zhì)細胞瘤，影像學常表現(xiàn)為鈣化與出血，難以與腦實質(zhì)內(nèi)鈣化型神經(jīng)鞘瘤鑒別[13]。但病理上腫瘤組織常不具有Antoni A 區(qū)和Antoni B 區(qū)；細胞核呈圓形，可見核周空暈等，且腫瘤細胞常表達GFAP、Olig-2，存在IDH1/2 基因突變與1p/19q 共缺失，因此通過病理不難鑒別。2）間變型室管膜瘤：病變常為囊性，有或無壁性結(jié)節(jié)，可見壞死和血管形成，除此之外，出血、鈣化也很常見。但室管膜瘤呈現(xiàn)室管膜瘤的“假菊形團”結(jié)構，腫瘤表達GFAP、EMA 和D2-40 呈核旁點狀陽性，且幕上室管膜瘤常存在RELA 或YAP1 基因融合；而腦實質(zhì)內(nèi)神經(jīng)鞘瘤以表達S-100 和SOX-10 為主[14]，鮮見室管膜瘤相關分子改變的報道。3）矢狀竇旁腦膜瘤：MRI 呈邊界清晰的硬腦膜外周圍病變，T1 加權低信號，T2 加權等高信號，基底較寬，并有典型“腦膜尾征”；而腦實質(zhì)內(nèi)神經(jīng)鞘瘤腫瘤軟，易吸，顏色較臟，呈灰白色。病理形態(tài)方面，有時腦膜瘤也可出現(xiàn)腫瘤細胞呈柵欄狀排列，但多數(shù)可見旋渦狀排列的腫瘤細胞，且常見腫瘤細胞核內(nèi)空泡。免疫組織化學染色腦膜瘤常表達SSTR-2、EMA、PR 等，不表達SOX-10[8]。

3.4 發(fā)病機制

關于神經(jīng)鞘瘤的發(fā)生機制仍存在爭議，目前有兩種學說：1）腫瘤細胞是間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化為外胚層施萬細胞，或由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異常神經(jīng)嵴細胞發(fā)展而來。2）顱內(nèi)神經(jīng)鞘瘤源于通常存在于相鄰結(jié)構（如血管周圍神經(jīng)和脈絡膜叢神經(jīng)）中的施萬細胞叢，或源于三叉神經(jīng)腦膜分支以及支配前顱窩和嗅溝的篩前神經(jīng)[15-17]。除此之外另有其他觀點：1）蛛網(wǎng)膜下血管壁內(nèi)神經(jīng)叢和大動脈源學說：可能由于循環(huán)動力學的功能需求變化而導致腫瘤發(fā)生[12，18]。2）軟腦膜轉(zhuǎn)化理論：由于軟膜細胞與施萬細胞具有組織相似性，因此前者向后者的轉(zhuǎn)化可能是異位神經(jīng)鞘瘤發(fā)生的原因[12]。近年來，多項研究關于神經(jīng)鞘瘤的基因組分析進一步闡釋了神經(jīng)鞘瘤在發(fā)生發(fā)展過程中可能的分子機制。其中染色體22q12 中NF2 基因的突變和雜合性缺失協(xié)同TSC1 或TSC2 突變可能是腫瘤發(fā)生的主要原因[1]。此外也有研究發(fā)現(xiàn)NF1 基因突變與腦內(nèi)神經(jīng)鞘瘤的發(fā)生有關，而且NF1 突變的患者具有發(fā)展為MPNST的風險[19-20]。除此之外，TSC2、NOTCH1、TP53、CDKN2A等基因突變同樣與惡性外周神經(jīng)鞘瘤發(fā)生有關[21]。另外在施萬細胞譜系及相關發(fā)育階段的研究中，NRG和Notch 信號通路被認為起到最重要的作用，這也為腦實質(zhì)內(nèi)神經(jīng)鞘瘤的起源和發(fā)生發(fā)展提供可能的研究思路[22]。本研究的7例病例均為散發(fā)病例，全身其他部位無神經(jīng)鞘瘤，無家族史，因此未進行NF1/2 基因檢測。因此，本研究的不足之處是尚未研究相關分子改變，后續(xù)應更進一步闡述腦實質(zhì)內(nèi)神經(jīng)鞘瘤可能的相關分子改變。

3.5 治療

腦實質(zhì)神經(jīng)鞘瘤與周圍組織邊界清晰，生長緩慢，手術切除仍是最主要的治療方式[9]。術中應盡量避開重要腦功能區(qū)，熒光素引導在腫瘤清掃和確定腫瘤邊界時效果較好[23]。但也有報道即使腫瘤完整切除，也存在復發(fā)的可能，建議術后2年內(nèi)應每半年復查1 次，逐漸減少復查頻率直至10年無復發(fā)[24]。若腫瘤細胞生長活躍有惡性傾向，可以考慮輔助放療[25]。本研究7例腦實質(zhì)內(nèi)神經(jīng)鞘瘤患者均進行腫瘤全部切除，術后隨訪中除2例失訪外，其余5例術后均未接受化療或放療，且無復發(fā)情況。

綜上所述，本研究在對幕上腦實質(zhì)內(nèi)神經(jīng)鞘瘤的病例進行回顧性總結(jié)的同時，進一步分析了幕上腦實質(zhì)內(nèi)神經(jīng)鞘瘤的臨床病理學特征。結(jié)果顯示，腦實質(zhì)內(nèi)神經(jīng)鞘瘤預后較好，但術前的準確診斷是難點，病理學分析對腦實質(zhì)內(nèi)神經(jīng)鞘瘤的診斷將具有重要意義，而關于腦實質(zhì)內(nèi)神經(jīng)鞘瘤的發(fā)生發(fā)展機制尚需進一步研究。