張帥 嚴正 宋魏 劉艷艷

患者男性，65 歲。既往有吸煙史10 余年，2017年11月無誘因開始出現(xiàn)胸悶，伴咳嗽、咳痰，當?shù)蒯t(yī)院胸部CT 示：右肺下葉軟組織腫塊影（29 mm×50 mm），右側胸腔積液。予以胸腔置管引流胸水，胸水細胞學檢查發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細胞。于2017年11月就診于鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院，生化檢查及腫瘤標志物均正常；全身影像檢查除右下肺占位及右側胸腔積液，未發(fā)現(xiàn)其他部位占位性病變。予胸腔穿刺置管引流胸水，胸水癌胚抗原165.80 ng/mL、CYFRA21-1 19.69 ng/mL。胸水沉渣包埋示：紅染無結構物中見個別異型細胞。進一步行右肺穿刺活檢，結果顯示淋巴細胞浸潤區(qū)見少量異型上皮細胞，細胞小至中等大小，不規(guī)則，胞質(zhì)稍疏松，核仁不明顯，細胞排列呈腺管狀，細胞有異型，核仁清晰。結合形態(tài)及免疫組織化學并經(jīng)過病理專家討論診斷為肺黏膜相關淋巴組織結外邊緣區(qū)淋巴瘤（marginal zone lymphoma of the mucosa-associated lymphoid tissue type，MALT-MZL）合并腺癌（圖1）。

圖1 MALT-MZL 合并腺癌

免疫組織化學示：CD20（+），Pax-5（+），CD3（?），CD5（?），CD21（FDC 網(wǎng)破壞），CD23（個別FDC 網(wǎng)+），κ（?），λ（?），Ki-67（癌巢約15%+），CD10（?），Bcl-2（+），Bcl-6（?），CyclinD1（約70%+），CK（+），CK7（+），TTF-1（+），NapsinA（+），P40（?），見圖2，3?；驒z測示：BCR 基因單克隆性重排陽性，EGFR 基因、ALK 基因未見突變。于2017年12月給予順鉑胸腔灌注，聯(lián)合培美曲塞靜脈化療1 個周期。2018年1月至4月期間患者不規(guī)律返院，共接受培美曲塞+奈達鉑方案靜脈化療3 個周期。2 個周期治療后患者胸悶、咳嗽癥狀較前減輕，胸部CT 評價療效為疾病穩(wěn)定（圖4）。4個周期治療后患者未再返院。2019年3月隨訪時患者生存，2020年3月再次隨訪時已死亡，死亡時間不詳。

圖2 肺腺癌相關免疫組織化學（SP×200）

圖3 淋巴瘤相關免疫組織化學

圖4 2 個周期治療后胸部增強CT

小結MALT-MZL 的發(fā)病機制可能與炎癥抗原驅(qū)動的慢性免疫刺激有關，已證實幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，HP）和胃MALT-MZL 有較強的相關性[1]。HP 是目前公認的胃MALT-MZL 和胃腺癌同時發(fā)生的原因之一。然而肺部的環(huán)境并不適合HP 的生存，Chanel 等[2]報道的肺MALT-MZL 合并肺腺癌病例報道中患者肺部腫瘤組織HP 檢測陰性。當兩種惡性腫瘤位于不同解剖部位時，其同時發(fā)生可能并無必然聯(lián)系。本例患者的兩種腫瘤發(fā)生于同一個病灶內(nèi)，推測兩者的發(fā)生發(fā)展具有相關性。關于肺MALT-MZL 與腺癌的同步發(fā)生機制，有報道推測與吸煙有關，包括既往報道及本例在內(nèi)的6例肺MALTMZL 合并肺腺癌患者中，4例有明確的長期吸煙史[2-6]。另有研究表明融合基因API2-MALT1 的形成，以及與該基因相關的因子調(diào)控可能是肺MALT 淋巴瘤和腺癌發(fā)生發(fā)展的共同通路[4]。另外，Nakamura 等[7]報道的2例原發(fā)性同步胃腺癌與淋巴瘤相關的病例中發(fā)現(xiàn)了EBV 編碼的RNA，但上述6例中僅1例進行了EBV 檢測[2]，結果是陰性。綜上所述，目前同步肺MALT-MZL 合并肺腺癌的發(fā)病機制尚不明確。

原發(fā)性肺淋巴瘤發(fā)病中位年齡為68 歲，女性發(fā)病率稍高于男性，1/3 的患者可能與自身免疫性疾病有關[8]。肺癌和肺MALT 的臨床表現(xiàn)相近，多數(shù)以呼吸系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀。影像學方面，多數(shù)表現(xiàn)為肺內(nèi)的實性占位，伴或不伴肺門、縱隔淋巴結腫大及胸腔積液。故兩者在影像上難以鑒別。

肺MALT-MZL 合并肺腺癌屬于同時性多原發(fā)肺癌，為不同的組織學類型、分子遺傳學特征。肺MALT-MZL 典型病理特征包括腫瘤細胞由邊緣區(qū)B淋巴細胞組成，并形成淋巴濾泡克隆化、淋巴上皮樣病變[8]。典型免疫組織化學表型：CD20、CD79a、IgM呈強陽性，可能表達Bcl-2，而CD5、CD10、CD23、CyclinD1 和Bcl-6 均為陰性，Ki-67 通常小于10%（殘留濾泡除外）[1]?？蓹z測出BCR 基因的單克隆重排，另外常伴有融合基因API2-MALT1、三倍體、t（1；14）（p22；q32）和t（14；18）（q32；q21）。肺腺癌在組織病理學方面的診斷難度不大，但合并肺MALT-MZL 時，容易出現(xiàn)漏診，需要病理醫(yī)師具備較高的診斷技巧和審慎的閱片態(tài)度，能敏銳發(fā)現(xiàn)異常區(qū)域，進一步采用免疫組織化學、分子檢測等手段協(xié)助確認。

同時性多原發(fā)肺癌的組織學不同，治療應兼顧不同腫瘤的生物學行為。若病變范圍允許，首選外科手術。原發(fā)性肺MALT 發(fā)展緩慢，預后良好。對于病灶局限者，可選擇手術切除或放療，無癥狀患者可隨訪觀察。對于不能手術切除者可進行化療或免疫治療。相對而言，肺癌發(fā)展更快且預后更差，早期以局部治療為主、全身治療為輔，晚期只能給予姑息性全身治療且多數(shù)患者生存時間較短。故肺MALT-MZL 合并肺腺癌時，關鍵在于針對肺癌的治療。