尹倩倩，曹義娟，嚴(yán)曉南，鄭建華

(徐州市中心醫(yī)院1.生殖中心；2.婦產(chǎn)科，徐州 221009)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種常見的內(nèi)分泌疾病，患者以排卵功能障礙、臨床高雄激素和(或)生化高雄激素、卵巢多囊樣改變?yōu)橹饕卣鳎浒l(fā)生各種代謝異常、心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)均明顯高于普通人群[1-3]；發(fā)病年齡也小于普通人群，有的甚至始于青春期[4]。因此早期準(zhǔn)確預(yù)測(cè)PCOS患者代謝異常、心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行有效的干預(yù)非常重要。目前國(guó)內(nèi)外較多的研究結(jié)果顯示，在不同的研究人群中，載脂蛋白B/載脂蛋白A1(apolipoprotein B/apolipoprotein A1，ApoB/ApoA1)比值均可以作為預(yù)測(cè)心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的有價(jià)值的生化指標(biāo)[5-10]，與早期的亞臨床型病變也有較好的獨(dú)立相關(guān)性[11-12]，且其對(duì)急性心肌梗死等心血管病變的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于其他所有的脂類、脂蛋白指標(biāo)[9，13]。

理論上，可以使ApoB/ApoA1比值升高的因素也會(huì)增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，所以研究各因素對(duì)ApoB/ApoA1比值升高的影響尤為重要。高雄激素及肥胖作為PCOS疾病的代謝特征，對(duì)ApoB/ApoA1比值有著怎樣的影響，本課題組既往的研究認(rèn)為，16～19歲的中國(guó)PCOS患者中，ApoB/ApoA1比值的升高來自高游離雄激素指數(shù)(free androgen index，F(xiàn)AI)和肥胖的協(xié)同作用[4]。那么，在成年的PCOS患者中，高FAI與肥胖對(duì)此比值的升高又有怎樣的影響，與在青春期PCOS患者中意義是否相同。本研究將比較高FAI與肥胖對(duì)兩個(gè)年齡組PCOS患者ApoB/ApoA1比值升高的影響。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2012年7月至2020年12月于徐州市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科及生殖門診初次就診的PCOS患者的臨床資料。PCOS診斷參照2003年鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，滿足以下3條中任2條(青春期PCOS需滿足以下全部3條)即可：(1)稀發(fā)排卵和/或不排卵(1年內(nèi)≤8次月經(jīng)來潮或月經(jīng)周期>35 d)；(2)臨床高雄激素血癥(痤瘡或FG評(píng)分≥8分)和/或生化高雄激素血癥(血漿總睪酮(total testosterone，TT)≥2.6 nmol/L，游離睪酮≥20.83 pmol/L)；(3)超聲顯示卵巢多囊樣改變(卵巢每一切面2～9 mm的卵泡數(shù)目≥12個(gè))。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)青春期患者年齡13～19歲，且均為初潮2年后；(3)成人患者20～40歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他引起高雄激素血癥、不排卵或卵巢多囊性改變的疾病(如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、分泌雄激素的腫瘤和庫(kù)欣綜合征等)；排除合并有甲狀腺、腎上腺及高泌乳素血癥疾病的患者；排除就診前3個(gè)月內(nèi)服用口服避孕藥及任何影響血脂的藥物的患者。

共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的PCOS患者773例，包括青春期患者147例(青春期PCOS組)，成年患者626例(成年P(guān)COS組)。

二、主要試劑及儀器

17α羥孕酮酶聯(lián)免疫試劑盒購(gòu)自上海江萊生物科技公司。總膽固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)試劑盒購(gòu)自上海科華生物工程公司，ApoB與ApoA1試劑盒購(gòu)自北京利德曼生化公司，均采用Hitachi 7 600全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)。泌乳素、TT和性激素結(jié)合球蛋白(Sex hormone-binding globulin，SHBG)的化學(xué)發(fā)光免疫分析檢測(cè)均采用Beckman Unicel DxI 800儀器及其配套試劑盒；游離睪酮使用Snibe MAGLUMI 4000儀器及其配套試劑盒；促甲狀腺激素檢測(cè)使用Abbott Immulite 2 000 analyzer儀器及其配套試劑盒。

三、研究方法

1.標(biāo)本采集及檢測(cè)：收集所有患者的病史資料，測(cè)量身高、體重、腰圍(WC)；采集患者的空腹靜脈血用于血脂相關(guān)指標(biāo)如 CHOL、TG、HDL-c、LDL-c的檢測(cè)；采集月經(jīng)或撤退性出血1～5 天的血標(biāo)本用于生殖激素等指標(biāo)如泌乳素、TT、游離睪酮、促甲狀腺激素、SHBG及17α羥孕酮的檢測(cè)。

2.計(jì)算方法：(1)FAI=TT/SHBG×100%；(2)體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=kg/m2。

3.定義及分組：腹型肥胖定義為WC≥80 cm，肥胖定義為BMI≥25 kg/m2[2]；以ApoB/ApoA1=0.689 1(773例患者ApoB/ApoA1比值的上四分位數(shù))為界將患者分為高、低ApoB/ApoA1比值兩組；以FAI=7.58(773例患者FAI值的上四分位數(shù))將患者分為高、低FAI兩組。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用 SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。用Kolmogorov-Smirnov test檢驗(yàn)各組數(shù)據(jù)是否服從正態(tài)分布，因所有連續(xù)變量均為非正態(tài)分布，數(shù)據(jù)描述用中位數(shù)M(P25，P75)表示；兩組數(shù)據(jù)間比較用Mann-Whitney test；Binary Logistic回歸用于評(píng)價(jià)合并高FAI的患者在高ApoB/ApoA1比值組的風(fēng)險(xiǎn)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、青春期與成年P(guān)COS患者一般情況及血液指標(biāo)比較

成年P(guān)COS患者較青春期PCOS患者有較高的BMI、WC、CHOL、TG、LDL-c、ApoB水平、ApoB/ApoA1比值及較低的HDL-c水平，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組間ApoA1、FAI的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 青春期與成年P(guān)COS患者一般情況與血液指標(biāo)比較[M(P25，P75)]

二、ApoB/ApoA1比值與PCOS患者各指標(biāo)的相關(guān)性

在青春期PCOS患者中，ApoB/ApoA1比值與BMI、FAI、WC、TG、CHOL、LDL-c均呈正相關(guān)(P<0.05)，與HDL-c呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；與年齡的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

在成年P(guān)COS患者中，ApoB/ApoA1比值與年齡、BMI、FAI、WC、TG、CHOL、LDL-c均呈正相關(guān)(P<0.05)，與HDL-c呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)(表2)。

表2 ApoB/ApoA1比值與PCOS患者各指標(biāo)的相關(guān)性

三、PCOS患者高FAI和肥胖與ApoB/ApoA1比值的關(guān)系

用二元Logistic回歸統(tǒng)計(jì)方法排除年齡、肥胖/腹型肥胖因素的影響后，青春期PCOS患者中高FAI組在高ApoB/ApoA1比值組的優(yōu)勢(shì)比(OR)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(校正年齡，OR=4.41；校正年齡和BMI，OR=2.83；校正年齡和WC，OR=2.91)(P<0.05)，而在成年P(guān)COS患者中，排除年齡因素的影響后，高FAI組患者在高ApoB/ApoA1比值組的OR為1.71(P<0.05)；再排除肥胖/腹型肥胖因素后OR(校正年齡和BMI，OR=1.05；校正年齡和WC，OR=1.14)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表3 PCOS患者高FAI和肥胖對(duì)ApoB/ApoA1比值升高的影響

討 論

ApoB是血漿中致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白顆粒的主要蛋白成分，反映了可能的致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白的總量；ApoA1是高密度脂蛋白顆粒的主要成分，參與了膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)過程，反映了機(jī)體抗動(dòng)脈粥樣硬化的能力。因此，ApoB/ApoA1比值反映了血漿中促動(dòng)脈粥樣硬化和抗動(dòng)脈粥樣硬化因素的動(dòng)態(tài)平衡，可以作為機(jī)體發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)及其預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)[4]。既往國(guó)內(nèi)外關(guān)于ApoB/ApoA1比值的研究大多集中在其對(duì)代謝異常、心血管疾病的預(yù)測(cè)價(jià)值上。早在2008年，一項(xiàng)包括52個(gè)國(guó)家研究人群的報(bào)道稱，ApoB/ApoA1比值對(duì)急性心肌梗死的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于其他脂類、脂蛋白指標(biāo)[9]。一項(xiàng)包括了23個(gè)前瞻性研究的meta分析結(jié)果也表明，高ApoB/ApoA1比值組患者發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)比低比值組高1.8倍[14]。

在PCOS患者中，高雄及肥胖對(duì)ApoB/ApoA1比值升高作用意義的研究很少。本人既往的研究采用交叉分組的方法，認(rèn)為在青春期PCOS患者中，ApoB/ApoA1比值的升高源于高FAI與肥胖的共同作用的結(jié)果[4]。本研究將用Logistic回歸的統(tǒng)計(jì)方法來評(píng)價(jià)PCOS患者的高FAI與肥胖對(duì)ApoB/ApoA1比值升高的意義。

本研究中，成年P(guān)COS患者與青春期PCOS患者相比，BMI、WC、TG、LDL-c、ApoB、ApoB/ApoA1比值顯著升高，HDL-c顯著降低，ApoA1、FAI在兩組人群中的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明，在PCOS人群中，隨著年齡的增加，脂代謝異常越發(fā)嚴(yán)重，但雄激素并無顯著改變；ApoB顯著增加，而ApoA1卻無顯著變化。以上這些結(jié)果表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，PCOS患者動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越來越大，且此風(fēng)險(xiǎn)的增加主要來自促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化因素的增加。這與青春期PCOS患者中的研究結(jié)果不一致[4]。這一發(fā)現(xiàn)不僅確定了針對(duì)不同年齡層次同一指標(biāo)再次研究的意義，也為今后干預(yù)不同年齡層PCOS患者心腦血管疾病的發(fā)生提供一定的方向。

青春期PCOS患者中，ApoB/ApoA1比值與年齡的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在成年患者中與年齡的相關(guān)性是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的。此差異可能是由于本研究中青春期患者的年齡差距較小(13～19歲)的原因。高雄，PCOS人群的代謝特征之一，其影響脂代謝作用的機(jī)制可能為：肝脂肪酶可以分解代謝高密度脂蛋白顆粒，高雄激素通過誘導(dǎo)增加肝脂肪酶的活性來影響脂類化合物的代謝[15]。在青春期及成年P(guān)COS患者這兩個(gè)人群中，ApoB/ApoA1比值與脂代謝相關(guān)指標(biāo)(TG、CHOL、LDL、HDL)、肥胖相關(guān)指標(biāo)(BMI、WC)、FAI的相關(guān)性均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明ApoB/ApoA1比值的升高與肥胖及高FAI均有關(guān)。校正年齡、肥胖因素后，青春期PCOS患者的高FAI對(duì)ApoB/ApoA1比值的影響仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而在成年P(guān)COS患者中，校正年齡及肥胖因素后，高FAI對(duì)ApoB/ApoA1比值的影響則不再具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明在成年P(guān)COS患者中，肥胖對(duì)ApoB/ApoA1比值增加的影響大于高FAI，而在青春期PCOS患者中則不同。這與既往的研究結(jié)果一致[4]。本研究的結(jié)果為預(yù)防不同年齡層PCOS患者日后發(fā)生心血管疾病的方法提供了一定的指向作用。

本研究采用FAI指標(biāo)來評(píng)價(jià)雄激素升高對(duì)ApoB/ApoA1比值升高的影響，是因?yàn)榕c血漿總睪酮及生物可利用睪酮相比，F(xiàn)AI似乎是區(qū)分PCOS患者高雄激素血癥的更好診斷標(biāo)記[16]。

本研究?jī)H包括在我院門診就診的PCOS患者，可能存在一定的偏倚。雄激素升高及肥胖對(duì)ApoB/ApoA1比值升高的影響需要今后更大樣本的研究確定。

綜上所述，在青春期PCOS患者中，ApoB/ApoA1比值的升高源于肥胖和高FAI的共同作用。不同于青春期PCOS患者，在成年P(guān)COS患者中，肥胖對(duì)ApoB/ApoA1比值增加的影響大于高FAI。