韋艷,白瑞,阮陽(yáng)陽(yáng),孫倩玉,刁博文,楊萍*
本研究?jī)r(jià)值:
子宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)中已知的病因明確的惡性腫瘤,通過規(guī)范的篩查,可以有效預(yù)防子宮頸癌的發(fā)生。2020年世界衛(wèi)生組織(WHO)世界衛(wèi)生大會(huì)上發(fā)布了《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》,我國(guó)為人口大國(guó),消除子宮頸癌任重道遠(yuǎn),因此需加強(qiáng)對(duì)子宮頸癌篩查策略的探討。高危型人乳頭瘤病毒(hrHPV)感染與子宮頸癌發(fā)生密切相關(guān),近年來(lái)研究結(jié)果表明,hrHPV檢測(cè)比單獨(dú)使用細(xì)胞學(xué)篩查子宮頸癌更有效,并且與聯(lián)合檢查的效果相似且成本更低。因此,為了解石河子地區(qū)hrHPV感染狀況,優(yōu)化石河子地區(qū)基于hrHPV為初篩的子宮頸癌篩查方案進(jìn)行了本研究。通過本次研究發(fā)現(xiàn):石河子市城區(qū)女性hrHPV感染率為15.32%,單一感染為主。最常見的6種單一hrHPV感染類型依次為hrHPV52型(2.37%)、hrHPV16型(1.65%)、hrHPV53型(0.97%)、hrHPV51型(0.90%)、hrHPV39型(0.87%)、hrHPV68型(0.87%)。hrHPV18型位于第11位(0.36%)。本研究為本地區(qū)一次大規(guī)模的篩查結(jié)果分析,通過hrHPV分型檢測(cè),了解石河子地區(qū)人乳頭瘤病毒(HPV)感染狀況,在該地區(qū)應(yīng)特別關(guān)注hrHPV16型的防治工作,并為HPV疫苗的接種提供指導(dǎo)。
本研究局限性:
對(duì)于HPV篩查異常人群管理有欠缺,部分篩查異常人群依從性差,未按要求進(jìn)一步完成篩查。另外,對(duì)于持續(xù)感染者應(yīng)進(jìn)一步追蹤隨訪。
子宮頸癌(cervical cancer,CC)是全球第四大常見的女性惡性腫瘤[1]。2018年全球估計(jì)新發(fā)病例56.98萬(wàn),死亡病例31.14萬(wàn)[2]。2018年我國(guó)發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示,2014年CC新發(fā)病例10.20萬(wàn),死亡病例3.04萬(wàn)[3]。高危型人乳頭瘤病毒(high risk human papilloma virus,hrHPV)是CC的病原體[4],子宮頸持續(xù)性hrHPV感染是發(fā)生CC的主要原因[5]。CC可防可治,目前我國(guó)常用的CC篩查方案是以細(xì)胞學(xué)或hrHPV檢測(cè)為初篩或者兩者聯(lián)合。細(xì)胞學(xué)檢查特異性高,通過規(guī)范的篩查,可以在更短的時(shí)間間隔提供良好的檢測(cè),但在我國(guó)最大的問題是缺乏細(xì)胞學(xué)醫(yī)生[6]。因此,基于細(xì)胞學(xué)的CC篩查計(jì)劃在中國(guó)尤其是醫(yī)療資源缺乏的新疆維吾爾自治區(qū)并不可行。有文獻(xiàn)報(bào)道,以hrHPV檢測(cè)作為子宮頸篩查方案是可行的,且與液基細(xì)胞學(xué)相比,檢出CIN3+(cervical intraepithelial neoplasias,CIN)的敏感性提高了約40%,檢出CC的敏感性提高了約30%[7]。此次新疆維吾爾自治區(qū)石河子市首次以hrHPV為初篩,對(duì)適齡婦女進(jìn)行大規(guī)模的CC篩查,這對(duì)了解石河子地區(qū)hrHPV感染狀況,優(yōu)化石河子地區(qū)基于hrHPV為初篩的CC篩查方案具有重要意義。
1.1 研究對(duì)象 收集2018年12月至2019年5月在石河子市城區(qū)長(zhǎng)期居?。ň幼r(shí)間≥6個(gè)月),并在石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、石河子市人民醫(yī)院和石河子市婦幼保健院行以hrHPV為初篩的18 378例女性CC篩查數(shù)據(jù)。石河子周邊農(nóng)牧團(tuán)場(chǎng)參加CC篩查的人群數(shù)據(jù)未納入。CC篩查人群納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥30歲且≤65歲;(2)有性生活史;(3)自愿參加篩查,并已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)已行子宮全切術(shù)或?qū)m頸切除術(shù);(2)有盆腔放化療治療史;(3)已確診為CC前病變或CC;(4)妊娠期或哺乳期;(5)CC疫苗接種史。本研究經(jīng)石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號(hào):2019-118-01)。
1.2 研究方法
1.2.1 hrHPV-DNA檢測(cè) 在非月經(jīng)期采樣,采樣前3 d內(nèi)不使用陰道栓劑,前1 d起禁止性生活。暴露子宮頸,擦凈子宮頸口分泌物,以配套專用拭子深入受檢者子宮頸口內(nèi)2~3 cm,順時(shí)針旋轉(zhuǎn)4~5周以獲得足夠的上皮細(xì)胞樣本,取出后放入洗脫管中,做好樣品標(biāo)記。采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)(reverse-transcriptase quantitative PCR,RT-qPCR)。任意一種hrHPV陽(yáng)性為單一感染,兩種或兩種以上hrHPV感染為多重感染。
1.2.2 薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查(thinprep cytologic test,TCT)使用Cervex刷子順時(shí)針方向旋轉(zhuǎn)5次,從子宮頸內(nèi)外和子宮頸圓頂中取樣。樣品收集后,將取樣裝置直接浸沒在收集液中,并做好標(biāo)記用于識(shí)別。
1.2.3 陰道鏡和組織病理學(xué)檢查 hrHPV16型陽(yáng)性和hrHPV18型陽(yáng)性,或TCT檢查疾病嚴(yán)重程度不低于(以下簡(jiǎn)寫為≥)ASCUS者進(jìn)一步行陰道鏡檢查,由經(jīng)驗(yàn)豐富的高年資婦產(chǎn)科醫(yī)生進(jìn)行操作,從子宮頸的異常區(qū)域采集多個(gè)病灶活檢。所有子宮頸活檢標(biāo)本由病理學(xué)專業(yè)醫(yī)生根據(jù)病理診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行解釋。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料用相對(duì)數(shù)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法,組間兩兩比較的α=0.017。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 總體篩查情況 本研究納入18 378例CC篩查數(shù)據(jù),年齡30~65歲,平均年齡(50.0±7.8)歲。18 378例女性中hrHPV陽(yáng)性者2 816例,感染率為15.32%(2 816/18 378)。共檢測(cè)到hrHPV16型、hrHPV18型、hrHPV31型、hrHPV33型、hrHPV35型、hrHPV39型、hrHPV45型、hrHPV51型、hrHPV52型、hrHPV56型、hrHPV53型、hrHPV58型、hrHPV59型、hrHPV66型、hrHPV68型15種hrHPV基因型,其中hrHPV16/18陽(yáng)性者587例,占hrHPV陽(yáng)性者的20.85%(587/2 816)。
TCT檢查結(jié)果按照病情嚴(yán)重程度分為:未見上皮內(nèi)病變或惡性腫瘤(negative for intraepithelial lesion or malignancy,NILM)、意義未定的非典型鱗狀細(xì)胞(atypical squamous of undermined significance,ASCUS)、意義未定的非典型腺狀細(xì)胞(atypical glandular cells of undermined significance,AGC)、低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)、高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)和CC。子宮頸活檢的結(jié)果分為:炎癥/濕疣樣病變、LSIL、HSIL和CC。
hrHPV16型陽(yáng)性/hrHPV18型陽(yáng)性者中有337例(57.41%,337/587)行陰道鏡子宮頸活檢,病理檢查結(jié)果提示≥LSIL者90例(26.71%,90/337)。hrHPV其他亞型陽(yáng)性者2 229例占hrHPV陽(yáng)性的79.15%(2 229/2 816),其中有1 090例(48.90%,1 090/2 229)女性來(lái)院做了TCT檢查,TCT結(jié)果提示,≥ASCUS者(包括AGC 1例)59例(5.41%,59/1 090)。59例細(xì)胞學(xué)檢查異常女性中有38例(64.41%,38/59)行陰道鏡子宮頸活檢,最終病理檢查結(jié)果≥LSIL者17例(44.74%,17/38),見圖1。本研究中共有1 389例hrHPV陽(yáng)性患者未完TCT或陰道鏡檢查,占hrHPV異常人群的49.33%(1 389/2 816)。
圖1 石河子城區(qū)婦女子宮頸癌篩查流程Figure 1 Process of cervical cancer screening in women from Shihezi urban areas
2.2 hrHPV基因型分布特點(diǎn) 18 378例hrHPV篩查人群中,hrHPV單一感染者2 092例(11.38%,2 092/18 378),多重感染者724例(3.94%,724/18 378)。單一感染中,按篩查人群hrHPV的感染率由高到低排列,位于前五位的分別是:hrHPV52型(2.37%,436/18 378)、hrHPV16型(1.65%,303/18 378)、hrHPV53型(0.97%,179/18 378)、hrHPV51型(0.90%,166/18 378) 和 hrHPV39型(0.87%,159/18 378)/hrHPV68型(0.87%,159/18 378)。hrHPV52型感染率最高,其次是hrHPV16型,而hrHPV18型(0.36%,66/18378)在所檢測(cè)的15種基因型中位于第11位。多重感染中,以2種感染最多見(2.82%);超過5種及以上者占0.14%,最多感染達(dá)7種基因型,見表1。
表1 不同hrHPV基因型感染總體分布情況(n=18 378)Table 1 Overall distribution of different hrHPV genotypes in women from Shihezi urban areas
2.3 hrHPV16型陽(yáng)性/hrHPV18型陽(yáng)性人群CC活組織檢查結(jié)果 587例hrHPV16型陽(yáng)性/hrHPV18型陽(yáng)性(合并或不合并其他亞型感染)女性中有337例行陰道鏡子宮頸活檢(57.41%), 檢 出 ≥ LSIL者 90例(90/337,26.71%)。hrHPV16型陽(yáng)性和hrHPV18型陽(yáng)性與hrHPV16型陽(yáng)性(合并或不合并其他亞型感染)婦女子宮頸病變的檢出率(分別為35.71%和30.86%)均高于hrHPV18型陽(yáng)性(合并或不合并其他亞型感染)(8.96%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。hrHPV16型陽(yáng)性和hrHPV18型陽(yáng)性與hrHPV16型陽(yáng)性(合并或不合并其他亞型感染)婦女宮頸病變的檢出率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。
表2 hrHPV16型陽(yáng)性/hrHPV18型陽(yáng)性患者子宮頸活檢結(jié)果〔n(%)〕Table 2 Cervical biopsy results of women with hrHPV16/18 positive from Shihezi urban areas
2.4 hrHPV其他亞型陽(yáng)性人群TCT及子宮頸活組織檢查結(jié)果
2.4.1 hrHPV其他亞型陽(yáng)性人群TCT結(jié)果 hrHPV分型情況:hrHPV58型126例,hrHPV56型104例,hrHPV51型166例,hrHPV53型179例,hrHPV33型126例,hrHPV59型36例,hrHPV35型55例,hrHPV52型436例,hrHPV39型159例,hrHPV66型94例,hrHPV68型/hrHPV31型/hrHPV45型242例,單一感染合計(jì)1 723例,多重感染合計(jì)506例,2 229例hrHPV其他亞型陽(yáng)性患者中有1 090例行TCT檢查(48.90%),見表3。hrHPV58型陽(yáng)性人群中TCT檢查≥ASCUS的檢出率最高13.85%(9/65),其余依次是hrHPV56型9.26%(5/54)、hrHPV51型 5.68%(5/88)、hrHPV53型 5.56%(5/90)和hrHPV33型4.92%(3/61),但5種hrHPV亞型之間TCT異常的檢出率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.481,P=0.241)。hrHPV68型陽(yáng)性/hrHPV31型陽(yáng)性/hrHPV45型陽(yáng)性患者中未檢出TCT檢查≥ASCUS者。雖然hrHPV52型感染率最高,但是本研究中發(fā)現(xiàn)在191例進(jìn)一步行TCT檢查的hrHPV52型感染者中,ASCUS者僅6例,LSIL者1例;以上7例有3例進(jìn)一步做了陰道鏡活檢,病理檢查結(jié)果沒有提示≥LSIL者,詳見表3~4。
表3 hrHPV其他亞型感染細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果〔n(%)〕Table 3 Cytological findings of other hrHPV subtypes in women from Shihezi urban areas
表4 hrHPV其他亞型感染組織病理學(xué)檢查結(jié)果〔n(%)〕Table 4 Histopathological findings of other hrHPV subtypes in women from Shihezi urban areas
2.4.2 hrHPV其他亞型單一感染和多重感染人群與子宮頸活組織檢查結(jié)果 hrHPV其他亞型單一感染且行TCT檢查的841例患者中(841/1723,48.81%),病情嚴(yán)重程度不低于ASCUS 者39例(39/841,4.64%),進(jìn)一步行陰道鏡子宮頸活檢27例(27/39,69.23%),檢出子宮頸病變13例(13/27,48.15%),包括LSIL 6例,HSIL 6例和子宮頸腺癌1例(hrHPV33型陽(yáng)性,TCT結(jié)果為AGC)。hrHPV其他亞型多重感染且行TCT檢查的249例患者中,TCT≥ASCUS 者20例(20/249,8.03%),行陰道鏡子宮頸活檢10例(10/20,50.00%),檢出子宮頸病變4例(4/10,40.00%),包括LSIL 3例和HSIL 1例。雖然hrHPV其他亞型多重感染人群中TCT檢查異常率(8.03%)高于hrHPV單一感染(4.64%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.325,P=0.038)。但子宮頸活組織病理學(xué)檢查結(jié)果,多重感染者最終子宮頸病變的檢出率(40.00%)與單一感染(44.44%)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000)。
2.5 不同年齡組hrHPV感染及子宮頸活檢情況 18 378例篩查人群中,30~39歲2 081例(hrHPV感染294例),40~49歲6 280例(hrHPV感染921例),50~59歲7 958例(hrHPV感染1 277例),60~65歲2 059例(hrHPV感染324例)。不同年齡組間hrHPV感染率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.866,P=0.049)。
不同年齡組間炎癥/濕疣、LSIL、HSIL、癌前病變、CC、≥LSIL病變檢出率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表5。
表5 不同年齡組陰道鏡活檢結(jié)果〔n(%)〕Table 5 Colposcopic biopsy results of different age groups of women from Shihezi urban areas
此次以hrHPV為初篩的CC篩查是新疆維吾爾自治區(qū)生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)有史以來(lái)由政府主導(dǎo)推行的最大規(guī)模的免費(fèi)篩查項(xiàng)目。第八師石河子市是一座最具軍墾特色的兵團(tuán)城市,城區(qū)主要居住人口是漢族。本研究通過收集此次篩查中石河子市城區(qū)18 378例婦女hrHPV檢查結(jié)果,初步獲得了石河子市城區(qū)婦女hrHPV感染狀況,以期為日后石河子乃至兵團(tuán)的CC篩查策略的制訂提供理論依據(jù)。
hrHPV感染率各國(guó)各地區(qū)有所不同。文獻(xiàn)報(bào)道,中國(guó)中東部地區(qū)婦女hrHPV感染率為17.78%(73 713/414 540),西南地區(qū)為 25.7%(10 360/40 311)[8-9]。WANG 等[10]報(bào)道,烏魯木齊市區(qū)漢族婦女的hrHPV感染率為14.43%。本研究結(jié)果顯示,石河子市城區(qū)hrHPV總感染率為15.32%,與WANG等[10]文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。此外,石河子市城區(qū)婦女hrHPV感染以單一型感染為主,多重感染僅占3.94%。本研究還發(fā)現(xiàn),雖然多重感染TCT異常檢出率高于單一感染,但多重感染人群中檢出的子宮頸病變患者比例并沒有較單一感染高,說明hrHPV多重感染并沒有增加子宮頸病變風(fēng)險(xiǎn),hrHPV感染的基因型比感染的種類更為重要。
hrHPV感染的基因型也因地域不同而有差異。TANG等[9]報(bào)道,在中國(guó)西南地區(qū)最常見的基因型是hrHPV16型、hrHPV52型、hrHPV58型和hrHPV18型。新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊地區(qū)hrHPV主要感染類型為hrHPV16型、hrHPV52型、hrHPV58型、hrHPV53型[10]。本研究數(shù)據(jù)顯示,石河子市城區(qū)婦女中hrHPV感染排在前5位的基因型分別是hrHPV52型、hrHPV16型、hrHPV53型、hrHPV51型、hrHPV39型/hrHPV68型,hrHPV18型感染率(0.13%)排在第11位。但是在陰道鏡活檢≥LSIL人群中,hrHPV16型陽(yáng)性/hrHPV18型陽(yáng)性者占84.11%(90/107),明顯高于hrHPV其他亞型陽(yáng)性患者15.89%(17/107)。此外,hrHPV16型陽(yáng)性和hrHPV18型陽(yáng)性或hrHPV16型陽(yáng)性婦女中子宮頸病變的檢出率均高于hrHPV18型陽(yáng)性者,進(jìn)一步說明hrHPV16型或hrHPV18型仍是導(dǎo)致子宮頸病變的主要基因型,尤其是hrHPV16型。因此,在CC篩查策略中,hrHPV16型陽(yáng)性/hrHPV18型陽(yáng)性婦女的處理較其他亞型更加積極,hrHPV16型陽(yáng)性/hrHPV18型陽(yáng)性者應(yīng)立即轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查[11]。
在沒有接種HPV疫苗的情況下,約有24%的CC與hrHPV16/18型之外的其余亞型感染有關(guān)[12]。有研究顯示,hrHPV52型是篩查人群中最常見的基因型,但在檢出的CIN2+的女性中并沒有hrHPV52型單一陽(yáng)性感染者[13]。本研究結(jié)果也顯示,本研究人群中hrHPV52型感染率最高,但是最終并未檢出1例CC前病變或CC的患者。此外,本研究中排在hrHPV感染率第3位的hrHPV53型陽(yáng)性婦女中也未發(fā)現(xiàn)子宮頸病變者,說明hrHPV52型和hrHPV53型在人群中普遍易感,但致癌性尚待進(jìn)一步研究。有研究顯示,hrHPV58型是導(dǎo)致該研究人群CIN2/3的最常見hrHPV[14]。本研究數(shù)據(jù)顯示,在TCT提示≥ASCUS和陰道鏡活檢證實(shí)為子宮頸上皮內(nèi)瘤變的患者中,除hrHPV16型/hrHPV18型之外,hrHPV58型感染是最常見的,與文獻(xiàn)[14]報(bào)道一致。除hrHPV58型外,病理檢查結(jié)果≥LSIL人群中,排在前幾位的hrHPV基因型還有hrHPV51型、hrHPV56型、hrHPV33型、hrHPV35型、hrHPV39型。有數(shù)據(jù)顯示,hrHPV51型和hrHPV39型在宮頸病變?nèi)巳褐懈腥韭瘦^高,其中hrHPV39型為L(zhǎng)SIL中常見感染類型,hrHPV51型為ASCUS中常見感染類型[9]。目前九價(jià)疫苗包括了hrHPV52型,但是hrHPV53型等其他基因型尚未納入,是否需要開發(fā)針對(duì)這些基因型的特異性疫苗,還需要進(jìn)一步研究[14]。
hrHPV感染在各年齡段均可發(fā)生。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,年齡特異性hrHPV感染率成雙峰分布,在20歲以下達(dá)到最高峰(55.0%),在中年組呈平穩(wěn)下降趨勢(shì),在老年組(>50歲)呈第二高峰(28.6%)[13,15]。本研究中CC篩查年齡為30~65歲,在篩查人群中,50~59歲年齡組hrHPV感染率最高(16.05%),30~39歲年齡組感染率最低(14.13%)。分析原因,本研究篩查的人群中不包含30歲以下的青年人,故觀察到hrHPV感染在50~59歲年齡組所占比例最高,可能與50~59歲婦女卵巢功能下降、激素波動(dòng)明顯、免疫調(diào)節(jié)障礙、消除和抑制病毒的能力減弱,導(dǎo)致病毒持續(xù)存在或潛伏的hrHPV重新激活有關(guān)[16]。此外,本研究結(jié)果顯示,CC癌前病變?cè)?0~49歲年齡組最高(33.04%);CC在60~65歲年齡組檢出率最高(4.55%)。說明了老年女性雖然性生活不及年輕女性活躍,但是一旦發(fā)生hrHPV感染,其較年輕女性有更高的CC發(fā)生率,這可能與老年女性免疫力較低有關(guān),也提示hrHPV檢測(cè)用于CC的篩查時(shí),不能忽視對(duì)老年人群的檢測(cè)。
本研究收集的數(shù)據(jù)缺少性行為、孕產(chǎn)史和生活方式等信息。此次第八師石河子市以hrHPV為初篩結(jié)合TCT及組織病理學(xué)的CC篩查,盡管為政府免費(fèi)項(xiàng)目,但仍有49.33%的人群未按要求完成篩查,存在篩而不查的現(xiàn)象,也側(cè)面反映了廣大婦女防癌意識(shí)不強(qiáng),依從性有待提高的問題。這也為今后的CC篩查工作提出了新的挑戰(zhàn):如何作好篩查人群的管理,使得社區(qū)符合篩查條件的婦女不漏篩,監(jiān)控管理初篩異常婦女完成全部檢查項(xiàng)目等。
總之,我國(guó)人口眾多,hrHPV感染情況存在地域差異。石河子市城區(qū)hrHPV感染率為15.32%,且以單一型感染為主。最常見的3種hrHPV感染類型為hrHPV52型、hrHPV16型、hrHPV53型。hrHPV16型是導(dǎo)致CC最主要的類型。hrHPV感染在50~59歲年齡組所占比例最高。本研究初步分析了石河子市城區(qū)婦女hrHPV感染狀況和相關(guān)數(shù)據(jù),希望能為將來(lái)第八師石河子市的CC篩查和疫苗接種工作提供幫助。
作者貢獻(xiàn):韋艷進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì),數(shù)據(jù)整理,結(jié)果的分析與解釋,撰寫論文;韋艷、楊萍進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析;韋艷、阮陽(yáng)陽(yáng)、孫倩玉、刁博文進(jìn)行數(shù)據(jù)收集;韋艷、白瑞進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理;楊萍進(jìn)行論文的修訂,負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校,對(duì)文章整體負(fù)責(zé),監(jiān)督管理。
本文無(wú)利益沖突。