王夢璽 ，曹培華 ，吳晨潔 ，陳曉虎

本研究創(chuàng)新性：

利尿劑抵抗現(xiàn)象在心力衰竭患者中十分常見，嚴重影響了患者生活質(zhì)量及遠期預(yù)后，目前仍缺乏有效的治療手段。本文通過對溫陽利水中藥治療心力衰竭合并利尿劑抵抗患者的文獻進行綜合分析，發(fā)現(xiàn)該類中藥能夠有效改善利尿劑抵抗現(xiàn)象和心力衰竭癥狀且具有良好的安全性，為中西醫(yī)結(jié)合治療心力衰竭合并利尿劑抵抗提供了新思路，具有一定的臨床指導(dǎo)意義。

心力衰竭（以下簡稱心衰）是指各種原因?qū)е碌男呐K結(jié)構(gòu)或功能異常的臨床綜合征，是多種心臟疾病的最終階段［1］。盡管近年來心衰的治療已經(jīng)取得了令人矚目的進展，但其發(fā)病率和死亡率仍然居高不下，嚴重威脅人類的生命健康，給社會經(jīng)濟帶來了沉重負擔［2-3］。利尿劑能減輕心衰患者體內(nèi)的水鈉潴留、緩解呼吸困難等癥狀、增加運動耐量，是心衰治療的基石藥物［4］。但部分長期應(yīng)用利尿劑的患者對利尿劑的敏感性逐漸減低，導(dǎo)致利尿作用減弱甚至消失，機體水腫無法得到有效控制，臨床將這種現(xiàn)象稱為利尿劑抵抗［5］。研究證實，利尿劑抵抗與心衰患者的死亡率存在獨立相關(guān)性［6］，而目前西醫(yī)對此尚無特效藥物，故臨床處理時頗為棘手。中醫(yī)雖無利尿劑抵抗一詞，但可根據(jù)臨床表現(xiàn)將本病歸為“水腫”“喘證”范疇，通過長期臨床實踐發(fā)現(xiàn)該病的主要病機為脾腎陽氣虛衰、水飲停聚心下［7］，治法以溫陽利水為主，臨床運用取得了一定療效，但仍缺乏令人信服的循證證據(jù)［8-21］。故本文運用循證醫(yī)學(xué)方法，對溫陽利水中藥治療心衰合并利尿劑抵抗患者的臨床試驗進行系統(tǒng)評價，旨在為該治法提供更多循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 常規(guī)西藥聯(lián)合溫陽利水中藥治療心衰合并利尿劑抵抗患者的隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象 患者符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［22］中的相關(guān)診斷標準，且合并有利尿劑抵抗現(xiàn)象。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組使用常規(guī)西藥治療，包括利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、伊伐布雷定、正性肌力藥、血管活性藥、改善心肌代謝類藥物。若合并有冠心病可加用抗血小板聚集藥、調(diào)脂藥、鈣離子通道阻滯劑（CCB）類藥、抗凝藥等。觀察組在對照組治療方案基礎(chǔ)上加用具有溫陽利水功效的中藥制劑（原文中明確提及所選用的中藥制劑主要功效為溫陽利水或所選中藥制劑為溫陽利水的經(jīng)方，如真武湯、苓桂術(shù)甘湯、五苓散等）。

1.1.4 結(jié)局指標 主要結(jié)局指標：24 h尿量，左心室射血分數(shù)（LVEF）。次要結(jié)局指標：N末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）；臨床癥狀有效率，評價標準參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》；心功能改善率，評價標準參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［23］。安全性指標：血鉀，肌酐。

1.2 排除標準 （1）心衰診斷標準錯誤；（2）數(shù)據(jù)不完整或錯誤；（3）會議文獻；（4）納入患者合并其他系統(tǒng)嚴重疾病，如肝腎功能衰竭、消化道出血、腦卒中等。

1.3 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、EMBase、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM），檢索時限均為建庫至2020年1月。中文檢索詞使用“溫陽”“補陽”“壯陽”“利水”“利尿”“利濕”“滲濕”“逐水”“真武湯”“五苓散”“苓桂術(shù)甘湯”“利尿劑抵抗”，英文檢索詞使用“wenyang”“buyang”“zhua ngyang”“l(fā)ishui”“l(fā)iniao”“l(fā)ishi”“shenshi”“zhushui”“zhenwu”“wuling”“l(fā)ingguizhugan”“diuretic resistance”，采用主題詞聯(lián)合自由詞的檢索策略。

1.4 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取 由2位研究者按照納入與排除標準獨立篩選檢索到的文獻、提取數(shù)據(jù)并交叉核對，有意見分歧時與第3人討論解決。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、納入患者例數(shù)、平均年齡、性別、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標、不良反應(yīng)。

1.5 方法學(xué)質(zhì)量評價 以Cochrane Handbook 5.1.0中的偏倚風(fēng)險評估工具為標準，從隨機序列生成和分配隱藏的方法，是否對研究者、受試者和結(jié)局評估者實施盲法、結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性、有無選擇性報告研究結(jié)果、有無其他偏倚這7個方面對每項研究的方法學(xué)質(zhì)量進行評估。以改良Jadad量表對納入研究進行評分，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3和Stata 12.0軟件對數(shù)據(jù)進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（RR）作為效應(yīng)指標，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)指標，二者均計算95%可信區(qū)間（CI）。異質(zhì)性檢驗采用Q檢驗和I2檢驗，若P>0.10且I2<50%，則認為研究間異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型；反之則選用隨機效應(yīng)模型，并進行敏感性分析，尋找異質(zhì)性來源，必要時行亞組分析，明確是否存在臨床和方法學(xué)異質(zhì)性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共檢出文獻55篇，其中重復(fù)文獻39篇，閱讀摘要后剔除2篇文獻（1篇中藥功效非溫陽利水、1篇患者非利尿劑抵抗），最終納入文獻14篇［8-21］，具體篩選過程見圖1。

圖1 文獻篩選過程及結(jié)果Figure 1 Procedure of literature screening and enrollment

2.2 納入文獻基本特征 納入14篇文獻的總樣本量為932例，其中觀察組468例，對照組464例；男533例，女399例；平均年齡（54.2±7.1）～（73.7±3.8）歲。干預(yù)措施：14篇文獻的對照組均使用符合納入標準的常規(guī)西藥，其中10篇文獻［8，10，13-17，19-21］的觀察組使用中藥湯劑 + 常規(guī)西藥，1篇文獻［9］的觀察組使用中藥顆粒劑+常規(guī)西藥，1篇文獻［12］的觀察組使用中藥膠囊+常規(guī)西藥，2篇文獻［11，18］的觀察組使用中藥湯劑+穴位貼敷+隔姜灸+常規(guī)西藥。療程：7～28 d。結(jié)局指標：11篇文獻［9-14，16，18-21］報告了24 h尿量；10篇文獻［8-9，11-13，15，17-19，21］報告了 LVEF；4 篇文獻［13，17，19-20］報告了 NT-proBNP；8 篇文獻［8-9，11，13，17，19-21］報告了臨床癥狀有效率；9篇文獻［11-12，14-18，20-21］報告了心功能改善率；6篇文獻［9，11-12，17-19］報告了血鉀；3 篇文獻［11-12，19］報告了肌酐。不良反應(yīng)：7 篇文獻［8，10，12，14-15，19-20］未提及不良反應(yīng)，3 篇文獻［9，11，18］隨訪期間未發(fā)生不良反應(yīng)，3 篇文獻［13，16-17］報告了對照組不良反應(yīng)發(fā)生率高于觀察組，1篇文獻［21］僅報告了總不良事件數(shù)，未報告各組不良事件數(shù)，見表1。

2.3 文獻的質(zhì)量評估 14 篇文獻中，4 篇文獻［9，13，17，19］采用隨機數(shù)字表法，1篇文獻［21］采用計算機隨機分組法，均評價為低風(fēng)險；1篇文獻［10］采用入院順序奇偶性分組，評價為高風(fēng)險；7 篇文獻［11-12，14-16，18，20］僅提及隨機分組，具體隨機方法未描述，1篇文獻［8］未提及隨機分組，均評價為不確定。1篇文獻［17］采用信封法隱藏分配方案，評價為低風(fēng)險；13篇文獻［8-16，18-21］未提及分配方案的隱藏方法，評價為不確定。14篇文獻［8-21］均未提及盲法，評價為不確定。2篇文獻［9，11］共報告了7例患者退出研究，其中3例因未規(guī)律服藥，2例因個人經(jīng)濟、家庭原因，1例因資料不完整，1例因痊愈提前出院，評價為高風(fēng)險；12篇文獻［8，10，12-21］無失訪、退出研究等情況，評價為低風(fēng)險。14篇文獻［8-21］均報告了預(yù)先設(shè)定的結(jié)局指標，評價為低風(fēng)險。14篇文獻［8-21］均未描述其他偏倚可能，評價為不確定。評價結(jié)果見圖2，Jadad評分見表1。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of included literature

2.4 主要結(jié)局指標Meta分析結(jié)果

2.4.1 24 h 尿量 11 篇文獻［9-14，16，18-21］報告了 24 h 尿量，其中 2篇［11，18］數(shù)據(jù)重復(fù)，剔除其中 1篇［11］后行異質(zhì)性檢驗顯示研究間異質(zhì)性較高（P<0.000 01，I2=98%），進行敏感性分析，逐一排除各項研究再行Meta分析，異質(zhì)性仍較高。對比各項研究后，發(fā)現(xiàn)治療時間和樣本量為主要差異，對治療時間和樣本量進行亞組分析后異質(zhì)性仍較高。由于患者尿量不僅受藥物影響，還與每日液體入量密切相關(guān)，而上述10篇文獻均未描述該數(shù)據(jù)，考慮異質(zhì)性可能來源于此。故選用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，觀察組24 h尿量高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=499.41，95%CI（287.26，711.55），P<0.000 01〕，見圖3。

圖3 溫陽利水中藥對心力衰竭合并利尿劑抵抗患者24 h尿量影響的Meta分析Figure 3 Meta-analysis of the effects of Wenyang Lishui Recipes with western medicine treatment on 24-hour urine collection in patients with heart failure with diuretic resistance

2.4.2 LVEF 10 篇文獻［8-9，11-13，15，17-19，21］報告了 LVEF，其中2篇［11，18］數(shù)據(jù)重復(fù)，剔除其中1篇［11］后行異質(zhì)性檢驗顯示研究間異質(zhì)性高（P=0.000 4，I2=72%），進行敏感性分析，逐一排除各項研究再行Meta分析，異質(zhì)性仍較高。選用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，觀察組LVEF高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=5.25，95%CI（3.28，7.22），P<0.000 01〕，見圖4。進一步對比各項研究后，發(fā)現(xiàn)樣本量差異可能為異質(zhì)性來源。按樣本量是否大于80進行亞組分析，其中2篇文獻［18-19］樣本量大于80，異質(zhì)性檢驗顯示研究間同質(zhì)性較好（P=0.68，I2=0），7 篇文獻［8-9，12-13，15，17，21］樣本量小于80，異質(zhì)性檢驗顯示研究間同質(zhì)性較好（P=0.34，I2=11%），均選用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，觀察組LVEF高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=2.04，95%CI（0.64，3.44），P=0.004〕、〔MD=6.61，95%CI（5.17，8.04），P<0.000 01〕，見圖4。

圖4 溫陽利水中藥對心力衰竭合并利尿劑抵抗患者LVEF影響的Meta分析Figure 4 Meta-analysis of the effects of Wenyang Lishui Recipes with western medicine treatment on LVEF in patients with heart failure with diuretic resistance

2.5 次要結(jié)局指標Meta分析結(jié)果

2.5.1 NT-proBNP 4 篇文獻［13，17，19-20］報告了 NT-proBNP，異質(zhì)性檢驗顯示研究間同質(zhì)性較好（P=0.30，I2=18%），選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，觀察組NT-proBNP低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-594.14，95%CI（-796.95，-391.33），P<0.000 01〕，見圖5。

圖5 溫陽利水中藥對心力衰竭合并利尿劑抵抗患者NT-proBNP影響的Meta分析Figure 5 Meta-analysis of the effects of Wenyang Lishui Recipes with western medicine treatment on NT-proBNP in patients with heart failure with diuretic resistance

2.5.2 臨床癥狀有效率 8 篇文獻［8-9，11，13，17，19-21］報告了臨床癥狀有效率，異質(zhì)性檢驗顯示研究間同質(zhì)性較好（P=0.92，I2=0），選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，觀察組臨床癥狀有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.26，95%CI（1.16，1.37），P<0.000 01〕，見圖 6。

圖6 溫陽利水中藥對心力衰竭合并利尿劑抵抗患者臨床癥狀有效率影響的Meta分析Figure 6 Meta-analysis of the effects of Wenyang Lishui Recipes with western medicine treatment on clinical symptom response rate in patients with heart failure with diuretic resistance

2.5.3 心功能改善率 9 篇文獻［11-12，14-18，20-21］報告了心功能改善率，其中2篇［11，18］數(shù)據(jù)重復(fù)，剔除其中1篇［11］后行異質(zhì)性檢驗顯示研究間同質(zhì)性較好（P=0.60，I2=0），選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，觀察組心功能改善率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.25，95%CI（1.14，1.38），P<0.000 01〕，見圖7。

圖7 溫陽利水中藥對心力衰竭合并利尿劑抵抗患者心功能改善率影響的Meta分析Figure 7 Meta-analysis of the effects of Wenyang Lishui Recipes with western medicine treatment on cardiac function improvement rate in patients with heart failure with diuretic resistance

2.6 安全性指標Meta分析結(jié)果

2.6.1 血鉀 6篇文獻［9，11-12，17-19］報告了血鉀，其中 2篇［11，18］數(shù)據(jù)重復(fù)，剔除其中1篇［11］后行異質(zhì)性檢驗顯示研究間同質(zhì)性較好（P=0.11，I2=47%），選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，觀察組血鉀高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=0.19，95%CI（0.14，0.24），P<0.000 01〕，見圖8。

圖8 溫陽利水中藥對心力衰竭合并利尿劑抵抗患者血鉀影響的Meta分析Figure 8 Meta-analysis of the effects of Wenyang Lishui Recipes with western medicine treatment on serum potassium in patients with heart failure with diuretic resistance

2.6.2 肌酐 3篇文獻［11-12，19］報告了肌酐，其中 1篇［12］單位錯誤，剔除后行異質(zhì)性檢驗顯示研究間異質(zhì)性較高（P=0.01，I2=84%），考慮可能與基線肌酐差異較大有關(guān)，故選用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，兩組肌酐比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-2.22，95%CI（-7.72，3.29），P=0.43〕，見圖9。

圖9 溫陽利水中藥對心力衰竭合并利尿劑抵抗患者血肌酐影響的Meta分析Figure 9 Meta-analysis of the effects of Wenyang Lishui Recipes with western medicine treatment on serum creatinine in patients with heart failure with diuretic resistance

2.7 發(fā)表偏倚分析 對24 h尿量的分析結(jié)果繪制漏斗圖，結(jié)果顯示漏斗圖不對稱，見圖10，進行Egger's檢驗，結(jié)果P=0.003，提示可能存在發(fā)表偏倚。進一步繪制剪補后附加輪廓線漏斗圖，結(jié)果共填補2項缺失研究，均分布于統(tǒng)計學(xué)顯著性區(qū)域，見圖11，說明漏斗圖不對稱的原因除發(fā)表偏倚外，還可能由其他原因引起，如研究間異質(zhì)性偏大等。

圖10 溫陽利水中藥對心力衰竭合并利尿劑抵抗患者24 h尿量影響的漏斗圖Figure 10 Funnel plot of the effects of Wenyang Lishui Recipes with western medicine treatment on 24-hour urine collection in patients with heart failure with diuretic resistance

圖11 溫陽利水中藥對心力衰竭合并利尿劑抵抗患者24 h尿量影響的附加輪廓線漏斗圖Figure 11 Contour-enhanced funnel plot of the effects of Wenyang Lishui Recipes with western medicine treatment on 24-hour urine collection in patients with heart failure with diuretic resistance

2.8 安全性評價 納入的 14篇文獻中，7篇文獻［8，10，12，14-15，19-20］未提及不良反應(yīng)；3 篇文獻［9，11，18］隨訪期間未發(fā)生不良反應(yīng)，其中涉及的指標包括血尿便常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能，以及有無呼吸、血液循環(huán)、神經(jīng)和消化系統(tǒng)不適癥狀；3篇文獻［13，16-17］報告了對照組不良反應(yīng)發(fā)生率高于觀察組，1篇文獻［21］僅報告了總不良事件數(shù)，未報告各組不良事件數(shù)，其中涉及事件包括電解質(zhì)紊亂、肝腎功能異常、低血壓，程度均較輕，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)。雖然以上結(jié)果提示溫陽利水中藥的安全性良好，但由于樣本量偏小，尚需更多大樣本的臨床研究加以證實。

3 討論

由于老齡化程度加劇和醫(yī)療水平的提高，我國心臟病患者生存時間延長，心衰發(fā)病率逐年升高，病死率居高不下［22］。其中絕大部分心衰表現(xiàn)為液體容量超負荷、體肺循環(huán)瘀血，只有極少數(shù)表現(xiàn)為低灌注狀態(tài)［24］。體內(nèi)液體容量負荷過大不僅導(dǎo)致氣喘、呼吸困難等癥狀，而且會降低患者對ACEI、β-受體阻滯劑等藥物的反應(yīng)［4］。因此，對于心衰合并利尿劑抵抗、體內(nèi)液體容量負荷過大的患者，增加24 h尿量、降低容量負荷是治療的首要目標。所以本研究選取24 h尿量為主要觀察指標，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合使用溫陽利水中藥可以進一步增加尿量。但不同研究間異質(zhì)性偏大，由于各項研究的治療時間和樣本量存在一定差異，推測這可能是異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，并嘗試進行亞組分析，但并未能降低異質(zhì)性。由于患者尿量不僅受藥物影響，還與每日液體入量密切相關(guān)，而納入研究均未描述該數(shù)據(jù)，考慮異質(zhì)性可能來源于此。因此，對待這一指標的分析結(jié)果應(yīng)持謹慎態(tài)度。LVEF和NT-proBNP分別反應(yīng)心衰患者的心臟收縮功能和壓力負荷，不僅能用于心衰的診斷、鑒別診斷、病情嚴重程度評估、治療效果評價，還能預(yù)測遠期預(yù)后［25-26］。本研究結(jié)果顯示，溫陽利水中藥能在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上進一步提高LVEF、降低NT-proBNP，提示該類中藥可能具有提高心臟收縮功能、降低心室壓力負荷的作用。在LVEF這一指標的分析過程中，發(fā)現(xiàn)了較大的異質(zhì)性，嘗試以治療時間和樣本量進行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以樣本量是否大于80進行亞組分析時，異質(zhì)性明顯降低，提示這可能是異質(zhì)性的主要來源。評價心衰藥物治療效果時，不僅應(yīng)關(guān)注上述客觀指標，也應(yīng)關(guān)注患者生活質(zhì)量的改善情況。臨床癥狀有效率和心功能改善率是評價心衰患者癥狀和活動耐量改善情況的有效指標，本研究結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用溫陽利水中藥能夠進一步提高臨床癥狀有效率和心功能分級，提示該類中藥可能有助于緩解心衰的臨床癥狀、提高患者活動耐量，從而改善患者生活質(zhì)量。低血鉀和肌酐升高是利尿劑最常見的不良反應(yīng)，不僅會限制利尿劑的用量，還會降低對利尿劑的反應(yīng)，臨床處理時常十分棘手。本研究結(jié)果顯示，溫陽利水中藥在提高尿量、改善心功能的同時，對肌酐無顯著影響，還能輕度提高血鉀水平，提示該類中藥不僅對腎功能無明顯損害，同時可能降低利尿治療過程中低鉀血癥發(fā)生率。綜上所述，溫陽利水中藥對心衰利尿劑抵抗患者療效顯著且安全性良好，具有一定的臨床應(yīng)用價值。

利尿劑抵抗現(xiàn)象的發(fā)生機制仍不明確，目前研究認為，利尿劑量效應(yīng)曲線下移［27］、利尿后水鈉潴留［28］、胃腸道及肝臟瘀血導(dǎo)致利尿劑吸收和結(jié)合障礙，腎血流下降和長期使用袢利尿劑導(dǎo)致近端腎小管Na+轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運能力下降、遠端腎小管上皮細胞肥大增生［29-30］等原因可導(dǎo)致利尿劑抵抗現(xiàn)象的發(fā)生。西醫(yī)對此的處理策略主要包括加大利尿劑用量、改變利尿劑給藥方式、多種利尿劑聯(lián)合應(yīng)用、配合使用多巴胺、高滲鹽水、糖皮質(zhì)激素、重組人腦利鈉肽等其他藥物以及超濾治療。以上措施雖可短暫降低患者體內(nèi)容量負荷，但并不能改善遠期預(yù)后，甚至可能帶來更高的風(fēng)險。有研究發(fā)現(xiàn)，大劑量應(yīng)用利尿劑或長期持續(xù)泵入利尿劑會增加患者的再住院率和死亡率［31-32］，多種利尿劑聯(lián)合應(yīng)用會誘導(dǎo)低血壓、電解質(zhì)紊亂和腎功能惡化現(xiàn)象的發(fā)生［33］，超濾治療急性心衰伴利尿劑抵抗患者與常規(guī)藥物相比反而會增加各種不良事件發(fā)生率［34］。中醫(yī)學(xué)將心衰歸為“水腫”“喘證”“痰飲”等范疇，認為該病早期以心氣虛為主，若合并利尿劑抵抗則多已進展至中晚期，此時病機多以脾腎陽虛為主，陽虛則水液氣化無權(quán)、運行輸布失常，易致痰飲內(nèi)生，停聚心下。治法當溫陽利水并用，溫陽則水飲得消，利水則陽氣得通，如《景岳全書·腫脹》云：“水腫證以精血皆化為水，多屬虛敗，治宜溫補脾腎，此正法也?！庇秩珀惞怃裂裕骸巴ɡ”?，使三焦彌漫之濕，得達膀胱以去，而陰霾濕濁之氣既消，則……陽氣得通矣?！爆F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，溫陽類中藥通過上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）、過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1（PGC-1α）、Sirt3、線粒體Ca2+轉(zhuǎn)運體mRNA和蛋白表達，增加線粒體呼吸鏈復(fù)合物1～4含量，降低血管緊張素Ⅱ、醛固酮含量及腎素活性，從而改善心衰時心肌能量代謝、提高心功能、糾正血流動力學(xué)紊亂、抑制心室重構(gòu)［35-37］。溫陽利水中藥通過上調(diào)血紅素加氧酶氧應(yīng)激誘導(dǎo)型（HO-1）、缺氧誘導(dǎo)因子1α多肽（HIF-1α）表達，抑制生存素、SMA、E-cadherin、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β1）、腎臟水通道蛋白2、腎集合管受體2表達，降低血漿血管加壓素濃度，發(fā)揮利尿、抗腎纖維化及腎小管上皮轉(zhuǎn)分化作用，進而改善利尿劑抵抗現(xiàn)象［38-39］，但其相關(guān)機制仍需今后更深入的研究。

本研究對溫陽利水中藥治療心衰合并利尿劑抵抗患者的療效和安全性進行系統(tǒng)評價，對干預(yù)措施進行了更為嚴格的限定，納入文獻較多，結(jié)局指標選擇更為科學(xué)、覆蓋更廣，有利于降低納入研究間的異質(zhì)性，提高結(jié)果的穩(wěn)定性。但仍存在以下不足：（1）納入的文獻整體質(zhì)量偏低，對隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法的實施等方面的描述不夠全面，且均為小樣本研究，這些因素在一定程度上影響了結(jié)果的可信度。（2）納入標準對于療程、中藥劑型、中醫(yī)證型均無限制，對西醫(yī)干預(yù)措施的要求也較為寬泛，僅要求常規(guī)治療，未對具體藥物進行限定，結(jié)局指標的測量均未提及設(shè)備和檢驗試紙的型號以及是否為同一操作人員，這些均可能增加研究間的異質(zhì)性，影響了結(jié)果的可靠性。（3）無論何種干預(yù)措施，其最終目的均是降低遠期死亡率和再住院率，本研究納入的文獻缺乏對遠期療效的評價，尚不能證實溫陽利水中藥對遠期預(yù)后的影響。（4）納入文獻的評價指標種類多樣、差異性大、規(guī)范化低，除納入的結(jié)局指標外，還有許多差異較大的評價指標，無法進行分析合并，導(dǎo)致文獻資源利用度明顯降低。

在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上聯(lián)用溫陽利水中藥可以進一步改善心衰合并利尿劑抵抗患者的臨床療效且安全性良好，但仍需更多高質(zhì)量的臨床研究加以驗證。建議在今后的臨床研究設(shè)計時嚴格按照CONSORT報告規(guī)范，盡量選取客觀化國際通用的療效指標，更加注重對遠期預(yù)后的評價。同時也期待更多大樣本、多中心、長周期的隨機雙盲對照試驗，為溫陽利水中藥治療心衰合并利尿劑抵抗患者提供更充分的循證證據(jù)。

作者貢獻：王夢璽進行文章的構(gòu)思、設(shè)計與撰寫；曹培華檢索和篩選相關(guān)文獻資料，并對納入文獻進行質(zhì)量評價；吳晨潔進行數(shù)據(jù)處理，繪制相關(guān)圖表；陳曉虎負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。