徐欣，凌至培，余新光，張劍寧，許百男，崔志強(qiáng)，毛之奇，潘隆盛，宗睿，張利為，張旭，萬(wàn)明

癲癇是一種常見(jiàn)的神經(jīng)科疾病。目前在世界范圍內(nèi)有5千萬(wàn)癲癇患者[1]。癲癇給患者及家屬甚至社會(huì)帶來(lái)較大的生活困擾[2]，如不安全感和羞恥感[3-4]，大腦發(fā)育及認(rèn)知甚至精神的第二次傷害[5-8]等等；這其中有30%的癲癇患者屬于藥物難治性癲癇。目前癲癇外科治療藥物難治性癲癇常用的方式包括手術(shù)切除和神經(jīng)調(diào)控治療兩種方法[9]。后者主要包括迷走神經(jīng)電刺激(vagus nerve stimulation，VNS)和腦深部電刺激(deep brain stimulation，DBS)[10]兩種方式。DBS治療癲癇在最近10年左右，被世界范圍內(nèi)的癲癇醫(yī)生和患者所關(guān)注,最近10年有41篇專(zhuān)注研究DBS治療藥物難治性癲癇的文獻(xiàn)報(bào)道[11]。最近發(fā)表的歐美國(guó)家的多中心100例患者、長(zhǎng)達(dá)7年的丘腦前核電刺激研究結(jié)果顯示， 術(shù)后兩年：56%的患者發(fā)作減少50%，第5年69%的患者發(fā)作減少50%以上[12-13]。DBS治療藥物難治性癲癇的方法越來(lái)越被患者及神經(jīng)科醫(yī)生所接受。癲癇是一種復(fù)雜的疾病，具有很多不同的發(fā)作類(lèi)型，國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟一直在不斷更新癲癇的發(fā)作分類(lèi)[14]。目前DBS治療藥物難治性癲癇根據(jù)癲癇發(fā)作的不同類(lèi)型使用不同的刺激靶點(diǎn)，其中常見(jiàn)的刺激靶點(diǎn)包括丘腦前核、丘腦底核、中央中核、海馬和杏仁核[2]。但研究DBS治療藥物難治性癲癇不同刺激靶點(diǎn)的長(zhǎng)期效果及不同刺激靶點(diǎn)的效果之間的區(qū)別的研究報(bào)道不是很多。為此，本研究回顧性分析解放軍總醫(yī)院神經(jīng)外科2012年2月—2020年10月，43例行DBS治療的藥物難治性癲癇患者的臨床資料；患者分別使用5個(gè)不同的刺激靶點(diǎn)進(jìn)行治療，比較患者在DBS術(shù)前半年和術(shù)后隨訪最近半年的發(fā)作頻率，以及5個(gè)不同刺激靶點(diǎn)的長(zhǎng)期臨床效果的差異；為癲癇患者采用DBS治療時(shí)的靶點(diǎn)選擇提供有利的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入行5個(gè)不同的DBS刺激靶點(diǎn)治療的43例藥物難治性癲癇患者，5個(gè)DBS靶點(diǎn)分別是丘腦前核、丘腦底核、海馬、杏仁核和中央中核；術(shù)前半年的發(fā)作頻率從0.5次/月到750次/月?；颊呷胱“d癇中心時(shí)先進(jìn)行常規(guī)的術(shù)前一期評(píng)估，包括高分辨率(3.0 T)MRI、長(zhǎng)時(shí)程視頻腦電圖(均需記錄到2～3次慣常發(fā)作)、神經(jīng)心理檢測(cè)，部分患者行正電子發(fā)射掃描(positron emission tomography，PET)和 立體定向腦電圖(stereotactic electroencephalogram，SEEG)檢測(cè)。

根據(jù)患者不同的發(fā)作類(lèi)型、影像學(xué)和電生理檢查結(jié)果選擇不同的DBS靶點(diǎn)。(1)局灶性癲癇發(fā)作/繼發(fā)性全身強(qiáng)直發(fā)作或全身強(qiáng)直性發(fā)作的患者進(jìn)行丘腦前核電刺激治療，此類(lèi)患者為29例，男22例，女7例；隨訪到21例患者(至2020年9月)，排除其中剛手術(shù)的患者，有效隨訪患者為20例，其中男15例，女5例,年齡13～50歲，平均年齡23歲；癲癇病史平均13.9年。(2)MRI顯示雙側(cè)海馬硬化，或經(jīng)過(guò)SEEG證實(shí)雙側(cè)海馬起源的癲癇患者，進(jìn)行單側(cè)(1例，另外一側(cè)切除)或雙側(cè)海馬DBS治療，此類(lèi)患者6例，有效隨訪患者為4例，男2例，女2例，年齡17～56歲，癲癇病史4～17年，術(shù)前發(fā)作頻率2～115次/月。(3)癲癇發(fā)作形式為運(yùn)動(dòng)性發(fā)作進(jìn)行單側(cè)或雙側(cè)STN-DBS治療的患者為6例，男5例，女1例，年齡7～23歲，癲癇病史2～12年，術(shù)前發(fā)作頻率為2～600次/月，有效隨訪患者5例。(4)MRI顯示單側(cè)杏仁核增大的患者1例，男性，年齡19歲，癲癇病史11年，手術(shù)前半年的發(fā)作頻率為1次/月，神經(jīng)心理檢測(cè)正常；患者為高中三年級(jí)學(xué)生，不愿意行切除手術(shù)，強(qiáng)烈要求進(jìn)行腦深部電刺激手術(shù)。(5)癲癇發(fā)作形式為全身強(qiáng)直和失神發(fā)作，間歇期和發(fā)作期腦電圖均顯示全部性癇性放電的藥物難治性癲癇患者1例，女性，年齡16歲，癲癇病史10年，術(shù)前半年的發(fā)作頻率為750次/月；初期行迷走神經(jīng)電刺激治療，效果不滿意，后行雙側(cè)中央中核和前核外掛，發(fā)作期視頻及腦電圖記錄及臨時(shí)電刺激后，綜合各種資料，最后行雙側(cè)中央中核電刺激治療。不同刺激靶點(diǎn)患者的一般資料、改善率及程控參數(shù)見(jiàn)表1。

1.2 手術(shù)方法 包括手術(shù)前的手術(shù)計(jì)劃和手術(shù)當(dāng)天的電極植入。手術(shù)前的手術(shù)計(jì)劃及手術(shù)操作方法，5個(gè)不同刺激靶點(diǎn)各有不同。丘腦前核DBS患者進(jìn)行MRI T1WI序列掃描2～3次；然后在計(jì)劃系統(tǒng)(Leksell,德國(guó))根據(jù)MRI顯示的丘腦前核主要部分(Apr)的位置設(shè)計(jì)雙側(cè)計(jì)劃靶點(diǎn)及通路，全部是使用經(jīng)腦室的方法。海馬-DBS選取MRI顯示的杏仁核-海馬的位置設(shè)計(jì)，枕葉入路，橫穿海馬和杏仁核。手術(shù)中患者采取半坐臥位或俯臥位。丘腦底核-DBS的方式基本同帕金森病-STN，根據(jù)MRI T2Flair顯示STN位置，額葉入路。杏仁核-DBS手術(shù)計(jì)劃和手術(shù)方式：根據(jù)MRI顯示的杏仁核位置，額葉入路。中央中核根據(jù)解剖靶點(diǎn)定位，額葉入路。手術(shù)當(dāng)天的操作流程同常規(guī)的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病。術(shù)中行單通道或多通道微電極和術(shù)中MRI確認(rèn)靶點(diǎn)；5個(gè)不同靶點(diǎn)術(shù)后MRI見(jiàn)圖1。

表1 不同刺激靶點(diǎn)患者的一般資料、改善率及程控參數(shù)

續(xù)表

A：丘腦前核； B：海馬； C：丘腦底核； D：中央中核； E：杏仁核(箭頭所指為電極位置)圖1 不同刺激靶點(diǎn)的術(shù)后MRI檢查結(jié)果

1.3 術(shù)后程控 一般在手術(shù)后2～4周開(kāi)機(jī)。開(kāi)機(jī)包括阻抗和每個(gè)觸點(diǎn)的治療窗測(cè)試。根據(jù)測(cè)試結(jié)果，結(jié)合MRI顯示的電極觸點(diǎn)位置和術(shù)中電生理信息選擇合適的觸點(diǎn)和不同的刺激參數(shù)開(kāi)啟治療。相關(guān)刺激參數(shù)見(jiàn)表1?；颊咴谛g(shù)后6個(gè)月和每年均來(lái)醫(yī)院門(mén)診復(fù)診和行程控；并詳細(xì)了解記錄其癲癇發(fā)作情況。

2 結(jié) 果

2.1 丘腦前核電刺激的療效 20例藥物難治性癲癇患者的丘腦前核長(zhǎng)期刺激(>5年7例，2～4年8例)效果顯示：15例患者的發(fā)作改善在50%以上，占75%；其中8例患者有6個(gè)月以上無(wú)發(fā)作，占40%，7例患者的癲癇發(fā)作頻率改善在50%及以上，占35%；1例患者的發(fā)作頻率改善低于50%，占5%；4例患者的發(fā)作頻率未見(jiàn)明顯的改變，占20%。

2.2 海馬電刺激的療效 4例藥物難治性癲癇患者的海馬長(zhǎng)期刺激(均>3年)效果顯示：3例患者的發(fā)作改善頻率在50%以上，占75%，其中有2例患者有6個(gè)月以上無(wú)發(fā)作，占50%，有1例患者的癲癇發(fā)作頻率改善在50%及以上，占25%；有1例患者的發(fā)作頻率的改善低于50%，占25%。

2.3 丘腦底核電刺激的療效 5例藥物難治性癲癇患者的丘腦底核長(zhǎng)期刺激(均>2年)效果顯示：5例患者的發(fā)作頻率改善在50%以上，占100%；其中1例患者有6個(gè)月以上無(wú)發(fā)作，占20%，有4例患者的癲癇發(fā)作頻率改善在50%及以上，占80%。

2.4 中央中核電刺激的療效 1例患者接受中央中核DBS治療1年8個(gè)月，近半年的發(fā)作頻率較開(kāi)機(jī)前改善80%以上。

2.5 杏仁核電刺激的療效 1例患者接受杏仁核DBS治療3年9個(gè)月，近6個(gè)月無(wú)發(fā)作，發(fā)作頻率較開(kāi)機(jī)前改善100%。

3 討 論

使用DBS治療運(yùn)動(dòng)障礙性疾病始于1987年，目前治療的疾病已經(jīng)包括帕金森病、特發(fā)性震顫、肌張力障礙等疾病。在1990年左右DBS用于治療癲癇，在2011年被FDA批準(zhǔn)在臨床正式使用。癲癇相對(duì)于運(yùn)動(dòng)障礙性疾病來(lái)說(shuō)，是個(gè)復(fù)雜的疾病，與疾病病因和發(fā)作類(lèi)型的復(fù)雜性相關(guān)。

本研究分析了不同癲癇類(lèi)型用不同DBS刺激靶點(diǎn)的長(zhǎng)期治療效果。癲癇也是一個(gè)腦網(wǎng)絡(luò)的疾病，不同的癲癇發(fā)作類(lèi)型與是皮層和皮層下通路異常相關(guān)。使用不同的環(huán)路來(lái)治療癲癇是一種新的治療方法。丘腦底核DBS治療帕金森病，震顫僵直可以立即改善，與丘腦底核和運(yùn)動(dòng)皮層的間接通路和超直接通路有關(guān)[15]。癲癇患者經(jīng)過(guò)丘腦底核電刺激也可以很好地減少癲癇發(fā)作。Ren等研究發(fā)現(xiàn)，刺激丘腦底核，運(yùn)動(dòng)皮層的癲癇起源可以被抑制，充分表明了丘腦底核與運(yùn)動(dòng)皮層的相關(guān)性[16]。電刺激丘腦前核也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)刺激丘腦前核時(shí)，海馬區(qū)放電有明顯的抑制，說(shuō)明癲癇發(fā)作與papez環(huán)路相關(guān)，丘腦前核起到去同步化的作用[17-18]，對(duì)癲癇的同步化，陣發(fā)性異常放電起到很好的神經(jīng)元的梳理作用。中央中核位于上升的網(wǎng)狀系統(tǒng)，與皮層包括額葉及島葉和基底節(jié)連接[19]。

經(jīng)過(guò)對(duì)本研究患者術(shù)前半年和術(shù)后隨訪最近半年的發(fā)作頻率分析顯示，這5個(gè)不同的刺激靶點(diǎn)均對(duì)癲癇發(fā)作有較好的改善作用。丘腦前核中有75%的患者其癲癇發(fā)作頻率較術(shù)前減少>50%，平均改善率為71%；其中有8例患者有6個(gè)月以上無(wú)發(fā)作。與SANTA研究顯示的，丘腦前核電刺激5年的患者中68%的患者發(fā)作減少在50%以上，平均改善率為69%[13]的結(jié)果基本相似。本研究患者中，接受電刺激5年以上的患者7例，其中1例患者接受電刺激治療的時(shí)間在8年以上。接受海馬電刺激的患者中75%的患者發(fā)作頻率較術(shù)前改善50%以上，平均改善率為85%：其中有2例患者有6個(gè)月以上無(wú)發(fā)作。與文獻(xiàn)報(bào)道的行杏仁核海馬DBS治療患者，隨訪31個(gè)月，70%(7/10例)患者的發(fā)作頻率減少50%以上基本相似[20]。接受丘腦底核電刺激的5例患者(100%)發(fā)作頻率均較術(shù)前改善50%以上，平均發(fā)作頻率減少87.6%，其中1例患者有6個(gè)月以上無(wú)發(fā)作。早在2002年Benabid研究組就報(bào)道STN治療藥物難治性運(yùn)動(dòng)性癲癇，平均發(fā)作頻率減少64.2%，14例接受STN電刺激的患者100%有不同程度的改善[21-22]。接受杏仁核和中央中核電刺激的患者各1例，杏仁核電刺激的患者已經(jīng)達(dá)到無(wú)發(fā)作，并且保持了3年9個(gè)月。早期的報(bào)道也顯示中央中核DBS可以改善發(fā)作頻率在80%左右[23]。因此，這5個(gè)刺激靶點(diǎn)均在改善藥物難治性癲癇的發(fā)作頻率方面顯示了有利作用。Michael綜合大量的研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)其不同的發(fā)作類(lèi)型選擇不同的刺激靶點(diǎn)施行DBS均可以獲取不同的效果[2]：丘腦前核DBS患者中72%的患者癲癇發(fā)作頻率減少72%(46%～90%)，海馬電刺激患者中74%的患者發(fā)作平均減少74%(48%～95%)，丘腦底核電刺激患者中67%的患者發(fā)作頻率改善62%，中央中核電刺激的患者中76%的患者發(fā)作頻率改善81%。比較這5個(gè)刺激靶點(diǎn)的抗癲癇發(fā)作的效果，接受杏仁核電刺激患者，在接受電刺激后發(fā)作立即消失，而且有效保持了3年9個(gè)月。其次是接受丘腦底核電刺激的患者，100%患者的發(fā)作頻率均減少在50%以上。本研究通過(guò)使用5個(gè)刺激靶點(diǎn)來(lái)治療不同類(lèi)型的藥物難治性癲癇，其有效性和長(zhǎng)久性的抗癲癇發(fā)作的效果，也充分表明癲癇是皮層和皮層下環(huán)路異常的疾病。

神經(jīng)調(diào)控是一門(mén)新興學(xué)科，相對(duì)于原先的毀損和切除而言，其重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)的是調(diào)控，也就是該過(guò)程是可逆的，治療參數(shù)是可被體外調(diào)整的。DBS治療癲癇的效果與三個(gè)方面相關(guān)，合適的患者，精準(zhǔn)的植入和術(shù)后的精準(zhǔn)程控。本研究5個(gè)不同靶點(diǎn)電刺激的程控模式是不同的，丘腦前核和丘腦底核一般選用較常規(guī)的參數(shù)，海馬電刺激需要的是大脈寬、低頻率，中央中核為了兼顧背側(cè)和腹側(cè)，需要使用交叉電脈沖。

神經(jīng)調(diào)控為藥物難治性癲癇，特別是不能行致癇灶切除手術(shù)的患者提供了一個(gè)有效的治療方法。Jobst等研究顯示，即使是可以手術(shù)切除病灶的局灶性癲癇患者，其不同的病理性質(zhì)，手術(shù)后會(huì)有不同比例的再次發(fā)作的概率[24]：比如病理性質(zhì)為低強(qiáng)度神經(jīng)上皮腫瘤、血管畸形、海馬硬化者，可以具有2年以上的好的手術(shù)結(jié)果，其有效率分別為77.5%、74.0%、71.5%。局灶性皮層發(fā)育不良1型癲癇患者，其中只有50%的患者的發(fā)作可以達(dá)到完全消失，而其他類(lèi)型的皮層發(fā)育不良的癲癇患者中，顯示有52.3%的患者可以達(dá)到發(fā)作完全消失。而對(duì)于沒(méi)有明確病灶的患者，只有53.5%患者可以達(dá)到發(fā)作可以完全消失。切除手術(shù)和神經(jīng)調(diào)控相互結(jié)合，針對(duì)不同患者的特點(diǎn)來(lái)治療藥物難治性癲癇患者，也許可以更好地幫助患者。

神經(jīng)調(diào)控治療癲癇是一個(gè)新的方向和選擇，可能作為藥物難治性癲癇的第三種治療方法。這只是單中心的長(zhǎng)期效果體驗(yàn)，還需要更多的中心的大數(shù)據(jù)來(lái)支持相關(guān)結(jié)果。

藥物難治性癲癇使用不同的刺激靶點(diǎn)進(jìn)行DBS治療，均可以有效地減少患者的發(fā)作頻率。在這5個(gè)刺激靶點(diǎn)中，丘腦底核和杏仁核抗癲癇發(fā)作的效果因其可以達(dá)到100%的患者減少50%以上的發(fā)作，在5個(gè)刺激靶點(diǎn)中占有一定的優(yōu)勢(shì)。此次隨訪患者中接受DBS治療的時(shí)間：丘腦前核電刺激患者最長(zhǎng)已經(jīng)達(dá)到8年以上，海馬電刺激患者最長(zhǎng)已經(jīng)達(dá)3年以上，丘腦底核電刺激患者最長(zhǎng)已經(jīng)達(dá)2年以上；杏仁核電刺激患者最長(zhǎng)已經(jīng)達(dá)3年以上，中央中核電刺激患者最長(zhǎng)已經(jīng)達(dá)2年以上；DBS治療藥物難治性癲癇還是一個(gè)新的事物，還需要時(shí)間和臨床數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證和總結(jié)，使更多的藥物難治性癲癇患者可以獲得好的、長(zhǎng)效的效果，甚至可以達(dá)到完全無(wú)發(fā)作的效果。

感謝為這項(xiàng)工作做出貢獻(xiàn)的技師團(tuán)隊(duì)。