葉 云，張 爽，江 泳，黃 敏

肝硬化是由多種因素共同作用導(dǎo)致的慢性肝病，是各種肝臟疾病病情進(jìn)展的晚期階段[1]。當(dāng)病人進(jìn)入失代償期時(shí)，肝功能惡化，對(duì)凝血酶原合成過(guò)程造成一定的影響，從而降低血小板功能以及凝血功能，此時(shí)，病人進(jìn)食粗糙食物或者飲酒等導(dǎo)致上消化道大出血，會(huì)增加病人出血性休克的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于病人的治療以及預(yù)后均存在不良影響[2-3]。既往有學(xué)者[4]針對(duì)肝硬化上消化道出血的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)肝功能評(píng)分、胃底靜脈曲張等均是其危險(xiǎn)因素。近年來(lái)，隨著臨床對(duì)于上消化道出血發(fā)病機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)血脂異常也參與一系列出血事件的發(fā)生發(fā)展，其機(jī)制可能是血脂參與血管壁的形成[5]。但目前國(guó)內(nèi)有關(guān)血脂水平與肝硬化合并上消化道出血發(fā)生發(fā)展的關(guān)系尚未形成共識(shí)。故本研究通過(guò)比較肝硬化和肝硬化合并上消化道出血病人的血脂水平變化，旨在揭示上消化道出血與血脂水平的關(guān)系，從而幫助臨床醫(yī)生了解消化道出血時(shí)血管變化情況，為肝硬化病人預(yù)防消化道出血以及降脂目標(biāo)的制定提供建議。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院2017年12月至2020年10月收治的205例肝硬化病人一般資料，根據(jù)病人有無(wú)合并上消化道出血分為觀察組(肝硬化合并上消化道出血，82例)和對(duì)照組(肝硬化，123例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合肝硬化診斷指南[6]，觀察組病人存在上消化道出血癥狀，且經(jīng)胃鏡檢查證實(shí)存在食管胃底靜脈曲張出血；(2)病人臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)進(jìn)食、消化性潰瘍等其他原因引起的消化道出血；(2)心源性肝硬化；(3)合并原發(fā)性肝癌等其他惡性腫瘤；(4)甲狀腺功能障礙；(5)血液病。2組病人性別、年齡、收縮壓、舒張壓、既往病史等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)，具有可比性。

1.2 方法 收集所有病人一般臨床信息，包括性別、年齡、吸煙飲酒史、收縮壓、舒張壓等。病人均予以采集入院前1 d內(nèi)或入院后靜脈血4 mL，離心分離出血清。采用全自動(dòng)生化分析儀，以酶法檢測(cè)三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。

表1 2組病人一般資料比較

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較2組病人一般臨床信息；(2)比較2組病人血脂水平；(3)采用ROC曲線分析血脂水平對(duì)消化道出血的預(yù)測(cè)價(jià)值；(4)根據(jù)臨床癥狀、血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)以及失血程度等對(duì)肝硬化合并上消化道出血病人出血嚴(yán)重程度進(jìn)行分組，其中化驗(yàn)便潛血陽(yáng)性、黑便，出血量估測(cè)<1 000 mL為輕癥組；數(shù)小時(shí)內(nèi)估測(cè)出血總量>1 000 mL或者出現(xiàn)周?chē)h(huán)衰竭者為重癥組[7]。比較不同嚴(yán)重程度病人血脂水平，并分析疾病嚴(yán)重程度與血脂水平相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)和Spearman相關(guān)分析，建立受試者工作特征(ROC)曲線評(píng)估血脂水平對(duì)于肝硬化病人上消化道出血的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 2組病人血脂水平比較 2組病人TG水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但觀察組病人TC、LDL-C和HDL-C水平均低于對(duì)照組(P<0.01)(見(jiàn)表2)。

表2 2組病人血脂水平比較

2.2 血脂水平對(duì)肝硬化病人上消化道出血的預(yù)測(cè)價(jià)值 聯(lián)合診斷的曲線下面積、敏感度和特異度均大于單一指標(biāo)診斷，其中當(dāng)TC≤2.69 mmol/L，HDL-C≤0.98 mmol/L，LDL-C≤1.61 mmol/L時(shí)，肝硬化病人發(fā)生上消化道出血的概率均會(huì)增加(P<0.01)(見(jiàn)表3和圖1)。

2.3 疾病嚴(yán)重程度與血脂水平的相關(guān)性 2組病人TG水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但輕癥組病人TC、LDL-C和HDL-C水平均高于重癥組(P<0.05～P<0.01)(見(jiàn)表4)。Spearman相關(guān)性分析顯示TG與疾病嚴(yán)重程度無(wú)相關(guān)性(r=0.142，P>0.05)，TC、LDL-C和HDL-C均與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.295、-0.337、-0.249，P<0.05)。

表4 疾病嚴(yán)重程度與血脂水平的相關(guān)性

3 討論

肝硬化是一種全球性常見(jiàn)病，晚期常出現(xiàn)包括胃食管靜脈曲張破裂出血、感染、肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥，其中以上消化道出血最為常見(jiàn)，臨床表現(xiàn)以大量嘔血或黑便為主[8]。上消化道出血的發(fā)生會(huì)加重病人病情，對(duì)肝臟造成進(jìn)一步的損傷，且易增加失血性休克、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)病人危害性較大，且具有預(yù)后差、致死率高等特點(diǎn)，是肝硬化常見(jiàn)的致死原因。高達(dá)1/3的肝硬化病人在其病程發(fā)展中會(huì)發(fā)生上消化道出血，而國(guó)外FOUAD等[9]研究表明1/4的肝硬化上消化道出血病人在出血早期即死亡。因此，積極預(yù)防上消化道出血對(duì)改善肝硬化病人預(yù)后，延長(zhǎng)生存時(shí)間具有重要意義。

近年來(lái)血脂干預(yù)治療的迅猛發(fā)展，證實(shí)降低膽固醇水平能有效降低心血管疾病高危人群的心血管事件發(fā)生率、手術(shù)率和死亡率[10]。肝硬化因肝臟實(shí)質(zhì)性病變難以逆轉(zhuǎn)，在治療上基本以降脂保肝等對(duì)癥治療為主。但關(guān)于降脂目標(biāo)的爭(zhēng)議較多，過(guò)度降脂治療會(huì)導(dǎo)致肝腎損害、出血傾向、副反應(yīng)嚴(yán)重等。肝臟是脂質(zhì)和脂蛋白代謝的中心，已有多位學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)肝硬化程度與血脂水平變化密切相關(guān)[11-12]。但目前關(guān)于肝硬化上消化道出血與血脂水平關(guān)系的研究較為少見(jiàn)。本研究中顯示2組病人TG水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組病人TC、LDL-C和HDL-C水平均顯著低于對(duì)照組，提示肝硬化病人上消化道出血的發(fā)生與血脂異常存在一定的關(guān)系。筆者推測(cè)在消化道出血這一應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體本身的消耗和利用會(huì)增加，各種細(xì)胞抑制的作用以及氧化供能，脂代謝作為機(jī)體的三大代謝之一，也參與其中。即當(dāng)機(jī)體血脂代謝異常時(shí)，可能會(huì)損傷動(dòng)脈血管內(nèi)皮，血小板聚集到損傷處，促進(jìn)動(dòng)脈內(nèi)膜和中層的細(xì)胞繁殖，形成粥樣斑塊，進(jìn)而導(dǎo)致血管腔狹窄，阻塞血流的正常流動(dòng)，從而導(dǎo)致消化道出血[13]。TC作為合成動(dòng)脈管壁的重要成分之一，其高水平有利于維持血管結(jié)構(gòu)完整性，水平偏低則會(huì)導(dǎo)致大動(dòng)脈管壁更薄，降低血管的彈性和任性，在血管發(fā)生病變時(shí)更容易出血。LDL是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的主要脂蛋白，劉廣彬等[14]研究顯示LDL氧化后可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死，破壞內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)屏障，從而降低動(dòng)脈壁的抵抗力；同時(shí)LDL氧化后還會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生刺激，從而促使動(dòng)脈壁內(nèi)形成抗原抗體復(fù)合物，激發(fā)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致動(dòng)脈壁受損。但LDL具體如何參與消化道出血仍需要更多的基礎(chǔ)研究來(lái)證實(shí)。HDL-C主要來(lái)源于肝細(xì)胞和小腸細(xì)胞，故肝臟組織的病變，會(huì)降低卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶的合成能力，從而導(dǎo)致HDL-C水平的降低。既往CHENG等[15]研究也表明肝硬化合并上消化道出血病人HDL-C水平明顯降低，本研究結(jié)果與之相一致。其原因可能是出血導(dǎo)致肝硬化病人飲食改變，從而影響HDL-C水平；同時(shí)出血也會(huì)影響肝臟的血液灌注，進(jìn)一步影響肝臟分泌HDL-C水平。TG是人體含量最多的脂類(lèi)，也是心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素之一。高境蔚等[16]研究顯示肝硬化并消化道出血病人TG水平明顯降低，與本研究略有不同，推測(cè)其原因可能與病人個(gè)體性差異、對(duì)照組的選擇等因素有關(guān)，故仍有待于后續(xù)對(duì)結(jié)果做進(jìn)一步論證。

本研究通過(guò)ROC曲線對(duì)血脂水平預(yù)測(cè)肝硬化病人上消化道出血發(fā)生的價(jià)值進(jìn)行分析，結(jié)果顯示當(dāng)TC≤2.69 mmol/L，HDL-C≤0.98 mmol/L，LDL-C≤1.61 mmol/L時(shí)，肝硬化病人發(fā)生上消化道出血的概率均會(huì)增加，提示TC、LDL-C和HDL-C均對(duì)肝硬化病人上消化道出血的發(fā)生具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，阮曉霞[5]研究也顯示TC可作為上消化道出血的預(yù)測(cè)指標(biāo)，且TC水平<4.145 mmol/L時(shí)，上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)增加。提示TC、LDL-C和HDL-C均可作為肝硬化病人上消化出血的輔助預(yù)測(cè)因子?？紤]到單一指標(biāo)的檢測(cè)受影響因素較多，本研究還進(jìn)一步分析了血脂指標(biāo)聯(lián)合診斷價(jià)值，這也是本研究的創(chuàng)新之處，結(jié)果顯示聯(lián)合的敏感度和特異度更高，故在實(shí)際診療中，應(yīng)結(jié)合多個(gè)血脂指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合診斷。本研究還對(duì)肝硬化病人上消化道出血癥狀的嚴(yán)重程度進(jìn)行分組，進(jìn)一步探討血脂水平對(duì)出血嚴(yán)重程度的影響，結(jié)果顯示2組病人TG水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但輕癥組病人TC、LDL-C和HDL-C水平均顯著高于重癥組；Spearman相關(guān)性分析顯示TG與疾病嚴(yán)重程度無(wú)相關(guān)性，TC、LDL-C和HDL-C均與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。筆者推測(cè)其原因可能與消化道出血的發(fā)生與血脂異常相互影響有關(guān)，LDL-C、HDL-C和TC的水平的降低會(huì)對(duì)血管壁造成損傷，導(dǎo)致出血更為嚴(yán)重；而出血量的增加，會(huì)進(jìn)一步損傷機(jī)體肝臟功能，導(dǎo)致LDL-C、HDL-C水平明顯降低。

綜上所述，肝硬化并上消化道出血病人血脂水平顯著降低，且均與出血嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，可作為肝硬化病人上消化道出血發(fā)生的預(yù)測(cè)因子。但本研究仍存在一定的缺陷，一是回顧性研究未能動(dòng)態(tài)觀察血脂在病人住院期間的變化情況，且對(duì)病人入院前是否服用降脂藥物以及病人的服藥種類(lèi)、劑量等情況記錄不詳；同時(shí)影響肝硬化消化道出血的因素較多，未能一一研究，故仍需要大量的前瞻性研究以及基礎(chǔ)研究來(lái)證實(shí)肝硬化上消化道出血病人血脂水平的變化以及TC、LDL-C和HDL-C參與消化道出血的機(jī)制。