彭菊琴 任鈞國 張藝楠 李春巖

摘要 目的：探討單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值（MHR）與冠心病血瘀證的相關(guān)性。方法：選取2018年1月至2018年7月中日友好醫(yī)院收治的冠心病患者180例作為研究對象，根據(jù)冠心病血瘀證積分分為血瘀證組（n=118）和非血瘀證組（n=62），選取同期非冠心病非血瘀證患者55例作為對照組，比較3組MHR的差異。采用Logistic回歸分析MHR與冠心病血瘀證的關(guān)系;通過繪制受試者工作特征曲線（ROC），評估MHR診斷冠心病血瘀證的能力。結(jié)果：血瘀證組MHR水平高于非血瘀證組和對照組（P<0.01），非血瘀證組和對照組之間MHR水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。Logistic回歸分析表明，MHR是冠心病血瘀證的獨立危險因素（HR：0.903，95%CI為0.826～0.988，P=0.026）。ROC分析表明，MHR診斷冠心病血瘀證的最佳截止值為14.15，敏感度為83.9%，特異度為68.6%[曲線下面積（AUC）0.609，95%CI為0.521～0.696，P=0.017]。結(jié)論：MHR是冠心病血瘀證的獨立危險因素，提示脂質(zhì)驅(qū)動的炎癥反應可能是冠心病血瘀證形成病理機制之一。

關(guān)鍵詞 冠心病;血瘀證;單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值;炎癥;脂質(zhì)代謝紊亂;理化指標;診斷;相關(guān)性

Abstract Objective：To analyze the relationship between monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio（MHR）with blood-stasis syndrome（BSS）in coronary heart disease（CHD）.Methods：A total of 180 CHD inpatients admitted to China-Japan Friendship Hospital from January 2018 to July 2018 were selected as the research objects and were divided into a BSS group（118 cases）and a non-BSS group（62 cases）according to the score of BSS in CHD.A total of 55 participants with non-CHD and non-BSS were recruited as control group.The levels of MHR was compared among 3 groups.Logistic regression was used to analyze the relationship between MHR and BSS score.And receiver operating characteristic（ROC）curve was drawn to evaluate the ability of MHR to diagnose BSS of coronary CHD.Results：The levels of MHR in the BSS group was significantly higher than non-BSS group and control group（P<0.01），but there were no statistical difference between non-BSS group and control group（P>0.05）.Logistic regression analysis showed that MHR was an independent risk factor for BSS in CHD [HR：0.903，95%CI（0.826 to 0.988），P=0.026].ROC curve analysis demonstrated that the optimal cut-off value of MHR to diagnose BSS in CHD were 14.15，sensitivity of 83.9%，specificity of 68.6% [area under the curve（AUC）0.609，95%CI（0.521 to 0.696）; P=0.017].Conclusion：MHR is an independent risk factor for BSS in CHD，which suggests that lipid-driven inflammation may be one of the pathological mechanisms of BSS in CHD.

Keywords Coronary heart disease; Blood-stasis syndrome; Monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio; Inflammation; Lipid metabolism disorder; Physiochemical index; Diagnosis; Relationship

中圖分類號：R256.2文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.14.017

流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，中國冠心病患者達1 100萬人[1]，每年死于冠心病的人數(shù)超過100萬人[2]，帶來了沉重的社會負擔和醫(yī)療負擔。冠心病的發(fā)病機制復雜，脂質(zhì)代謝紊亂導致單核吞噬細胞激活，大量炎性趨化因子釋放，是動脈粥樣硬化斑塊形成和發(fā)展的重要環(huán)節(jié)[3-4]。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）能夠調(diào)節(jié)單核細胞的活化、黏附和遷移，具有抗炎抗氧化作用[5]。近期研究發(fā)現(xiàn)，單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值（MHR）作為一種新型的炎癥標志物，可以反映機體的炎癥及氧化應激水平，預測不良心血管事件的發(fā)生[6-8]。

活血化瘀中藥治療冠心病療效明顯，特別是在改善臨床癥狀和提高生命質(zhì)量方面具有一定的優(yōu)勢[9-11]。血瘀證作為冠心病最常見的中醫(yī)證候[12]，主要是由于血液循環(huán)不暢和（或）血管功能紊亂引起的一種病理改變，與冠狀動脈狹窄程度以及血管內(nèi)皮炎癥反應均有一定的相關(guān)性[13]。MHR作為一種新型炎癥標志物，較其他炎癥指標具有易獲得、價格低廉的優(yōu)勢。本研究探討MHR與冠心病血瘀證的相關(guān)性，從脂質(zhì)驅(qū)動的炎癥角度為進一步認識冠心病血瘀證提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2018年7月中日友好醫(yī)院收治的冠心病患者180例作為研究對象，其中男121例，女59例;年齡38～92歲，平均年齡（66.14±11.72）歲;急性心肌梗死患者21例（11.7%），不穩(wěn)定型心絞痛患者106例（58.9%），穩(wěn)定型心絞痛患者53例（29.4%）。按證型分為血瘀證組（n=118）和非血瘀證組（n=62）。另收集非冠心病非血瘀證患者55例作為對照組，其中男35例，女20例;年齡37～84歲，平均年齡（59.64±10.08）歲。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準（倫理審批號：2016XLA119-2）。

1.2 診斷標準

1.2.1 冠心病診斷標準 參照1979年國際心臟病學會和協(xié)會及世界衛(wèi)生組織（WHO）臨床命名標準聯(lián)合專題組提出的《缺血性心臟病的命名及診斷標準》[14]中有關(guān)冠心病的診斷，冠脈造影檢查左主干、左前降支、左回旋支及右冠狀動脈中至少1支血管內(nèi)徑狹窄≥50%[15]。

1.2.2 血瘀證診斷標準 參照2016年中國中西醫(yī)結(jié)合學會活血化瘀專業(yè)委員會發(fā)布《冠心病血瘀證診斷標準》[16]制定的冠心病血瘀證調(diào)查問卷。該問卷由主要指標、次要指標和輔助指標共14項組成。通過累計各項指標對冠心病血瘀證診斷的貢獻值作為冠心病血瘀證的積分。若冠心病血瘀證積分≥19分可診斷為冠心病血瘀證;若冠心病血瘀證積分<19分，則診斷為冠心病非血瘀證。

1.3 納入標準 符合冠心病診斷標準;年齡18～90歲;簽署知情同意書。

1.4 排除標準 有冠狀動脈造影禁忌證者;白細胞增多癥、白細胞減少癥或任何血液系統(tǒng)疾病;近期合并重度高血壓、重度心律失常、肝腎功能異常、內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病;因精神、語言等因素影響資料收集者;妊娠或者哺乳期的女性患者。

1.5 方法

1.5.1 基本信息收集 收集符合納入標準的受試者基本信息，包括人口統(tǒng)計學資料[年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、抽煙]，既往病史（高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、卒中、冠心病家族史），既往服用藥物史（阿司匹林、氯吡格雷、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、他汀類藥物、硝酸酯類藥物）。

1.5.2 指標檢測 入院后12 h內(nèi)進行冠心病血瘀證證候評分，以減少醫(yī)療干預對中醫(yī)證候的影響。入院后第2天早晨空腹采集外周靜脈血。全血細胞計數(shù)使用全自動血細胞分析儀（日本，Sysmex XS-800i）進行檢測;血液生化參數(shù)使用全自動生化分析儀（日本，Hitachi 7600-020）進行檢測，包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值（MHR）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、空腹血糖，并完善冠狀動脈造影檢查。

1.5.3 樣本量計數(shù) 本研究進行預實驗，收集30例確診冠心病患者，根據(jù)血瘀證積分分為血瘀證組19例及非血瘀證組11例，計數(shù)2組患者MHR的均數(shù)分別為δ1=17.37，δ2=15.66，標準差分別為S1=4.11，S2=3.62。因本試驗設(shè)計屬于兩獨立樣本（計量資料），樣本計數(shù)公式為：N=[（Zα/2+Zβ）σ/δ]2（Q1-1+Q2-1）。參數(shù)：1）Zα/2：α=0.05，Zα/2=1.960[Excel函數(shù)計數(shù)：Zα/2=NORMSINV（1-0.05/2）];2）Zβ：β=0.20，Zβ=0.84[Excel函數(shù)計數(shù)：Zβ=NORMSINV（1-0.20）];3）σ：為合并標準差σ=[（S12+S22）/2]0.5;4）δ：為2組均值的差值，δ=δ1-δ2;5）Q1、Q2：參照預試驗結(jié)果，Q1=2/3、Q2=1/3，將各參數(shù)代入公式，計算出樣本例數(shù)N≈178，故本研究樣本量定為180例。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，非正態(tài)分布以中位數(shù)M（Q1，Q3）表示;計數(shù)資料以百分率表示。符合正態(tài)分布的計量資料，兩兩比較的假設(shè)檢驗用t檢驗，多組間均數(shù)比較釆用單因素方差分析（One-Way ANOVA）檢驗;非正態(tài)分布的計量資料用秩和檢驗。計數(shù)資料用χ2檢驗、Fisher′s精確概率。采用單因素線性回歸分析，分析冠心病血瘀證積分與MHR、NLR的相關(guān)性;采用多因素Logistic回歸模型校正混雜因素，分析影響冠心病血瘀證形成的獨立危險因素，Model 1未校正，Model 2校正高膽固醇血癥;Model 3在Model 2基礎(chǔ)上校正TC、TG、LDL-C、HDL-C的水平;Model 4在Model 3基礎(chǔ)上校正單核細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)。使用受試者工作特征曲線（ROC）分析MHR對冠心病血瘀證的診斷能力。變量進入回歸模型的檢驗水準為0.05，剔除水準0.10，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者臨床資料比較 與對照組比較，血瘀證組和非血瘀證組平均年齡更大（P<0.05，P<0.01）。與對照組比較，有糖尿病及冠心病家族史的患者患病率更高（P<0.05）;與非血瘀證組比較，血瘀證組高膽固醇血癥患病頻率更低（P<0.05），左前降支血管病變發(fā)生率更高（P<0.05），其他指標各組之間比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。與對照組比較，血瘀證組和非血瘀證組患者阿司匹林、氯吡格雷、他汀類藥物和硝酸鹽類藥物使用頻率更高（P<0.01），但是血瘀證組和非血瘀證組之間各藥物服用情況比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 3組患者實驗室指標比較 與對照組比較，血瘀證組患者白細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、MHR和NLR水平更高，淋巴細胞計數(shù)、TC、TG和LDL-C水平更低（P<0.05或P<0.01）。與非血瘀證比較，血瘀證組單核細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、MHR和NLR水平更高，而淋巴細胞計數(shù)、TC水平更低（P<0.05或P<0.01），3組之間其他實驗室指標比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.3 3組患者血瘀證積分與MHR、NLR相關(guān)性分析 對冠心病患者血瘀證積分進行單因素線性回歸分析，以血瘀證積分作為因變量，分別以MHR、NLR作為自變量，結(jié)果顯示血瘀證積分與MHR（r=0.512，P=0.032）、NLR（r=0.592，P=0.016）正相關(guān)。見圖1。

2.4 冠心病血瘀證危險因素分析 采用多因素Logistic回歸模型，校正血瘀證組和非血瘀證組之間差異有統(tǒng)計學意義的變量后得到MHR、NLR風險比森林圖。結(jié)果顯示，校正前MHR和NLR是冠心病血瘀證的危險因素（P<0.05），校正人口學資料、血脂水平、血細胞計數(shù)后，提示MHR是冠心病血瘀證的獨立危險因素（HR：0.903，95%CI為0.826～0.988，P=0.026），而NLR不是冠心病血瘀證的獨立危險因素（HR：0.708，95%CI為0.501～1.001，P=0.051）。見圖2。

2.5 ROC分析 通過分析得出，MHR診斷冠心病患者血瘀證形成的ROC曲線下面積（AUC）為0.609（95%CI為0.521～0.696，P=0.017），其最佳數(shù)值14.15，預測的敏感度為83.9%，特異度為68.6%。見圖3。

3 討論

冠心病發(fā)病機制復雜，脂質(zhì)浸潤及其介導的炎癥反應是動脈粥樣硬化的重要病理機制之一。當血液中的脂質(zhì)含量增加，侵入動脈壁，大量脂質(zhì)顆粒沉積在血管內(nèi)皮下，脂質(zhì)顆粒中的脂蛋白促使血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)，進而激活循環(huán)中的單核細胞，同時，大量的炎癥介質(zhì)會引起內(nèi)皮細胞損傷。損傷的內(nèi)皮細胞釋放多種黏附趨化因子，例如P-選擇蛋白，血管細胞黏附分子-1（VCAM-1），細胞間黏附分子-1（ICAM-1），單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）等，促使單核細胞的活化，遷移到內(nèi)皮，并游動至病變部位，分化為巨噬細胞[17]。巨噬細胞通過清道夫受體吞噬氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），并轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽毎鸞18]。大量的泡沫細胞死亡和沉積最終導致動脈粥樣硬化斑塊形成。泡沫細胞能夠分泌各種炎癥和組織因子可破壞斑塊的彈性層，引起斑塊的不穩(wěn)定，并促進斑塊的破裂[19]。因此，單核細胞作為組織中巨噬細胞和泡沫細胞的來源可以預測動脈粥樣斑塊的進展[20-21]。

HDL-C被稱為經(jīng)典抗動脈粥樣硬化脂蛋白，可通過多種機制發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用[5]。HDL-C可以將泡沫細胞內(nèi)的膽固醇轉(zhuǎn)運到肝臟，促進膽固醇（TC）從細胞外排[22];能夠調(diào)節(jié)單核細胞的活化、黏附和遷移，從而抑制炎癥反應[23-24];能夠激活一氧化氮合酶（NOS），釋放一氧化氮（NO），使血管舒張，改善內(nèi)皮功能[25];并能夠抑制低密度脂蛋白氧化[26]。HDL-C通過以上多種機制保護心血管系統(tǒng)，故在一定程度上，高水平HDL-C可改善動脈粥樣硬化并減少心血管事件發(fā)生[27]。

MHR是單核細胞與HDL-C比值，是一種新型的炎癥和氧化應激的標志物，與其他特異性炎癥介質(zhì)比較，MHR作為臨床常規(guī)檢查，具有易于獲得且價格低廉的優(yōu)勢，同時具有較好的敏感度，能夠反映機體炎癥反應程度[7]。多項研究證實，MHR與冠心病患者冠脈嚴重程度及預后密切相關(guān)。Akboga等[28]發(fā)現(xiàn)MHR與SYNTAX評分呈正相關(guān)，Canpolat等[7]證實MHR與冠脈慢血流的發(fā)生密切相關(guān)。Cetin等[29]指出MHR可作為ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）術(shù)后支架內(nèi)血栓形成的獨立預測因子。Akgz等[8]也發(fā)現(xiàn)MHR與STEMI患者住院期間和5年主要心血管不良事件以及死亡率獨立相關(guān)。此外，也發(fā)現(xiàn)MHR是慢性腎臟病患者心血管終末事件獨立預測因子[30]。

血瘀證是冠心病最主要的證型，尋找血瘀證與理化指標的關(guān)系，有助于更好地理解、更完整地解釋血瘀證的形成機制，更準確客觀地辨別血瘀證與其他證候，有助于提高中醫(yī)藥療效，以及建立完善的療效評價體系。已有研究發(fā)現(xiàn)，血瘀證與凝血因子的異常、血小板的活化和血液流變學異常有關(guān)[31-33]。血瘀證與慢性炎癥和脂質(zhì)代謝紊亂的相關(guān)性也在近幾年被研究者重視。Huang等[34]發(fā)現(xiàn)冠心病血瘀證患者CD14+CD16+單核細胞亞群及其下游的炎癥細胞因子如TNF-α和IL-1的蛋白水平高于非血瘀證的冠心病患者。Ma等[35]研究冠心病血瘀證的差異基因表達譜，結(jié)果顯示炎癥及免疫相關(guān)基因在冠心病血瘀證病理形成過程中發(fā)揮一定的作用。Wang等[36]分析冠心病血瘀證潛在代謝組學譜，發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)代謝紊亂是導致冠心病血瘀證主要因素之一。這些結(jié)果表明脂質(zhì)驅(qū)動的炎癥反應與冠心病血瘀證的發(fā)病機制密切相關(guān)，可能是冠心病血瘀證形成的物質(zhì)基礎(chǔ)之一。本研究結(jié)果顯示，MHR是冠心病血瘀證的獨立危險因素（HR：0.903，95%CI為0.826～0.988，P=0.026）。ROC分析顯示，MHR診斷冠心病血瘀證的最佳臨界值為14.15，敏感度為83.9%，特異度為68.6%（AUC：0.609，95%CI為0.521～0.696，P=0.017），提示MHR診斷冠心病血瘀證具有良好的敏感度。

應用現(xiàn)代科學技術(shù)對中醫(yī)病證進行深入研究，增加辨證的客觀性、準確度，為中醫(yī)臨床客觀辨證標準化提供依據(jù)是本試驗的出發(fā)點。MHR作為常規(guī)的臨床檢查，具有易于獲得和具有成本效益的優(yōu)點，將其應用于輔助冠心病血瘀證臨床診斷和鑒別，具有良好的臨床應用價值。本研究發(fā)現(xiàn)MHR是冠心病血瘀證的獨立危險因素，并具有一定的診斷價值，提示脂質(zhì)驅(qū)動的炎癥反應可能是冠心病血瘀證形成病理機制之一。本研究仍存在不足之處。首先，本研究為單中心研究小樣本研究;其次，未選擇具有特異性，廣泛接受的炎癥標志物來對比闡明MHR在冠心病血瘀證診斷中的價值。未來仍需要大樣本臨床研究，從多個角度、多個層面去探討冠心病血瘀證與MHR的關(guān)系。

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（2020-09- 11收稿 責任編輯：芮莉莉）