楊文蓓，曾慶曙，倪 婧

（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230022）

慢性髓性白血病是起源于骨髓中多能造血干細(xì)胞的惡性克隆增生性疾病。此病的發(fā)病機(jī)制是9號染色體長臂3區(qū)4帶（q34）與22號染色體長臂1區(qū)1帶（q11）易位形成費(fèi)城染色體（Ph染色體），導(dǎo)致BCR/ABL融合基因編碼的P210蛋白的過度表達(dá)，進(jìn)而激活酪氨酸激酶及下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引發(fā)骨髓造血干細(xì)胞克隆性增殖[1]。酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼是各國相關(guān)治療指南中推薦使用的慢性髓性白血病慢性期一線治療藥物。用此藥對CML患者進(jìn)行治療可顯著改善其生活質(zhì)量，延長其生存期。藥物治療費(fèi)用問題是影響患者規(guī)律服藥的重要原因之一[2-4]。自2013年6月國產(chǎn)TKI上市以來，越來越多的患者選擇使用價(jià)格較低的國產(chǎn)TKI進(jìn)行治療。多項(xiàng)研究顯示，用國產(chǎn)伊馬替尼與原研伊馬替尼治療初發(fā)CML-CP的有效性和安全性無顯著差異[5-7]。目前，國產(chǎn)伊馬替尼已通過國家藥物集中采購納入醫(yī)保，但臨床上有關(guān)為使用原研伊馬替尼的CML-CP患者轉(zhuǎn)換使用國產(chǎn)伊馬替尼進(jìn)行治療療效和安全性的研究較少。本文對51例CML-CP患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在觀察為使用原研伊馬替尼的CML-CP患者轉(zhuǎn)換使用國產(chǎn)伊馬替尼進(jìn)行治療的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究的對象為2020年2月至9月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的51例CML-CP患者。這些患者中有男性37例、女性14例。在使用國產(chǎn)伊馬替尼前，其均使用原研伊馬替尼進(jìn)行治療（口服，400 mg/次，每日1次），中位治療時(shí)間為6年。其在服用原研伊馬替尼期間均至少獲得主要分子學(xué)反應(yīng)，轉(zhuǎn)換使用國產(chǎn)伊馬替尼進(jìn)行治療后隨訪期為3～12個(gè)月，中位隨訪期8個(gè)月。其納入標(biāo)準(zhǔn)是：1）病情符合《中國慢性髓性白血病診斷與治療指南（2020年版）》中關(guān)于CML的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，并被確診患有初發(fā)CML-CP；2）病情得到確診至接受標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼治療的時(shí)間＜6個(gè)月；3）接受原研伊馬替尼治療至少1年，未接受其他TKI藥物治療。其排除標(biāo)準(zhǔn)是：1）對治療的依從性較差；2）計(jì)劃妊娠或正處于妊娠期、哺乳期；3）合并有其他腫瘤或重大疾病。

1.2 方法

為這些患者均轉(zhuǎn)換使用國產(chǎn)伊馬替尼（商品名：格尼可，生產(chǎn)企業(yè)：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司）進(jìn)行治療（使用劑量同原研伊馬替尼）。每3個(gè)月采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）法為其檢測1次國際標(biāo)準(zhǔn)化BCR/ABL融合基因（BCR-ABLIS），并對其進(jìn)行血常規(guī)檢查、肝腎功能檢查、心電圖檢查等。及時(shí)為其處理不良反應(yīng)，并根據(jù)療效和不良反應(yīng)為其調(diào)整藥物劑量或更換藥物。

1.3 療效評估標(biāo)準(zhǔn)

CML-CP的治療反應(yīng)包括：1）完全血液學(xué)反應(yīng)。2）細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)?？煞譃橥耆?xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)、部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)、次要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)、微小細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)和無細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。3）分子學(xué)反應(yīng)?？煞譃橹饕肿訉W(xué)反應(yīng)（MMR，判定標(biāo)準(zhǔn)為BCR-ABLIS≤0.1%）、分子學(xué)反應(yīng)4（molecular response 4，MR4；判定標(biāo)準(zhǔn)為BCRABLIS≤0.01%）、分子學(xué)反應(yīng)4.5（molecular response 4.5，MR4.5；判定標(biāo)準(zhǔn)為BCR-ABLIS≤0.0032%）、分子學(xué)反 應(yīng)5（molecular response 5，MR5，判 定 標(biāo) 準(zhǔn) 為BCRABLIS≤0.001%）和分子學(xué)無法檢測（undetectable molecular residual disease，UMRD；判定標(biāo)準(zhǔn)為在可擴(kuò)增BCR-ABL融合基因水平下無法檢測到BCR-ABL融合基因轉(zhuǎn)錄本）。

1.4 安全性評估

觀察這些患者血液學(xué)不良反應(yīng)及非血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生情況[5]。

1.5 對轉(zhuǎn)換藥物治療的接受度

將這些患者對轉(zhuǎn)換藥物治療的接受度分為接受、持中、抵觸。于患者接受轉(zhuǎn)換治療時(shí)及對其隨訪時(shí)評估其對轉(zhuǎn)換藥物治療的接受度。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

對這些患者的人口學(xué)和疾病特征、轉(zhuǎn)換治療接受度采用描述性統(tǒng)計(jì)分析，對于轉(zhuǎn)換治療前后各隨訪時(shí)間點(diǎn)分子學(xué)反應(yīng)變化和不良反應(yīng)的變化采用分類變量卡方檢驗(yàn)。應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件完成分析。

2 結(jié)果

2.1 療效評估

接受轉(zhuǎn)換治療后，這51例患者均服藥至少3個(gè)月，其中服藥達(dá)6個(gè)月的患者有34例，達(dá)9個(gè)月的患者有23例，達(dá)12個(gè)月的患者有5例。接受轉(zhuǎn)換治療后3個(gè)月，這些患者中分子學(xué)反應(yīng)維持原等級的患者有42例（82.4%），分子學(xué)反應(yīng)等級提高的患者有5例（9.8%），分子學(xué)反應(yīng)等級降低的患者有4例（7.8%）。這4例患者中有1例患者由MR4.5降至未達(dá)MMR，其余3例未喪失MMR。34例接受6個(gè)月轉(zhuǎn)換治療的患者中治療后分子學(xué)反應(yīng)維持原等級的患者有27例（79.4%），分子學(xué)反應(yīng)等級提高的患者有5例（14.7%），分子學(xué)反應(yīng)等級降低的患者有2例（5.9%）。23例接受9個(gè)月轉(zhuǎn)換治療的患者中治療后分子學(xué)反應(yīng)維持原等級的患者有20例（87.0%），分子學(xué)反應(yīng)等級提高的患者有2例（8.7%），分子學(xué)反應(yīng)等級降低的患者有1例（4.3%）。5例接受12個(gè)月轉(zhuǎn)換治療的患者中治療后分子學(xué)反應(yīng)維持原等級的患者有4例（80.0%），分子學(xué)反應(yīng)等級降低的患者有1例（20.0%）。服藥達(dá)6個(gè)月、9個(gè)月及12個(gè)月患者中分子學(xué)反應(yīng)降低者均未喪失MMR，其分子學(xué)反應(yīng)主要是由UMRD降至MMR、UMRD降至MR5、MR4降至MMR。在接受轉(zhuǎn)換治療前后各隨訪時(shí)間點(diǎn)，這些患者分子學(xué)反應(yīng)的等級相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見圖1。

圖1 接受轉(zhuǎn)換治療前后各隨訪時(shí)間點(diǎn)這些患者分子學(xué)反應(yīng)等級的變化情況

2.2 安全性評估

原研伊馬替尼和國產(chǎn)伊馬替尼導(dǎo)致的不良反應(yīng)相似，血液學(xué)不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少。轉(zhuǎn)換使用國產(chǎn)伊馬替尼進(jìn)行治療的51例患者中，有5例患者出現(xiàn)新發(fā)血液學(xué)不良反應(yīng)或血液學(xué)不良反應(yīng)加重的情況，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少或貧血（均為1～2級不良反應(yīng)），經(jīng)藥物治療后可好轉(zhuǎn)，未調(diào)整國產(chǎn)伊馬替尼劑量或換藥；有10例患者的血液學(xué)不良反應(yīng)較前減輕。這51例患者在各隨訪時(shí)間點(diǎn)不良反應(yīng)的發(fā)生率與轉(zhuǎn)換治療前相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；其惡心癥狀的發(fā)生率較接受轉(zhuǎn)換治療前明顯降低（P=0.048）。接受轉(zhuǎn)換治療前后其均未見心電圖異常。其中有1例患者于接受轉(zhuǎn)換治療后9個(gè)月出現(xiàn)腹瀉由1級加重至3級的情況，經(jīng)藥物治療后明顯好轉(zhuǎn)。其余新發(fā)或加重后的不良反應(yīng)均為1～2級，患者可耐受或不影響其工具性日常生活活動(dòng)能力。詳見表1。

表1 這些患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[例(%)]

2.3 對這些患者轉(zhuǎn)換藥物治療接受度的評估

在開始進(jìn)行轉(zhuǎn)換藥物治療時(shí)，有4例（7.8%）患者抵觸轉(zhuǎn)換藥物治療，有35例（68.6%）患者對轉(zhuǎn)換藥物治療的接受度為持中態(tài)度，有12例（23.5%）患者接受轉(zhuǎn)換藥物治療，為持中及抵觸態(tài)度患者均有對轉(zhuǎn)換藥物治療后療效的顧慮。在接受轉(zhuǎn)換治療后3個(gè)月、復(fù)查相關(guān)指標(biāo)后，有44例（86.3%）患者接受轉(zhuǎn)換藥物治療，有7例（13.7%）患者因療效下降、發(fā)生不良反應(yīng)或其他原因?qū)D(zhuǎn)換藥物治療的接受度為持中態(tài)度，其余患者的接受度一般。接受轉(zhuǎn)換治療后6個(gè)月，有31例（91.2%）患者接受轉(zhuǎn)換藥物治療，有2例（5.9%）患者對轉(zhuǎn)換藥物治療的接受度一般，有1例（2.9%）患者因皮疹（2級不良反應(yīng)）較前加重，抵觸轉(zhuǎn)換藥物治療。接受轉(zhuǎn)換治療后9個(gè)月，有21例（91.3%）患者接受轉(zhuǎn)換藥物治療，有1例（4.3%）患者對轉(zhuǎn)換藥物治療的接受度一般，有1例（4.3%）患者因皮疹無明顯好轉(zhuǎn)仍抵觸轉(zhuǎn)換藥物治療。至隨訪期末，有48例（94.1%）患者接受轉(zhuǎn)換藥物治療，有3例（5.9%）患者對轉(zhuǎn)換藥物治療的接受度一般或表示抵觸?；颊叱霈F(xiàn)接受度改善的原因主要包括復(fù)查療效穩(wěn)定、藥物費(fèi)用降低及購藥方便。

3 討論

TKI的面世改變了CML的治療策略。大量的研究表明，使用此類藥物可顯著改善CML患者的生活質(zhì)量，延長其生存期。使用伊馬替尼等一線TKI藥物的CML-CP患者如獲得最佳分子學(xué)反應(yīng)，其生存期可接近正常人群。但由于原研伊馬替尼的費(fèi)用問題，部分患者對用藥的依從性較低，常會(huì)自行減量或停藥，從而影響其預(yù)后。同時(shí)，治療費(fèi)用帶來的經(jīng)濟(jì)壓力也降低了患者的生活質(zhì)量[5]。隨著原研伊馬替尼專利到期、國產(chǎn)仿制伊馬替尼的上市，伊馬替尼的藥物可及性明顯提高。使用價(jià)格較低的國產(chǎn)仿制藥是減輕患者經(jīng)濟(jì)壓力及國家醫(yī)保負(fù)擔(dān)的有效方法。目前國內(nèi)的多項(xiàng)研究顯示，國產(chǎn)伊馬替尼與原研伊馬替尼在CMLCP患者進(jìn)行一線治療的療效與安全性方面無明顯差異[5-6]。在國產(chǎn)伊馬替尼轉(zhuǎn)換治療方面，有研究分析了34例CMLCP患者由使用原研伊馬替尼或尼洛替尼轉(zhuǎn)換為使用國產(chǎn)伊馬替尼進(jìn)行治療的效果。研究結(jié)果顯示，有90%使用原研伊馬替尼及80%使用原研尼洛替尼患者的分子學(xué)反應(yīng)可維持原等級或提高，且分子學(xué)反應(yīng)等級降低的患者均未喪失MMR[9]。Bonifacio等[10]報(bào)道了意大利294例CML-CP患者由使用原研伊馬替尼轉(zhuǎn)換為使用仿制伊馬替尼進(jìn)行治療的情況。這些患者的中位治療時(shí)間為7.5個(gè)月，其中治療后有61%的患者的分子學(xué)反應(yīng)維持原等級，有25%的患者出現(xiàn)分子學(xué)反應(yīng)等級提高的情況，有14%的患者出現(xiàn)分子學(xué)反應(yīng)等級降低的情況，有不足5%的患者因發(fā)生不良反應(yīng)而需要更換其他藥物進(jìn)行治療。這些患者在轉(zhuǎn)換使用仿制伊馬替尼后治療費(fèi)用共節(jié)省300萬歐元左右。Abou Dalle等[11]報(bào)道了美國38例CML患者由使用原研伊馬替尼轉(zhuǎn)換為使用仿制伊馬替尼的情況。這些患者使用仿制伊馬替尼進(jìn)行治療的時(shí)間為3.4～46.3個(gè)月，中位治療時(shí)間為19.4個(gè)月。其中治療后有89%的患者的分子學(xué)反應(yīng)維持原等級，有8%的患者出現(xiàn)分子學(xué)反應(yīng)等級提高的情況，有3%的患者出現(xiàn)分子學(xué)反應(yīng)等級降低的情況，有13%的患者因發(fā)生不良反應(yīng)而停用仿制伊馬替尼。本研究回顧性分析了服用原研伊馬替尼1年以上、至少獲得MMR的51例CML-CP患者轉(zhuǎn)換為使用國產(chǎn)伊馬替尼的效果。研究結(jié)果顯示，在接受轉(zhuǎn)換治療至少達(dá)3個(gè)月的51例患者中，治療后3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月時(shí)其中分子學(xué)反應(yīng)維持原等級或等級提高患者的占比分別為92.2%、94.1%、95.7%、80%。國產(chǎn)伊馬替尼的療效與原研伊馬替尼相當(dāng)，分子學(xué)反應(yīng)等級降低的患者中有1例患者未達(dá)MMR（BCR-ABLIS=0.404%），因至隨訪結(jié)束，該患者接受轉(zhuǎn)換治療尚未滿4月，故未復(fù)診及調(diào)整藥物。其余患者均未喪失MMR，其分子學(xué)反應(yīng)等級降低的情況不排除與測定誤差有關(guān)，仍需大樣本數(shù)據(jù)、長期隨訪研究證實(shí)。由使用原研伊馬替尼轉(zhuǎn)換為使用國產(chǎn)伊馬替尼進(jìn)行治療后，一些患者出現(xiàn)了新發(fā)不良反應(yīng)或不良反應(yīng)加重的情況，無患者出現(xiàn)新發(fā)3～4級血液學(xué)不良反應(yīng)，無患者出現(xiàn)新發(fā)血小板減少或血小板減少加重的情況。接受轉(zhuǎn)換治療前后患者血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率相比差異不大。在非血液學(xué)不良反應(yīng)方面，1例合并慢性腎功能不全4年的68歲男性在轉(zhuǎn)換使用國產(chǎn)伊馬替尼進(jìn)行治療后，出現(xiàn)肌酐水平逐漸升高的情況，隨后改為使用其他TKI藥物繼續(xù)治療。其余患者均可耐受不良反應(yīng)或經(jīng)對癥治療后不良反應(yīng)明顯好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)調(diào)整伊馬替尼劑量或短期停藥的情況。隨訪中未監(jiān)測到患者出現(xiàn)新發(fā)惡心癥狀或惡心癥狀加重的情況，且其惡心癥狀的發(fā)生率較轉(zhuǎn)換治療前降低。這與趙婷等[9]、張江召等[5]的研究結(jié)果相一致。但也有研究[6,12-14]結(jié)果顯示，由使用原研伊馬替尼轉(zhuǎn)換為使用國產(chǎn)伊馬替尼進(jìn)行治療后，患者惡心癥狀的發(fā)生率與接受轉(zhuǎn)換治療前相比差異不大。筆者認(rèn)為，這可能與國產(chǎn)伊馬替尼的劑型不同有關(guān)（膠囊劑型與片劑對胃腸道的影響不同）。在國家組織實(shí)施醫(yī)保藥品集中采購后，國產(chǎn)伊馬替尼已納入國家醫(yī)保。在由使用原研伊馬替尼轉(zhuǎn)換為使用國產(chǎn)伊馬替尼進(jìn)行治療時(shí)，半數(shù)以上的患者對國產(chǎn)藥物存在療效、不良反應(yīng)等方面的顧慮。在接受轉(zhuǎn)換治療后，多數(shù)患者出現(xiàn)對轉(zhuǎn)換治療接受度提高的轉(zhuǎn)變。原研伊馬替尼單盒的售價(jià)約為1.4萬元。在參加中華慈善總會(huì)推出的相關(guān)援助項(xiàng)目、獲得用藥補(bǔ)貼后，患者使用1年原研伊馬替尼的總費(fèi)用約為5.6萬元。而自費(fèi)使用1年國產(chǎn)伊馬替尼的總費(fèi)用約為1.4萬元，且部分地區(qū)在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院即可購買到國產(chǎn)伊馬替尼。這能夠幫助患者減少復(fù)診耗費(fèi)的時(shí)間、精力，降低治療費(fèi)用。

綜上所述，原研伊馬替尼和國產(chǎn)伊馬替尼在療效和安全性方面相比差異不大。在由使用原研伊馬替尼轉(zhuǎn)換為使用國產(chǎn)伊馬替尼進(jìn)行治療后，患者在購藥方式及治療費(fèi)用等方面均受益。但本研究的樣本量較小、轉(zhuǎn)換治療后的隨訪時(shí)間較短，相關(guān)研究結(jié)果仍需通過多中心、長期的隨訪研究來證實(shí)。