吳玉平，劉平平，魏倩倩，孫國棟

（1.山東省聊城市茌平區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，山東 聊城 252100；2.聊城市人民醫(yī)院藥學部，山東 聊城 252100）

二甲雙胍是一種臨床應用較為廣泛的雙胍類降糖藥。此藥可作用于胰島β細胞外的組織和細胞，有效地改善2型糖尿病患者對葡萄糖的耐受性，減輕其體內(nèi)的胰島素抵抗，同時可抑制人體腸道對葡萄糖的吸收。有研究結(jié)果顯示[1]，二甲雙胍除了具有降血糖的作用外，還具有降低人體總膽固醇和甘油三酯的作用，因此非常適合肥胖型的2型糖尿病患者使用。格列本脲屬于磺脲類第二代長效促泌劑。此藥具有刺激胰島β細胞分泌胰島素的所用。本次研究主要對比分析二甲雙胍和格列本脲在人體內(nèi)的血藥濃度及藥代動力學的情況。

1 材料與方法

1.1 試驗用的藥品及儀器

本次研究使用的藥物為：鹽酸二甲雙胍腸溶微丸膠囊（生產(chǎn)廠家：北京圣永制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20058567，規(guī)格：250 mg/粒）；格列本脲(生產(chǎn)廠家：天津藥物研究院藥業(yè)有限責任公司，批準文號：國藥準字H12020270，規(guī)格：2.5 mg/片)。本次研究使用的儀器為：全自動高效液相色譜儀。

1.2 受試者的選擇及分組

選取近期在山東省聊城市茌平區(qū)人民醫(yī)院接受體檢的46例健康男性作為研究對象。這46例男性的年齡為20～23歲，體重為54～75 kg，收縮壓為120～132 mmHg，舒張壓為65～80 mmHg。所有受試者心、肝、肺等重要器官的功能都正常。其在參與本次研究前的兩周內(nèi)均未服用過任何可影響本次研究結(jié)果的藥物。所有受試者在參與本次研究期間均禁煙禁酒，食用統(tǒng)一的標準餐，并簽署了自愿參加本次研究的知情同意書。將46受試者分為A組和B組，每組各23例受試者。兩組受試者的一般資料相比，P＞0.05，存在可比性。

1.3 試驗方法及血樣采集方法

對兩組受試者進行雙周期和雙交叉的給藥試驗，使用的藥物為鹽酸二甲雙胍腸溶微丸膠囊和格列本脲。具體的試驗和給藥方法為：先給A組受試者使用鹽酸二甲雙胍腸溶微丸膠囊，使用的劑量為2粒；給B組受試者使用格列本脲，使用的劑量為2片。兩組受試者均在早晨6點空腹狀態(tài)下服藥，用溫水送服藥物。在服藥后4 h后方可進食。隔天后，給A組受試者使用格列本脲，使用的劑量為2片；給B組受試者使用鹽酸二甲雙胍腸溶微丸膠囊，使用的劑量為2粒。服藥的時間和方法同上[2]。在兩組受試者每次服藥后的1 h、3 h、6 h和12 h，分別抽取其上肢靜脈血4 mL。對取得的血液標本進行離心處理（處理時的轉(zhuǎn)速為2500轉(zhuǎn)/min）后，提取上層的血清。將取得的血清標本放置在零下20℃的環(huán)境中保存[3]。

1.4 所有受試者血藥濃度及藥代動力學各項指標的測定

1.4.1 所有受試者二甲雙胍血藥濃度及藥代動力學各項指標的測定 量取所有受試者不同時間段采集的血清標本各0.2 mL。向所有血清標本中加入0.6 mL的乙腈，然后搖動試管，使乙腈和血清標本混合均勻。對混合后的標本進行離心處理（處理時的轉(zhuǎn)速為1200轉(zhuǎn)/min，時間為10 min），提取其上清液0.6 mL。將取得的上清液用45℃的氮氣進行吹干，向殘留物中加入0.15 mL的不含有B7的流動相復溶液，隨后使用全自動高效液相色譜儀對殘留物進行30μL的進樣分析，分析的項目包括血藥濃度和藥代動力學的各項指標。

1.4.2 所有受試者格列本脲血藥濃度及藥代動力學各項指標的測定 量取所有受試者不同時間段采集的血清標本各1 mL。向所有血清標本中加入0.05 mL的內(nèi)標液（濃度為5μg/L的格列美脲溶液）及0.2 mL的濃度為0.1 mol/L的鹽酸，再向其中加入5 mL的乙酸乙酯，對其進行1 min的渦旋處理，然后對其進行離心處理（處理時的轉(zhuǎn)速為2000轉(zhuǎn)/min，時間為5 min），提取其中的有機相4 mL。將取得的有機相放入冷凍離心濃縮機中進行凍干處理，然后向殘留物中加入0.16 mL的流動相復溶液，隨后使用全自動高效液相色譜儀對殘留物進行50μL的進樣分析，分析的項目包括血藥濃度和藥代動力學的各項指標。

1.5 觀察指標

對比用藥后不同時間段所有受試者體內(nèi)的血藥濃度和藥代動力學的各項指標。其中藥代動力學的指標包括：末端消除速率（Ke）、末端消除半衰期（t1/2）、藥峰濃度（Cmax）、達峰時間（Tmax）、藥時曲線下面積（AUC）。

1.6 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對本次研究中的數(shù)據(jù)進行分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 所有受試者用藥后不同時間段二甲雙胍及格列本脲血藥濃度的對比

所有受試者在用藥1 h、3 h、6 h和12 h后，其體內(nèi)二甲雙胍的血藥濃度和格列本脲的血藥濃度大體相當，P＞0.05。詳見表1。

表1 所有受試者用藥后不同時間段二甲雙胍及格列本脲血藥濃度的對比（ ng/mL，±s）

表1 所有受試者用藥后不同時間段二甲雙胍及格列本脲血藥濃度的對比（ ng/mL，±s）

時間 二甲雙胍的血藥濃度 t值 P值 格列本脲的血藥濃度 t值 P值用藥后1 h 680.67±234.12 0.51 ＞0.05 671.45±236.18 0.19 ＞0.05用藥后3 h 946.51±320.89 0.05 ＞0.05 957.42±311.76 0.94 ＞0.05用藥后6 h 440.98±95.31 0.74 ＞0.05 429.85±104.39 0.68 ＞0.05用藥后12 h 94.52±39.05 0.26 ＞0.05 95.16±38.28 0.60 ＞0.05

2.2 所有受試者用藥6h后二甲雙胍及格列本脲藥代動力學各項指標的比較

所有受試者在用藥6 h后，其體內(nèi)二甲雙胍的各項藥代動力學指標和格列本脲的各項藥代動力學指標大體相當，P＞0.05。詳見表2。

表2 所有受試者用藥6 h后二甲雙胍及格列本脲藥代動力學各項指標的比較（±s）

表2 所有受試者用藥6 h后二甲雙胍及格列本脲藥代動力學各項指標的比較（±s）

藥代動力學指標 二甲雙胍 t值 P值 格列本脲 t值 P值Ke（1/h） 0.281±0.043 0.28 ＞0.05 0.289±0.067 0.97 ＞0.05 t1/2（h） 2.67±0.41 0.17 ＞0.05 2.60±0.56 0.71 ＞0.05 Cmax（ng/mL） 1112.56±350.97 1.00 ＞0.05 1118.75±337.45 0.76 ＞0.05 Tmax（h) 2.56±0.76 0.16 ＞0.05 3.14±0.87 0.73 ＞0.05 AUC（ng·h·mL-1） 5674.78±1056.43 0.10 ＞0.05 5686.51±1076.54 0.63 ＞0.05

3 討論

二甲雙胍和格列本脲都是臨床上常用的降糖藥，且均具有較強的降糖效果。不過，二者在人體內(nèi)的降糖機制和藥效持續(xù)的時間并不相同。其中，二甲雙胍的劑型較多，其不同的劑型藥效持續(xù)的時間存在較大的差異，但所有二甲雙胍類藥物的降糖機制均為通過降低腸道對糖分的吸收和抑制腸道內(nèi)糖原的異生來降低血糖。格列本脲是一種長效降糖藥。此藥的降糖機制為通過刺激胰島β細胞分泌胰島素來降低血糖。目前，臨床上常將這兩種降糖藥聯(lián)合使用，以便獲得更好的降糖效果。從藥理學的角度來說，當將兩種降糖藥聯(lián)合使用時，決定其療效和不良反應發(fā)生率的關鍵是看這兩種降糖藥的血藥濃度和藥代動力學是否具有等效性。兩種降糖藥的血藥濃度和藥代動力學的差距越小，其聯(lián)合使用的效果就越好，引起不良反應的幾率就越低[4]。

在本次研究中我們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍和格列本脲在人體內(nèi)的血藥濃度高峰都出現(xiàn)在用藥后的3 h左右，且在人體內(nèi)的代謝時間均在12 h左右。這說明，二甲雙胍和格列本脲在人體內(nèi)的血藥濃度具有等效性。在本次研究中我們還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍和格列本脲在人體內(nèi)的各項藥代動力學指標十分相似。這說明，二甲雙胍和格列本脲在人體內(nèi)的藥代動力學具有等效性。

目前，臨床上可用于檢測二甲雙胍血藥濃度的方法有很多。本次研究使用乙腈作為檢測二甲雙胍血藥濃度的流動相，不僅操作簡單，而且結(jié)果準確。同時，本次研究在檢測二甲雙胍的血藥濃度時，使用氮氣對取得的上清液標本進行吹干處理，有效地減少了上清液標本受到的破壞，提高了檢測結(jié)果的準確性[5]。這一方法值得在臨床檢測工作中推廣使用。

在本次研究中，我們選擇了46例健康男性作為研究對象。這46例男性在用藥的過程中均未出現(xiàn)嚴重的低血糖等不良反應。這說明，在試驗用量的前提下使用二甲雙胍和格列本脲的安全性很高。本次研究使用的是雙周期和雙交叉給藥的試驗方式。與傳統(tǒng)的單周期單循環(huán)給藥的試驗方式相比，雙周期和雙交叉給藥的試驗方式不僅能提高試驗的準確性，還能有效降低受試者發(fā)生不良反應的幾率。本次研究使用的二甲雙胍劑型為鹽酸二甲雙胍腸溶微丸膠囊，未對二甲雙胍的其他劑型進行研究。這可能會對本次研究的結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

本次研究的結(jié)果證實，二甲雙胍和格列本脲在人體內(nèi)的血藥濃度及藥代動力學具有等效性。