孟娜 張糈 胡建華

[摘要]目的為滿足藥物一致性評價中藥代動力學（PK）參數(shù)生物等效性分析計算以及結果報表規(guī)范化自動輸出。方法將 SAS 的數(shù)據(jù)處理功能與輸出交付系統(tǒng)相結合，編寫自動輸出 PK 參數(shù)統(tǒng)計分析報表的 SAS 宏程序%AbeTable。結果以加拿大衛(wèi)生部發(fā)布有關文件中的 PK 數(shù)據(jù)為實例，程序計算結果準確，輸出的統(tǒng)計報表格式規(guī)范，符合臨床試驗統(tǒng)計分析報告的基本要求。結論宏%AbeTable具有較好的通用性，結果可靠，生成報表效率高，可以滿足生物等效性分析的統(tǒng)計需要。

[關鍵詞]生物等效性試驗;WinNonlin;藥代動力學參數(shù); SAS 制表

[中圖分類號] R285 [文獻標識碼] A? [文章編號]2095-0616（2021）22-0216-04

Realization of automatic output of pharmacokinetic reports for bioequivalence test by SAS

MENG? Na?? ZHANG? Xu? ?HU? Jianhua

Department of Pharmaceutical Information and Biostatistics， School of Science of China Pharmaceutical University， Jiangsu， Nanjing 210000， China

[Abstract] Objective To satisfy the analysis and calculation of bioequivalence and pharmacokinetics （PK） parameters for drug consistency evaluation， and to realize the standardized automatic output of result reports. Methods The data processing function of Statistical Analysis System （SAS） was combined with the output delivery system to program the SAS macro program， %Abe Table， for automatic output of statistical analysis reports of PK parameters. Results Taking the PK data in the relevant documents released by Health Canada as an example， the output statistical reports was standardized in format if the results calculated by the program were accurate， which met the basic requirements of statistical analysis reports of clinical trials. Conclusion The macro program %Abe Table has good generality with reliable results， and high efficiency in generating reports， which can meet the statistical requirements of bioequivalence analysis.

[Key words] Bioequivalence test; WinNonlin; Pharmacokinetic parameters; SAS tabulation

截止至2017年11月底，我國生產的仿制藥占全部藥品數(shù)量的95%以上[1]。為保證仿制藥的療效與安全，監(jiān)管部門對藥物的一致性評價工作愈發(fā)重視[2-5]。制藥企業(yè)使用WinNonlin進行生物等效性評價。WinNonlin輸出結果的格式固定，冗余內容多，報告撰寫人員需人工完成數(shù)據(jù)整理工作。此過程耗時長、錯誤率高，違背了數(shù)據(jù)結果的可重復性原則[6-7]。針對上述問題，編寫 SAS 宏程序%AbeTable，自動輸出規(guī)范化統(tǒng)計報表，提高統(tǒng)計工作效率與質量。

1生物等效性研究的藥代動力學（PK）分析

1.1生物等效性計算

本研究以2×2交叉設計展開研究。試驗的終點指標一般為峰濃度（Cmax ），血藥濃度0到 t 下面積（area under the curve from zero to t time point， AUC0-t ），血藥濃度0到∞下面積（area under the curve from zero to infinity， AUC0-∞）[8-9]。2×2試驗的生物等效性評價是在方差分析的基礎上進行置信區(qū)間計算與雙單側 t 檢驗。

1.1.1方差分析方差分析將給藥順序、藥物、周期作為固定效應，受試者（順序）作為隨機效應[10-11]建立模型。通過方差分析可以得出統(tǒng)計量與 P 值，但不能得出等效性結論，雙單側 t 檢驗與置信區(qū)間法實質性地解決了該問題。

1.1.2置信區(qū)間利用方差分析的結果，計算置信區(qū)間，其上下限計算公式分別為：

式中，S是方差分析誤差項均方的平方根; t1-α，v是檢驗水平為α，自由度為 v = n -2時 t 分布的界值;L T、LR 分別是兩制劑 P K 參數(shù)取對數(shù)后的算數(shù)均值。若計算出100（1-2α）%的置信區(qū)間介于80%～125%范圍，可判定為生物等效。

1.1.3雙單側 t 檢驗利用方差分解后獲得的均方誤差（mean square error，MSE）進行雙單側 t 檢驗計算。雙單側 t 檢驗的檢驗假設為：

H0：InμT - InμR≤ Inr1或 InμT - InμR ≥ Inr2 H1：Inr1< InμT - InμR < Inr2

其中， In μT? In μR 分別為兩制劑 P K 參數(shù)取對數(shù)后的算術均值，r 1和 r 2取值一般為0.8和1.25。

兩次單側檢驗的統(tǒng)計量分別為：

式中，InXT -InXR ～ N （In μT - In μR ，σInXT -InXR ），其標準誤為SInXT -InXR =。

若兩次檢驗的 P 值均<0.05，兩次檢驗均拒絕H0，可推斷兩種制劑具有生物等效性。

1.2生物等效性評價結果輸出

在等效性試驗中，統(tǒng)計分析報告包含方差分析、100（1-2α）%置信區(qū)間與雙單側 t 檢驗的 PK 分析結果。方差分析的目的是展示出 PK 參數(shù)的給藥順序、受試者（順序）、周期與制劑的變異信息。100（1-2α）%置信區(qū)間分析結果中需要提供各參數(shù)的幾何均值及比值、變異系數(shù)、置信區(qū)間和把握度。最后，列出雙單側 t 檢驗的統(tǒng)計量與 P 值。

2 SAS宏程序%AbeTable

SAS 宏程序%AbeTable包含數(shù)據(jù)預處理、統(tǒng)計分析和報表格式化輸出三個子宏。數(shù)據(jù)預處理通過調用子宏%PREPROC 確保輸入數(shù)據(jù)集的規(guī)范性。統(tǒng)計分析是進行統(tǒng)計量的計算及統(tǒng)計結果規(guī)范化，由宏%PK_CAC 實現(xiàn)。宏%PK_CAC 根據(jù) PROC MIXED 過程，獲得方差分析差值估計，進而計算得到置信區(qū)間，幾何均值比，t 值，P 值，個體內變異及幾何均值比等結果。格式化輸出宏%REPORT 結合了 SAS 的輸出交付系統(tǒng)與 PROC REPORT 過程，以及 PROC TEMPLATE 過程定義的標準化統(tǒng)計三線表模板 style.pk，實現(xiàn)了報表的格式化輸出。宏%AbeTable的數(shù)據(jù)處理過程見圖1。

3 SAS宏程序%AbeTable的應用

以加拿大衛(wèi)生部發(fā)布的指導文件[12]中提供的 PK 數(shù)據(jù)為實例，展示%AbeTable在生物等效性試驗統(tǒng)計分析中的應用。臨床數(shù)據(jù)交換標準協(xié)會要求統(tǒng)計分析需在標準數(shù)據(jù)制表模型與分析數(shù)據(jù)模型上完成[13-15]。宏%AbeTable的適用對象為分析數(shù)據(jù)模型中的 A DPP 數(shù)據(jù)集，該數(shù)據(jù)集由 W i n N o nli n 計算并導出的 P K 參數(shù)衍生而來。

調用%AbeTable后，SAS 將進行 PK 參數(shù)的方差分析、置信區(qū)間的計算與雙單側檢驗，并將結果以三線表的形式輸出至 RTF 文檔，見表1～3。宏%AbeTable生成的表格基本符合統(tǒng)計分析報告的內容要求與格式規(guī)范，各統(tǒng)計量計算結果與WinNonlin軟件完全一致。

4討論

臨床試驗統(tǒng)計分析的核心體現(xiàn)于統(tǒng)計分析報告中，在保證質量的前提下提升工作效率是臨床試驗工作者長期追求的目標。吳正宇等用 R 語言計算藥動學參數(shù)和生物等效性分析[16]，張露等分別用 SAS 及stata實現(xiàn)2×2生物等效性檢驗，王建峰研究了Ⅰ期臨床中分析報告規(guī)范化結果輸出[17]。本研究根據(jù)醫(yī)藥公司現(xiàn)存的統(tǒng)計分析工作情況，結合該領域常用統(tǒng)計軟件的獨特優(yōu)勢，編寫了一套自動生成 PK 參數(shù)統(tǒng)計分析報表的 SAS 宏程序，提升了工作效率。但仍存在一定不足：首先，本文僅研究了生物等效性 PK 參數(shù)的 SAS 宏生成，還未對統(tǒng)計分析報告中安全性結果報表生成進行探索;其次，本文還未實現(xiàn)用 SAS 對半重復或重復交叉設計等效性分析進行相應報告輸出。在今后的進一步研究中，將對生物等效性研究中安全性結果報表輸出及部分重復或完全重復的試驗類型展開討論。

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（收稿日期：2021-06-21）