馬祎涵 李錦茂

摘要：生物制品是疾病診斷、治療、預(yù)防等環(huán)節(jié)中的常見(jiàn)藥物種類，這種藥物區(qū)別于中藥、化藥。我國(guó)在管理內(nèi)容中，強(qiáng)調(diào)對(duì)生物制品的控制要從原材料、原輔料、包裝材料到成品的全程質(zhì)量控制監(jiān)督管理。隨著藥品生產(chǎn)研發(fā)人員的研究越來(lái)越深入，生物制品生產(chǎn)過(guò)程時(shí)中涉及的原輔料種類越來(lái)越多，這些輔料直接影響到藥品質(zhì)量、藥品有效性、毒副作用等。在這種情況下輔料的選擇必須慎重考慮，在符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)規(guī)定情況下，還需要充分考慮藥效發(fā)揮的影響因素。

關(guān)鍵詞：生物制品;輔料;限量;檢測(cè);研究

生物制品的輔料應(yīng)用是目前生物藥劑研究中的重要部分，在基因工程、細(xì)胞工程、蛋白質(zhì)與發(fā)酵工程等生物技術(shù)獲中起到比較關(guān)鍵的作用，其中各種動(dòng)物和人源藥品組織、細(xì)胞等生物材料，作為制備材料，常用來(lái)預(yù)防疾病、治療和診斷疾病等。在生物制劑的生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)用了多種原材料、輔料。輔料就是在生產(chǎn)環(huán)節(jié)的輔助材料，輔助材料選擇是否合理直接關(guān)系到藥物含有的藥效、毒副作用等。International Pharmaceutical Excipients Committe——IPEC中對(duì)其有明確規(guī)定。

1.對(duì)生物制品輔料運(yùn)用的認(rèn)識(shí)

International Pharmaceutical Excipients Committe為國(guó)際藥用輔料協(xié)會(huì)，對(duì)輔料功能的定位是給藥系統(tǒng)中，生產(chǎn)過(guò)程中起到輔助作用，對(duì)藥物制劑起到的保護(hù)、支持、加強(qiáng)作用，對(duì)生物利用度和患者的依從性很強(qiáng)，能夠幫助藥物鑒別，保證藥物安全等。在藥物的使用過(guò)程中具備很強(qiáng)的特性。國(guó)家和政府對(duì)輔料選用作出了嚴(yán)格規(guī)定，強(qiáng)調(diào)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)確保對(duì)藥物的穩(wěn)定性方面的影響，保證與藥物工藝加工后安全、可控，不會(huì)增加藥品風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)家法律對(duì)這個(gè)方面作出了詳細(xì)地解釋。生物制品內(nèi)的常用輔料包括防腐劑、佐劑、保護(hù)劑、助溶劑等[1]。

2.生物制品常用輔料及限量檢測(cè)的研究進(jìn)展

2.1 防腐劑的研究

生物制品在生產(chǎn)與運(yùn)輸、存放過(guò)程中都存在污染的現(xiàn)象，產(chǎn)品的無(wú)菌檢查一般是抽檢進(jìn)行，因此無(wú)法全面保證無(wú)外源微生物對(duì)其造成污染，進(jìn)而有可能存在影響藥品質(zhì)量因素。在生物制劑生產(chǎn)過(guò)程中依據(jù)產(chǎn)品特性、工藝特性來(lái)考慮抑制 抑制微生物的生長(zhǎng)與繁殖輔料。?中國(guó)藥典?三部凡例中對(duì)防腐劑的使用作出了明確規(guī)定，針對(duì)注射劑、單劑量、成品當(dāng)中防腐劑的含量都有明確的規(guī)定。

（1）硫柳汞，該物質(zhì)也叫作C9H9HgNaO2S，該物質(zhì)含汞量為50%，是一種有機(jī)化合物，進(jìn)入機(jī)體之后代謝分解成為乙基汞和硫代水楊酸鹽。該物質(zhì)的使用源于上個(gè)世紀(jì)的三十年代，是廣譜抗菌劑，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌或陰性菌、真菌都有很強(qiáng)的抑制作用，也是我國(guó)目前使用最廣泛的防腐劑之一，而且廣泛運(yùn)用在百日咳、白喉、乙肝疫苗等中。但是有機(jī)汞的神經(jīng)毒性應(yīng)引起重視，該物質(zhì)的運(yùn)用可能會(huì)引起自閉癥譜系障礙，人體吸收之后不容易排出到體外，而甲基汞和乙基汞都是有機(jī)汞。作為防腐劑該物質(zhì)在生物制品中使用的安全性理應(yīng)受到重視。在國(guó)際上針對(duì)該物質(zhì)是否能作為防腐劑使用一直存在爭(zhēng)議，人們針對(duì)該問(wèn)題進(jìn)行了詳細(xì)研究，結(jié)果存在一定差異，WHO與美國(guó)FDA支持降低或者是取消該物質(zhì)在嬰兒疫苗當(dāng)中使用。我國(guó)規(guī)定生物制品中使用的最大量為0.01%，超過(guò)即違法。因此現(xiàn)階段人們應(yīng)不斷抑菌性更好、毒性更低的代替品，同時(shí)也應(yīng)積極探索該物質(zhì)的毒副作用，嚴(yán)格監(jiān)控和管理[2]。硫柳汞 的檢測(cè)方式有滴定法和原子吸收分光光度法、色譜柱法、高效液相色譜-電感耦合等離子體質(zhì)譜法。這幾種檢測(cè)方式當(dāng)中只有高效液相色譜-電感耦合等離子體質(zhì)譜法是最新的技術(shù)，檢測(cè)結(jié)果精準(zhǔn)方便可行。

（2）甲醛，該物質(zhì)是重要的化工原料，廣泛運(yùn)用在木材、工業(yè)、紡織產(chǎn)業(yè)內(nèi)。食品和 化妝品當(dāng)中也是常見(jiàn)的防腐劑。生物制品中啟用甲醛溶劑是滅活劑作用，能夠破壞微生物的生物學(xué)活性、繁殖能力、致病能力等，而且不影響藥劑本身的免疫性，因此該物質(zhì)也被廣泛運(yùn)用，作為常用的防腐劑，在狂犬疫苗、破傷風(fēng)疫苗中都有使用。但是甲醛是細(xì)胞原生質(zhì)毒物，被WHO確認(rèn)為是致癌、致畸物質(zhì)，是公認(rèn)的變態(tài)反應(yīng)源，可以與蛋白質(zhì)結(jié)合。在實(shí)際中高濃度吸入會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸道疾病，出現(xiàn)眼刺激、頭痛、誘發(fā)性哮喘等。實(shí)際上甲醛嚴(yán)重威脅了人們的生產(chǎn)生活，必須嚴(yán)格控制?，F(xiàn)有檢測(cè)方式有分光光度法、電化學(xué)法、色譜法、熒光法、化學(xué)發(fā)光法等[3]。

2.2 佐劑

佐劑也叫作免疫佐劑immunological adjuvant，這種稱呼在免疫學(xué)和生物制品上比較廣泛，佐劑的特征是可以增強(qiáng)抗原特異性。佐劑可以明顯增加多糖、多肽等抗原性微弱物質(zhì)，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，如果自身無(wú)免疫原性不能引起免疫應(yīng)答反應(yīng)，使用最少量的抗原和最少的接種刺激機(jī)體就可以產(chǎn)生足夠的抗體，可以在血液和黏膜位置維持較長(zhǎng)時(shí)間，發(fā)揮良好效果。佐劑具備特征是：無(wú)毒、無(wú)致癌性、純度高、有吸附能力，能夠被機(jī)體吸收、降解。佐劑還不含有與動(dòng)物發(fā)生交叉反應(yīng)的抗原。具備優(yōu)良的穩(wěn)定性質(zhì)，存儲(chǔ)一年上不會(huì)發(fā)生分解、變質(zhì)。佐劑主要有幾種：礦物質(zhì)佐劑、有機(jī)、微生物佐劑、可降解顆粒性佐劑、含脂類、免疫類等。這里簡(jiǎn)單進(jìn)行列舉：

（1）鋁鹽佐劑，該物質(zhì)是目前運(yùn)用在臨床的免疫佐劑，而氫氧化鋁是最常用佐劑，免疫增強(qiáng)作用非常明顯，通過(guò)鋁鹽佐劑和抗原的吸附作用實(shí)現(xiàn)免疫增強(qiáng)，因此鋁鹽含量是免疫增強(qiáng)的重要指標(biāo)。但是鋁會(huì)損害人的腦細(xì)胞，人使用之后會(huì)在人體內(nèi)慢慢沉積，毒性緩慢但是不易察覺(jué)，一旦發(fā)生毒性反應(yīng)后就會(huì)造成非常嚴(yán)重人體傷害，因此需要嚴(yán)格控制人體各種途徑的鋁攝入量。在?中國(guó)藥典?三部中要求使用滴定法來(lái)檢測(cè)含量，能夠得到控制用量的效果。在相關(guān)報(bào)道中，微波消解-石墨爐原子吸收法檢測(cè)也可以取得理想效果，該方式快捷，檢測(cè)精密度、靈敏度都可以達(dá)到要求。

2.3 保護(hù)劑

冷凍干燥是目前保持微生物和動(dòng)物組織、細(xì)胞活性方面最普遍的使用的藥品生產(chǎn)方式，該方式是在真空條件下升華冰晶達(dá)到低溫脫水。但是在凍干過(guò)程中會(huì)造成細(xì)胞微生物的部分損傷、死亡等，因此需要添加凍干保護(hù)劑來(lái)防止被破壞。保護(hù)劑可以防止I類生物活性物質(zhì)在冷凍真空干燥的時(shí)候遭到破壞，改變生物樣品在凍干環(huán)境下的物理化學(xué)環(huán)境，降低細(xì)胞損傷，保持生物的原本活性。根據(jù)保護(hù)劑作用機(jī)制可以將其劃分為滲透型、非滲透型，滲透型可以結(jié)合溶液中的水分子減弱水的結(jié)晶過(guò)程。非滲透型不能進(jìn)入細(xì)胞，可以在一定條件下降低溶質(zhì)濃度來(lái)保護(hù)目標(biāo)，如多羥基化合物、糖、氨基酸、聚合物、蛋白質(zhì)等[4]。如甘油，甘油可以保護(hù)菌種，但是甘油濃度超過(guò)0.8%，就會(huì)導(dǎo)致過(guò)氧化氫酶完全復(fù)性，對(duì)紅細(xì)胞有溶血作用，因此產(chǎn)品的質(zhì)量控制中需要嚴(yán)格控制甘油含量。可使用甘油激酶-甘油磷酸酶氧化酶-過(guò)氧化物酶偶聯(lián)法來(lái)對(duì)其檢測(cè)。

結(jié)束語(yǔ)：

綜上，生物制品輔料種類非常多，文章篇幅有限，僅僅針對(duì)部分進(jìn)行簡(jiǎn)單分析。在我國(guó)生物制劑發(fā)展的過(guò)程中，國(guó)家法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)制劑中使用輔料有嚴(yán)格用法用量控制要求，在使用中必須符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。目前我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)記錄的輔料品種有限，檢測(cè)方式也存在一定誤差。在這種情況下專業(yè)人員還應(yīng)不斷研究、創(chuàng)新，對(duì)其進(jìn)行分析，創(chuàng)新研究方式，為生物制品的研制、研發(fā)提供參考意見(jiàn)。

參考文獻(xiàn)：

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