溫曉蘭 黃波

【摘要】維生素D是調(diào)節(jié)機(jī)體鈣磷代謝及維持機(jī)體骨骼健康的重要營養(yǎng)素，人體維生素D缺乏問題在全球范圍內(nèi)廣泛存在，典型人群為孕婦;妊娠合并維生素D缺乏的病例在婦產(chǎn)科較為常見。近年來，隨著社會(huì)的不斷發(fā)展，人們的生存環(huán)境與生活習(xí)性也在不斷發(fā)生變化，這些因素導(dǎo)致妊娠合并維生素D缺乏的人群基數(shù)不斷增長。本文對孕期維生素D低水平與子癇前期、妊娠期糖尿病、先兆流產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥的相關(guān)性及機(jī)制作綜述，為維生素D的臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】孕期;維生素D;妊娠并發(fā)癥;機(jī)制

基金項(xiàng)目：廣西重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（桂科2018AB62004）

維生素D是一類脂溶性類固醇衍生物，具有調(diào)節(jié)鈣磷代謝、促進(jìn)骨骼生長、調(diào)控細(xì)胞生長分化和免疫反應(yīng)等生理功能。維生素D缺乏可導(dǎo)致齲齒、骨質(zhì)軟化或疏松癥等。妊娠期是婦女特殊的生理狀態(tài)，對維生素D可能有更高的需求。研究表明，孕期維生素D缺乏與多種妊娠并發(fā)癥和不良出生結(jié)局密切相關(guān)，但其機(jī)制尚未明確。本文就孕期維生素D低水平與子癇前期、妊娠期糖尿病、先兆流產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥的相關(guān)性及機(jī)制作綜述，為維生素D的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1.孕期低維生素D水平與子癇前期

子癇前期（PE）是在妊娠20周后首次出現(xiàn)高血壓（140/90 mmHg）、蛋白尿（300 mg/24h）和過度全身炎癥的妊娠并發(fā)癥，圍生期母嬰發(fā)病率和死亡率的主要因素[3]。維生素D作為免疫調(diào)節(jié)劑，可影響免疫細(xì)胞的分化和增殖、白細(xì)胞介素的表達(dá)。PE患者血漿維生素D低水平與白介素6（IL 6）水平呈負(fù)相關(guān)，可能是維生素D通過介導(dǎo)p38磷酸腺苷激酶的去磷酸化和失活抑制IL-6產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致Treg / Th17細(xì)胞比例失衡引起子癇前期的發(fā)生。

妊娠期間維生素D缺乏可能是通過增加子癇前期患者的單碳代謝中同型半胱氨酸的產(chǎn)生而增加氧化應(yīng)激，進(jìn)而改變脂肪酸代謝，最終影響促炎o(hù)mega-6代謝通路是子癇前期的胎盤炎癥和內(nèi)皮功能障礙的可能機(jī)制。滋養(yǎng)層細(xì)胞作為胎盤的主要成分，其侵襲性不足是PE突出的病理特征之一。維生素D缺乏可能通過調(diào)節(jié)HLA靶基因的表達(dá)導(dǎo)致滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲減弱，促進(jìn)子癇前期的發(fā)生。早期胎盤發(fā)育中，維生素D作為S1PR2和滋養(yǎng)層功能的調(diào)節(jié)因子，維生素D可能是通過調(diào)節(jié)S1P信號通路來減弱S1P對滋養(yǎng)細(xì)胞遷移的抑制作用，認(rèn)為維生素D缺乏可能會(huì)導(dǎo)致滋養(yǎng)層侵襲受損。

2 孕期低維生素D水平與妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病（GDM）指孕前糖耐量正常、妊娠后首次發(fā)生的糖代謝異常。全球范圍內(nèi)GDM患病率為13.2%，我國則為14.8%。妊娠期糖尿病孕婦長期處于高糖環(huán)境下其機(jī)體免疫力及抵抗力會(huì)下降;其胎兒長期生活在高血糖環(huán)境中易引起生長受限、巨大兒等問題。GDM是多種因素導(dǎo)致的疾病，可能與胰島β細(xì)胞功能缺陷， 不能分泌足夠的胰島素來維持正常的糖代謝水平有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏可顯著增加GDM的風(fēng)險(xiǎn)。

妊娠期胎盤可產(chǎn)生各種炎性介質(zhì)，包括白細(xì)胞介素-6 （IL-6）、纖溶酶原激活物抑制劑1型（PAI-1）和脂聯(lián)素等。IL-6被認(rèn)為是介導(dǎo)低度慢性炎癥與胰島素抵抗的炎性細(xì)胞因子。在GDM胎盤組織的滋養(yǎng)層細(xì)胞加入25（OH）D后，CYP27B1和VDR蛋白表達(dá)上調(diào)，IL-6分泌減少，因此維生素D在GDM患者滋養(yǎng)層的胎母界面具有抗炎作用。有研究發(fā)現(xiàn)GDM組血清維生素D水平明顯降低，且炎癥因子白介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-18和腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平顯著高于正常對照組。

妊娠期葡萄糖需要量增加，但孕婦機(jī)體內(nèi)發(fā)生胰島素抵抗（IR）且胰島素分泌相對不足可導(dǎo)致GDM。IR產(chǎn)生的原因尚未明確，可能與維生素D缺乏有關(guān)。維生素D通過與胰島β細(xì)胞上的VDR和維生素D依賴性鈣結(jié)合蛋白結(jié)合，從而增加胰島素敏感性，刺激胰島素受體表達(dá)。

3 孕期低維生素D水平與先兆流產(chǎn)

先兆流產(chǎn)是臨床常見的妊娠疾病，其發(fā)病率約為20%，其中約有35%會(huì)發(fā)展為難免流產(chǎn)或復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。近年有研究認(rèn)為母-胎免疫耐受異常與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)密切相關(guān)，T細(xì)胞活化在免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。研究者發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組與對照組相比，其蛻膜組織中25（OH） D濃度及VDR表達(dá)降低、TGF-β顯著降低、IL-17、IL-23顯著升高，并認(rèn)為低25（OH） D使母胎界面IL-17/IL-23軸失調(diào)進(jìn)而促進(jìn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生。維生素D可以調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞的分化，間接抑制Th17細(xì)胞的增殖。維生素D還可以抑制Th17特異性轉(zhuǎn)錄因子維甲酸孤兒受體gt （RORgt）和IL-23R，從而抑制Th17細(xì)胞的生成。此外，維生素D可以抑制IL-17極化細(xì)胞因子比如IL-2、IL-6的分泌，從而抑制Th17細(xì)胞的作用，增強(qiáng)Treg細(xì)胞的數(shù)量和功能。此外，維生素D可能是通過下調(diào)Toll樣受體4和Janus家族激酶1 / STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在Treg和Th17細(xì)胞之間發(fā)揮平衡作用，影響復(fù)發(fā)性流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

維生素D缺乏與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)的可能機(jī)制是代謝酶的異常表達(dá)。子宮內(nèi)的維生素D水平可能由于CYP27B1表達(dá)的減少而降低，從而導(dǎo)致活性維生素D水平降低，同時(shí)CYP24A1表達(dá)增加導(dǎo)致活性維生素D的降解增加。CYP2R1 rs12794714的AG和GG基因型與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)病顯著相關(guān)，提示CYP2R1基因多態(tài)性可能是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)rs222857 CC基因型的頻率在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組與對照組相比分布有差異。VDR基因rs2228570和rs7975232變異與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有顯著相關(guān)性， VDR rs2228570多態(tài)性后也降低了VDR蛋白質(zhì)穩(wěn)定性。

4 孕期低維生素D水平與細(xì)菌性陰道病

細(xì)菌性陰道病（BV）是育齡期婦女最常見的陰道感染性疾病，可增加孕婦自然流產(chǎn)、胎膜早破甚至早產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)，但其發(fā)病機(jī)制尚不明確。因孕期孕婦抵抗力偏低，極易產(chǎn)生細(xì)菌性陰道病，陰道壁中黏膜免疫系統(tǒng)是機(jī)體免疫重要的組成部分，是機(jī)體抗感染的第一道屏障。巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和活性T細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞通過表達(dá)VDR，對維生素D產(chǎn)生應(yīng)答。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)VD低水平與各種黏膜免疫感染相關(guān)的疾病包括上呼吸道感染、感染性休克、炎癥性腸病等存在一定的相關(guān)性，據(jù)此認(rèn)為維生素D缺乏可能與生殖道黏膜免疫存在關(guān)聯(lián)。在炎癥過程中，維生素D可以通過阻斷 NF-κB，下調(diào)p53上調(diào)凋亡調(diào)控因子誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而維持黏膜屏障的完整性。在BV的孕婦中，維生素D水平降低，并與IL-6成反比關(guān)系，這提示了妊娠期維生素D在BV患者中具有明顯的抗炎作用。關(guān)于維生素D與BV的關(guān)系，對維生素D在女性生殖道黏膜的作用有更進(jìn)一步地研究。

小結(jié)與展望

維生素D缺乏是普遍性的公共健康衛(wèi)生問題，其與包括不良妊娠結(jié)局在內(nèi)等多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)，但目前其機(jī)制尚不明確。隨著對維生素D受體（VDR）及維生素D活化酶的認(rèn)識，維生素D的非經(jīng)典作用譬如免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)血管、抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用、促進(jìn)分泌胰島素及B細(xì)胞合成等越來越受到學(xué)者們的關(guān)注。目前維生素D通過參與調(diào)控多種免疫細(xì)胞功能從而介導(dǎo)多種妊娠并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展的證據(jù)仍有限，仍需要做深入研究。此外，有研究表明維持骨骼健康的維生素D劑量不足以調(diào)控免疫反應(yīng)，提示維生素D的應(yīng)用仍有待精準(zhǔn)界定并關(guān)注過量使用可能產(chǎn)生的中毒。

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