孔維崧，朱 棟，李智成，楊 銘，莫 文，周 昕#

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院藥學(xué)部，上海200032； 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院骨傷科，上海 200032； 3.上海市浦東醫(yī)院胸外科， 上海 201399)

鹿靈活絡(luò)合劑是上海市名中醫(yī)施杞教授在臨證用藥經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，總結(jié)石筱山老先生的經(jīng)驗(yàn)方而研制開發(fā)的上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)醫(yī)院制劑(滬藥制字Z05170719)。鹿靈活絡(luò)合劑由丹參、當(dāng)歸、川芎、赤芍、紅花、桂枝、鹿銜草、威靈仙、黃芪、炒土鱉蟲、制五味子、肉蓯蓉和淫羊藿組成。方中，黃芪補(bǔ)氣升陽，以助血行；川芎性溫辛散，為“血中氣藥”，活血化瘀，疏通血脈，行氣止痛，善治筋脈緊縮之疾；桂枝祛風(fēng)寒、溫通經(jīng)絡(luò)而止痹痛；又以紅花、赤芍、當(dāng)歸和丹參活血養(yǎng)血；鹿銜草、威靈仙、淫羊藿、肉蓯蓉和五味子等補(bǔ)益肝腎，土鱉蟲溫經(jīng)活絡(luò)止痛[1]。諸藥配合，共奏益氣活血祛瘀、補(bǔ)腎活絡(luò)止痛之效，對(duì)頸部疼痛、活動(dòng)受限，手臂麻木和頭痛等癥狀均有明顯的改善作用。徐華等[2]觀察了39例神經(jīng)根型頸椎病患者服用鹿靈活絡(luò)合劑2、4周后的變化，發(fā)現(xiàn)患者治療后的疼痛視覺模擬評(píng)分、頸椎病癥狀體征量表評(píng)分均較治療前顯著改善，說明鹿靈活絡(luò)合劑能有效緩解患者癥狀，對(duì)治療神經(jīng)根型頸椎病有良好效果。為了解鹿靈活絡(luò)合劑的應(yīng)用情況，本研究對(duì)我院門診患者使用鹿靈活絡(luò)合劑的處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和點(diǎn)評(píng)，從處方規(guī)范性與用藥適宜性兩方面著手，探討其在臨床使用過程中可能存在的問題，旨在為醫(yī)師用藥提供信息參考，促進(jìn)更安全、有效地用藥，也便于開展人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的收集，推動(dòng)其二次開發(fā)利用。

1 資料與方法

運(yùn)用我院自主研發(fā)的處方分析軟件PA(軟著登記號(hào)：2017SR012498)[3]，從醫(yī)院信息系統(tǒng)中采集服用鹿靈活絡(luò)合劑患者的門診處方數(shù)據(jù)，時(shí)間為2018—2019年，共收集1 793例患者的2 279張?zhí)幏?。根?jù)《上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方點(diǎn)評(píng)工作管理規(guī)定》(滬衛(wèi)計(jì)規(guī)〔2017〕012號(hào))、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》(衛(wèi)醫(yī)政發(fā)〔2011〕11號(hào))、《處方管理辦法》(衛(wèi)生部令第53號(hào))、《上海市中藥飲片炮制規(guī)范》(2018年版)、《中華人民共和國(guó)藥典》(2015年版)、《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范(試行)》(衛(wèi)醫(yī)管發(fā)〔2010〕28號(hào))及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，針對(duì)鹿靈活絡(luò)合劑的適應(yīng)證、用法與用量等方面進(jìn)行處方專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)與分析。

2 結(jié)果

2.1 使用鹿靈活絡(luò)合劑患者的基本信息

1 793例使用鹿靈活絡(luò)合劑的門診患者中，年齡16～96歲，中位年齡為50歲，分布較為集中的年齡段是>30～70歲；女性患者多于男性患者，共1 032例，占57.56%，其中>40～50歲的女性患者數(shù)最多，見圖1。

A.年齡分布曲線；B.年齡段分布圖；C.不同性別患者的年齡段分布圖；D.性別比例A.age distribution curve; B.age distribution diagram; C.age distribution diagram of patients of different gender; D.gender ratio圖1 使用鹿靈活絡(luò)合劑患者的年齡、性別分布Fig 1 Distribution of age and gender of patients with Lulinghuoluo Oral Liquid

2.2 鹿靈活絡(luò)合劑處方的使用科室分布

作為治療神經(jīng)根型頸椎病的醫(yī)院制劑，鹿靈活絡(luò)合劑的使用科室以傷骨科為主，?？铺厣怀觯妶D2。此外，部分患者同日另就診于除圖2科室外的其他科室，見表1。不同科室醫(yī)師對(duì)同一患者開具的處方藥物中存在聯(lián)合用藥情況，需關(guān)注可能的相互作用信息。

圖2 鹿靈活絡(luò)合劑處方的使用科室分布Fig 2 Distribution of departments with Lulinghuoluo Oral Liquid

表1 同一患者同日就診的其他科室情況Tab 1 Other departments visited by the same patient on the same day

2.3 處方點(diǎn)評(píng)結(jié)果

本次抽取的2 279張門診鹿靈活絡(luò)合劑處方中，診斷書寫不規(guī)范處方有293張，占12.86%；重復(fù)用藥處方有22張，占0.97%；用法與用量不合理處方有203張，占8.91%，用法與用量書寫不規(guī)范處方有23張，占1.01%。

2.3.1 處方診斷：293張門診鹿靈活絡(luò)合劑處方的診斷為“NA”，判定為診斷書寫不規(guī)范處方。處方數(shù)排序居前10位(含并列)的西醫(yī)診斷見圖3；處方數(shù)排序居前10位(含并列)的中醫(yī)診斷見圖4。

圖3 處方數(shù)排序居前10位(含并列)的西醫(yī)診斷Fig 3 Top 10(including parallel) western medicine diagnosis ranked by prescription number

圖4 處方數(shù)排序居前10位(含并列)的中醫(yī)診斷Fig 4 Top 10(including parallel) traditional Chinese medicine medicine diagnosis ranked by prescription number

2.3.2 用法與用量：以藥品說明書規(guī)定的“1次25 ml，1日3次”為點(diǎn)評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，1 062張?zhí)幏街新轨`活絡(luò)合劑的使用頻次合理。此外，有982張?zhí)幏綖椤?日2次”，7張?zhí)幏綖椤?日1次”，“1日4次”和“每6 h給藥1次”的處方各有1張。203張?zhí)幏降氖褂妙l次不合理，為“立即使用”；還有23張?zhí)幏矫枋霾灰?guī)范，為“普通門診”。

2.3.3 聯(lián)合用藥：鹿靈活絡(luò)合劑與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的處方共1 378張，占60.47%。其中，鹿靈活絡(luò)合劑與中藥飲片聯(lián)合應(yīng)用的處方有135張(占5.92%)，涉及的中藥飲片主要為清熱藥、補(bǔ)氣藥和活血化瘀藥；中藥飲片處方中，歸脾經(jīng)的藥物最多，其次為歸肝經(jīng)和胃經(jīng)的藥物。鹿靈活絡(luò)合劑與中成藥聯(lián)合應(yīng)用的處方有1 061張，占46.56%；與西藥聯(lián)合應(yīng)用的處方有547張，占24.00%；存在鹿靈活絡(luò)合劑與中藥飲片、中成藥和西藥三聯(lián)甚至四聯(lián)用藥處方。(1)重復(fù)用藥。1 378張聯(lián)合用藥的處方中，鹿靈活絡(luò)合劑中的成分與中藥飲片處方成分重復(fù)率≥50%的處方有2張，與其他中成藥成分重復(fù)率≥50%的處方有22張，具體情況見表2。(2)相互作用。在鹿靈活絡(luò)合劑中，丹參的提取物或成分是代謝酶CYP2E1誘導(dǎo)劑和CYP3A4抑制劑[4-5]；黃芪的提取物或成分是代謝酶CYP3A4、CYP1A2和CYP2C9抑制劑[6-7]；五味子的提取物或成分是代謝酶CYP1A2、CYP2C19抑制劑和P糖蛋白抑制劑[8-10]；淫羊藿的提取物或成分是代謝酶CYP2E1、CYP2C9抑制劑[11-12]，這些可能影響底物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，導(dǎo)致以相應(yīng)代謝酶代謝的西藥的血藥濃度發(fā)生變化。鹿靈活絡(luò)合劑中的成分與其他藥物的潛在相互作用見表3。

表2 鹿靈活絡(luò)合劑與其他中成藥重復(fù)用藥情況Tab 2 Repeated application of Lulinghuoluo Oral Liquid and other Chinese patent medicines

表3 鹿靈活絡(luò)合劑中的成分與其他藥物的潛在相互作用Tab 3 Potential interactions between the ingredients in Lulinghuoluo Oral Liquid and other drugs

3 討論

3.1 適應(yīng)證

藥物治療等非手術(shù)療法應(yīng)視為神經(jīng)根型頸椎病的首選和基本療法[13]。然而，對(duì)于哪些療法重點(diǎn)推薦、選擇綜合療法還是單一治療、選擇何種藥物治療和藥物的最佳適應(yīng)證是什么等問題，現(xiàn)有的指南或?qū)＜夜沧R(shí)并未形成統(tǒng)一的推薦意見或建議。在這種情況下，評(píng)價(jià)用藥適宜性應(yīng)立足于《中華人民共和國(guó)藥典》、地方炮制規(guī)范與藥品說明書，保證用藥安全。鹿靈活絡(luò)合劑的藥品說明書中指出，其功能主治為“活血祛瘀，補(bǔ)腎活絡(luò)止痛。用于頸椎病引起的頸項(xiàng)板緊、酸痛等”。從點(diǎn)評(píng)的西醫(yī)診斷結(jié)果來看，主要屬于頸椎病范疇，用藥適宜。

此外，有部分處方的西醫(yī)診斷屬于腰椎病范疇。頸椎、腰椎退行性疾病因其發(fā)病部位不同，在西醫(yī)學(xué)有不同的病名，但均可歸屬于中醫(yī)學(xué)“痹病”范疇，其病機(jī)包括正氣虧虛、肝脾腎臟腑功能失調(diào)、風(fēng)寒濕邪侵襲、痰瘀互結(jié)和氣血經(jīng)絡(luò)痹阻[14]。不同疾病在其發(fā)展過程中可能出現(xiàn)相同的病機(jī)，在中醫(yī)辨證論治原則的指導(dǎo)下，可采取“異病同治”的方法進(jìn)行處理[15]。鹿靈活絡(luò)合劑以圣愈湯為基礎(chǔ)方，加用鹿銜草、威靈仙和淫羊藿等藥，立方以益氣化瘀補(bǔ)腎、通絡(luò)止痛為主，佐以補(bǔ)益肝腎為輔。腰為腎之府，腰椎病與腎的關(guān)系最為密切?？偨Y(jié)臨床用藥規(guī)律也可發(fā)現(xiàn)，在治療頸椎病時(shí)多用解表藥，治療腰椎病時(shí)多用補(bǔ)腎藥[16]。以上都為鹿靈活絡(luò)合劑治療腰椎病提供了理論依據(jù)。針對(duì)其基于“異病同治”思想治療腰椎退行性疾病的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀，建議完善人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)收集，在更多的循證依據(jù)之上，修改藥品說明書，擴(kuò)大適應(yīng)證范圍。

3.2 相互作用

“十八反”“十九畏”是中藥的配伍禁忌。鹿靈活絡(luò)合劑中含有丹參，依據(jù)“十八反”中“諸參辛芍叛藜蘆”，不宜與藜蘆飲片或含有藜蘆的中成藥同用。本次點(diǎn)評(píng)中未發(fā)現(xiàn)有處方違反該配伍禁忌。盡管也有觀點(diǎn)認(rèn)為，“十八反”“十九畏”在臨床上不應(yīng)絕對(duì)禁止配伍使用，但《中華人民共和國(guó)藥典》中明確記載了相關(guān)條文，從藥事法規(guī)的角度考量，應(yīng)盡可能避免“反藥同用”情況的發(fā)生[17]。

藥物代謝的主要場(chǎng)所是肝臟，肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化主要依賴于微粒體中的多種酶系，其中最重要的是混合功能氧化酶系統(tǒng)細(xì)胞色素P450酶(CYP)。藥物能顯著影響CYP活性。當(dāng)CYP的底物與CYP誘導(dǎo)劑合用時(shí)，底物代謝加快，作用減弱；與抑制劑合用時(shí)，則相反[18]。盡管已有大量文獻(xiàn)研究了中藥對(duì)于藥物代謝酶的影響，但具體研究對(duì)象涉及中藥單體、有效部位、總提物、單味藥甚至復(fù)方等不同層次，對(duì)應(yīng)的證據(jù)級(jí)別也必然不同。另一方面，對(duì)代謝酶的抑制與誘導(dǎo)會(huì)導(dǎo)致目標(biāo)藥在體內(nèi)濃度的變化，但要引起臨床意義還需考慮目標(biāo)藥毒性、治療窗大小和是否存在其他代謝途徑等多重因素。因此，本次點(diǎn)評(píng)結(jié)果中所列的中藥與西藥相互作用的影響是有限的，可能并不會(huì)引起臨床意義，但仍需注意。

3.3 用法與用量

在本次點(diǎn)評(píng)的處方中，有203張?zhí)幏降挠梅ㄅc用量為“立即使用”，23張為“普通門診”。與臨床溝通后，反饋為部分低年資醫(yī)師對(duì)鹿靈活絡(luò)合劑的規(guī)格和用法、用量不甚了解，在開具處方時(shí)勾選了系統(tǒng)中的默認(rèn)項(xiàng)“普通門診”或錯(cuò)選了“立即使用”。作為臨床藥師，應(yīng)熟悉所處醫(yī)院的醫(yī)院制劑相關(guān)信息，為醫(yī)師提供用藥建議，更好地發(fā)揮專病?？铺厣?。

3.4 重復(fù)用藥

鹿靈活絡(luò)合劑與中藥飲片處方聯(lián)合應(yīng)用的處方中，成分重復(fù)率≥50%的處方有2張。從這2張中藥飲片處方的組成判斷，系鹿靈活絡(luò)方化裁；從劑量上看，均為14 d用量。與開方醫(yī)師溝通后了解到，患者反映偶有不便自煎湯劑的情況，遂在開具中藥飲片處方的同時(shí)又予以鹿靈活絡(luò)合劑。合劑是在湯劑基礎(chǔ)上發(fā)展改進(jìn)而來，保留了湯劑用藥特點(diǎn)，免去了臨用煎藥的麻煩，應(yīng)用方便[19]。盡管在處方上存在重復(fù)用藥的情況，但方便了患者，有利于提高患者依從性，故這2張?zhí)幏轿磁卸椴缓侠怼?/p>

3.5 結(jié)語與展望

作為名老中醫(yī)方的有效載體，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑具有轉(zhuǎn)化為中藥新藥的土壤。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的開發(fā)與應(yīng)用，可將中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床使用有效地結(jié)合。中藥人用經(jīng)驗(yàn)是指在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中積累的用于滿足臨床需求，具有一定規(guī)律性、可重復(fù)性的關(guān)于中醫(yī)臨床診療認(rèn)識(shí)的概括總結(jié)[20]。而真實(shí)世界研究作為中藥人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的來源，可為醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑作為新藥注冊(cè)上市提供支持。醫(yī)院信息系統(tǒng)是真實(shí)世界數(shù)據(jù)的常用來源，經(jīng)分析的數(shù)據(jù)可產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)。本次點(diǎn)評(píng)從醫(yī)院信息系統(tǒng)中采集處方數(shù)據(jù)并加以分析，對(duì)鹿靈活絡(luò)合劑的臨床使用情況有了大致認(rèn)識(shí)，點(diǎn)評(píng)結(jié)果也反映出部分?jǐn)?shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性存在問題。建議醫(yī)師開具處方時(shí)在符合處方規(guī)范性的要求下盡可能完善處方數(shù)據(jù)，減少因數(shù)據(jù)可靠性而產(chǎn)生的干擾。用藥適宜性方面，針對(duì)在中醫(yī)辨證論治原則指導(dǎo)下的超說明書用藥，建議醫(yī)師完善診療經(jīng)過并觀察潛在不良反應(yīng)，為收集人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)打下基礎(chǔ)。鹿靈活絡(luò)合劑是治療神經(jīng)根型頸椎病的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，在我院使用已十余年。信息化時(shí)代的發(fā)展導(dǎo)致人們屈頸概率的增加，頸椎病的發(fā)病率呈升高趨勢(shì)。據(jù)調(diào)查，上海城市人群頸椎病患病率達(dá)24.66%，其中神經(jīng)根型頸椎病患病率為10.6%[21]。可見，鹿靈活絡(luò)合劑具有廣闊的二次開發(fā)前景。今后，團(tuán)隊(duì)將優(yōu)化處方工藝，提高質(zhì)量控制水平，嘗試將臨床試驗(yàn)與真實(shí)世界研究相結(jié)合，探索鹿靈活絡(luò)合劑治療頸椎病的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制，推動(dòng)其向中藥新藥的轉(zhuǎn)化，促進(jìn)石氏傷科的傳承與發(fā)展。