鄭子恢，王 洋，徐文峰，張白歌，李文英，馬 琳，張亞同

(北京醫(yī)院藥學(xué)部，國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京市藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(北京醫(yī)院)，北京 100730)

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是接觸變應(yīng)原后導(dǎo)致的鼻腔黏膜過(guò)敏性疾病，全球發(fā)病率為20%，在我國(guó)的發(fā)病率為8%～20%，其發(fā)病情況與經(jīng)濟(jì)水平成正相關(guān)[1-2]。鼻塞、流涕、噴嚏和鼻癢是AR的重要臨床表現(xiàn)，中重度的AR可誘發(fā)鼻竇炎、分泌性中耳炎以及支氣管哮喘[3-4]。AR患病率高，可通過(guò)睡眠障礙、情緒障礙以及社交能力、工作能力受損，給醫(yī)療造成重大負(fù)擔(dān)[5-8]。AR的治療包括藥物治療、免疫治療和手術(shù)治療，其中藥物治療是主要手段[1]?？菇M胺藥為AR治療中的一線用藥，屬于A類證據(jù)[9]。鹽酸氮卓斯汀為第2代抗組胺藥，強(qiáng)大的抗組胺作用是其特點(diǎn)，但因?yàn)锳R是自身對(duì)過(guò)敏原產(chǎn)生的敏感反應(yīng)所引發(fā)的，僅用鹽酸氮卓斯汀不能很好地控制AR患者的癥狀，加之單獨(dú)使用1種藥物極易發(fā)生耐藥性，且療程過(guò)長(zhǎng)，因此，單藥治療并不能達(dá)到期望的效果[10]。長(zhǎng)期使用鹽酸氮卓斯汀易引發(fā)眩暈、嗜睡及心臟毒性等不良反應(yīng)，一直影響著臨床使用效果[11-12]。新型白三烯受體拮抗劑孟魯司特鈉不僅可降低AR復(fù)發(fā)率，并且可減輕患者鼻塞、鼻癢和流涕等癥狀，不良反應(yīng)少，安全性高[13-14]。國(guó)內(nèi)外多位專家推薦孟魯司特鈉聯(lián)合鹽酸氮卓斯汀共同治療AR[15-17]。目前，已有多項(xiàng)關(guān)于孟魯司特鈉聯(lián)合鹽酸氮卓斯汀治療AR的有效性和安全性的臨床研究，但尚無(wú)研究通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方式對(duì)其進(jìn)行分析。本研究對(duì)孟魯司特鈉聯(lián)合鹽酸氮卓斯汀治療AR的安全性和有效性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床合理用藥提供依據(jù)和指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2 研究對(duì)象：臨床診斷為AR的患者，全部患者均符合《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南(2015年，天津)》[2]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除前7 d使用其他局部糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥和收縮血管減少充血等影響鼻腔通氣藥物的患者，排除肝腎功能不良者和妊娠期、圍產(chǎn)期婦女；不限制患者的國(guó)籍、種族和性別。

1.1.3 干預(yù)措施：研究組的治療方案為孟魯司特鈉聯(lián)合鹽酸氮卓斯汀，對(duì)照組為單獨(dú)使用鹽酸氮卓斯汀，用法、用量不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：不限定。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(2)重復(fù)文獻(xiàn)；(3)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；(4)非中英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索EMBase、PubMed、the Cochrane Library、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang Data)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2021年3月，對(duì)納入的文獻(xiàn)研究進(jìn)行手工篩查。英文檢索詞為“Azelastine”“Montelukast”“allergic rhinitis”“AR”和“RCT”；中文檢索詞為“孟魯司特”“變應(yīng)性鼻炎”“過(guò)敏性鼻炎”“氮卓斯汀”和“隨機(jī)對(duì)照”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

2名研究人員獨(dú)立完成資料提取、篩查并交叉核對(duì)；如遇不同意見，與第3名研究人員充分探討后處理。需要提取的內(nèi)容有：(1)具體治療措施；(2)納入RCT的基線指標(biāo)；(3)所入選RCT的基本信息；(4)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)；(5)評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的因素[18]。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2名研究人員按照Cochrane Handbook的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估要求，對(duì)納入的RCT進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)；如遇不同意見，與第3名研究人員討論后解決[18-19]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均提供95%置信區(qū)間(CI)和點(diǎn)估計(jì)值[18]。研究間的異質(zhì)性通過(guò)χ2檢驗(yàn)和I2進(jìn)行衡量，如果同質(zhì)性良好(I2≤50%，P≥0.1)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析(Meta分析)，P≤0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；如果存在異質(zhì)性(I2>50%，P<0.1)，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，明顯的臨床異質(zhì)性則采用亞組分析、描述性分析或敏感性分析等方式處理[18]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

初步檢索數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到43篇RCT文獻(xiàn)，均為中文，經(jīng)過(guò)去重、復(fù)篩等進(jìn)一步篩選，最終選取13篇文獻(xiàn)，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Fig 1 Process and results of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

最終納入13篇文獻(xiàn)，包括2 659例AR患者(研究組患者1 330例，對(duì)照組患者1 329例)；對(duì)照組患者單純使用鹽酸氮卓斯汀，研究組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用孟魯司特鈉。所納入的RCT的結(jié)局指標(biāo)方面，均根據(jù)《變應(yīng)性鼻炎的診治原則和推薦方案(2004年，蘭州)》[20]對(duì)AR的流涕、噴嚏、鼻癢和鼻塞等臨床癥狀進(jìn)行匯總評(píng)估，依據(jù)積分下降指數(shù)判定療效，用藥后積分下降指數(shù)<20%為無(wú)效，積分下降指數(shù)20%～<50%為有效，積分下降指數(shù)≥50%為顯效，總有效率=(有效病例數(shù)+顯效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。所納入的RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，13項(xiàng)RCT均按照隨機(jī)分組原則設(shè)計(jì)，部分研究是否采用分配隱藏及盲法不清楚；在治療過(guò)程中、研究終點(diǎn)時(shí)，所有病例數(shù)與入組時(shí)保持一致。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1；納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖Fig 2 Bias plot of methodology quality evaluation of included literature

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 發(fā)表偏倚分析：根據(jù)所納入13篇文獻(xiàn)[21-33]的總有效率制作漏斗圖，左右基本對(duì)稱，基本不存在發(fā)表偏倚，見圖3。

圖3 總有效率的漏斗圖Fig 3 Inverted funnel plot of total effective rate

2.3.2 總有效率：13項(xiàng)研究[21-33]報(bào)告了總有效率情況，包括2 659例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的總有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=6.25，95%CI=4.52～8.65，P<0.000 01)，見圖4。

圖4 兩組患者臨床治療總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of clinical total effective rate between two groups

2.3.3 顯效率：13項(xiàng)研究[21-33]報(bào)告了顯效率情況，包括2 659例患者，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.03，I2=48%)，當(dāng)去除文獻(xiàn)[21]后，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.48，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的顯效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.36，95%CI=1.85～3.01，P<0.000 01)，見圖5。

圖5 兩組患者臨床治療顯效率比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of clinical significant effective rate between two groups

2.3.4 復(fù)發(fā)率：3項(xiàng)研究[26，28，33]報(bào)告了復(fù)發(fā)率情況，包括272例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.76，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.30，95%CI=0.14～0.65，P=0.002)，見圖6。

圖6 兩組患者臨床治療復(fù)發(fā)率比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of clinical recurrence rate between two groups

2.3.5 不良反應(yīng)：4項(xiàng)研究[24-25，30，33]報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括427例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.44，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率雖然高于對(duì)照組，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.19，95%CI=0.52～2.71，P=0.69>0.05)，見圖7。

圖7 兩組患者臨床治療不良反應(yīng)比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of clinical adverse drug reactions between two groups

3 討論

AR是一種由特異性免疫球蛋白E(immunoglobulin E，lgE)導(dǎo)致的、多種炎癥因子參與的鼻黏膜慢性變態(tài)反應(yīng)性疾病[34-35]。引起AR的過(guò)敏介質(zhì)包括霉菌、塵螨和花粉[36]。在AR發(fā)展過(guò)程中，組胺通過(guò)激動(dòng)H1受體釋放炎癥物質(zhì)刺激鼻黏膜神經(jīng)末梢，從而引起流鼻涕、打噴嚏和鼻癢等癥狀；鼻黏膜血管通透性的增加導(dǎo)致黏液滲出和黏膜腫脹，黏附分子和炎癥細(xì)胞因子增多，進(jìn)一步導(dǎo)致致敏介質(zhì)的釋放和嗜酸性粒細(xì)胞的聚集[11]。白三烯是一種重要的炎癥介質(zhì)，在導(dǎo)致AR的致病因素中起重要作用，其是一組花生四烯酸經(jīng)脂氧酶代謝得到的化合物，主要由嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放并合成[37]。白三烯受體拮抗劑是一類非激素類抗炎藥，主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合半胱氨酰白三烯受體，阻斷半胱氨酰白三烯受體的活性而發(fā)揮作用[38]。大規(guī)模、雙盲、安慰劑對(duì)照研究結(jié)果顯示，孟魯司特鈉的不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率與安慰劑一致，在5歲以上兒童中可長(zhǎng)期使用[12,39-41]。孟魯司特鈉為臨床治療AR的重要藥物，其為選擇性白三烯受體拮抗劑，可阻止肽素生長(zhǎng)因子對(duì)嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞促成熟，加強(qiáng)Th1細(xì)胞所介導(dǎo)細(xì)胞免疫，削弱Th2細(xì)胞所介導(dǎo)體液免疫，將Th1/Th2的比例調(diào)整至最佳狀態(tài)，緩解AR的臨床癥狀[24，28，32，42-43]。

鹽酸氮卓斯汀作為第2代H1受體拮抗劑，在治療AR中起著重要的作用，但因心臟毒性反應(yīng)、與其他藥物產(chǎn)生的相互作用，需謹(jǐn)慎使用[11-12]。良好的抗組胺與抗過(guò)敏作用是鹽酸氮卓斯汀的特點(diǎn)，對(duì)因受刺激導(dǎo)致淋巴細(xì)胞所釋放出來(lái)的組胺，鹽酸氮卓斯汀具有良好的抑制作用，對(duì)于機(jī)體自身的組胺釋放卻不起效果。但是，AR是由于機(jī)體本身對(duì)過(guò)敏原產(chǎn)生的過(guò)度反應(yīng)所引發(fā)的疾病，而孟魯司特鈉對(duì)半胱氨酰白三烯受體具有特異性的阻斷功能，對(duì)機(jī)體自發(fā)釋放組胺有著強(qiáng)大的抑制作用。因此，上述2種藥物聯(lián)合應(yīng)用，可起到“機(jī)制互補(bǔ)，相互協(xié)同”的作用，鹽酸氮卓斯汀單獨(dú)使用的不足得到了彌補(bǔ)，國(guó)內(nèi)外指南中也都明確提出上述2類藥物聯(lián)合應(yīng)用的重要性[2，20，27，37-39]。

本研究納入的13項(xiàng)RCT中，9項(xiàng)RCT[21，23，25，27-32]報(bào)告了鼻癢評(píng)分，10項(xiàng)RCT[21，23，25-32]報(bào)告了鼻塞評(píng)分，9項(xiàng)RCT[21，23，25-29，31，32]報(bào)告了流涕評(píng)分，8項(xiàng)RCT[23，25-31]報(bào)告了噴嚏評(píng)分。上述4項(xiàng)指標(biāo)的異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間的異質(zhì)性均很強(qiáng)，嘗試亞組分析和敏感性分析，但均無(wú)法降低其異質(zhì)性。可能源于該類指標(biāo)評(píng)估的人為主觀因素過(guò)強(qiáng)，沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)判依據(jù)，但Meta分析結(jié)果顯示，研究組患者上述4項(xiàng)指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

目前，已有多項(xiàng)臨床研究探討了孟魯司特鈉聯(lián)合鹽酸氮卓斯汀治療AR的有效性和安全性，但尚無(wú)研究通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方式對(duì)其進(jìn)行分析。本研究針對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行回顧、評(píng)價(jià)和總結(jié)，共納入13項(xiàng)RCT研究，包括2 659例患者(研究組患者1 330例，對(duì)照組患者1 329例)。本次Meta分析結(jié)果顯示，有效性方面，研究組治療方案在總有效率、顯效率和復(fù)發(fā)率方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；安全性方面，研究組治療方案的不良反應(yīng)發(fā)生率雖略高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，與單獨(dú)使用鹽酸氮卓斯汀比較，孟魯司特鈉聯(lián)合鹽酸氮卓斯汀治療AR可以明顯改善患者的鼻部癥狀，提高顯效率和總有效率，降低復(fù)發(fā)率。然而，由于選取文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量有限，可能會(huì)影響本次分析的可靠性。因此，希望今后有更多更高質(zhì)量的研究對(duì)上述結(jié)論予以驗(yàn)證。