劉 劍，王艷軍，熊順軍，何秉燕，鄧幼平，趙東赤

武漢大學(xué)中南醫(yī)院兒科（武漢 430071）

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）缺乏癥是臨床常見(jiàn)的X連鎖不完全顯性遺傳性酶缺陷疾病，全球估計(jì)有超過(guò)5億人受到影響，但各地區(qū)的患病率差異較大[1]。G6PD缺乏癥患者通常無(wú)癥狀，可因蠶豆及其制品飲食、氧化性藥物誘發(fā)急性溶血性貧血，不及時(shí)干預(yù)甚至可危及生命。大部分患兒是2～10歲的男孩，臨床表現(xiàn)為面色蒼黃、黃疸、腹痛、發(fā)熱、尿色深等[2]。但G6PD缺乏癥急性溶血性貧血合并混合性高膽紅素血癥、肝酶明顯升高的病例極為少見(jiàn)，現(xiàn)將我院收治的1例G6PD缺乏癥并發(fā)嚴(yán)重肝功能損害病例報(bào)道如下。

1 臨床資料

患兒，男，6歲6個(gè)月，因黃疸2天入院，伴食欲減退及腹痛，無(wú)發(fā)熱、皮疹、腹瀉、腹脹、腰痛、尿頻、尿急、尿痛等癥狀。門(mén)診以G6PD缺乏癥收入院。起病后，患兒精神、食欲差，睡眠可，大便2天前解1次，小便濃茶色，體力下降，體重?zé)o明顯改變。既往史：出生時(shí)因新生兒黃疸住院診斷G6PD缺乏癥，但未行遺傳學(xué)檢查，患兒3天前有食用火鍋（底料含豆瓣醬）史，無(wú)相關(guān)用藥史。個(gè)人史：第1胎第1產(chǎn)，胎齡39周順產(chǎn)出生，無(wú)特殊家族史。入院體格檢查：體溫36.2℃，脈搏100次/分，呼吸24次/分，血壓106/70 mmHg，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，意識(shí)清楚，精神差，全身皮膚、粘膜及鞏膜黃染，無(wú)出血點(diǎn)、瘀斑等，口唇稍紅潤(rùn)，心肺體檢無(wú)異常，腹平軟，中腹部壓痛，無(wú)反跳痛，未觸及包塊，肝脾肋下未觸及腫大，腸鳴音正常，神經(jīng)系統(tǒng)體檢無(wú)異常。入院前輔助檢查：血常規(guī)提示白細(xì)胞 7.87×109/L，血小板 286.00×109/L，血紅蛋白為102.0 g/L，紅細(xì)胞壓積為31.10%。肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）5 770 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST） 3 831 U/L，總膽紅素（TBIL）662.0 μmol/L，直接膽紅素（DBIL）505.0 μmol/L，間接膽紅素（IDBIL）157.0 μmol/L，總蛋白（TP）67.7 g/L，白蛋白（Alb）42.8 g/L，球蛋白（Glb）24.9 g/L，γ谷氨?；D(zhuǎn)肽酶（GGT） 99 U/L，堿性磷酸酶（ALP） 415 U/L。尿常規(guī):顏色深黃色，膽紅素陽(yáng)性（++++），隱血陽(yáng)性（+），尿膽原陰性（-），紅細(xì)胞 30.0 個(gè)/uL 。溶血性貧血篩查結(jié)果見(jiàn)表1?；純喝朐涸\斷為：①重癥肝炎；②急性肝功能不全；③G6PD缺乏癥。

表1 溶血性貧血篩查結(jié)果Table 1.Hemolytic anemia screening results

入院后根據(jù)患兒肝功能結(jié)果詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史排除急性藥物性或中毒性肝損害，檢查了甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、戊肝病毒、EB病毒及巨細(xì)胞病毒排除常見(jiàn)病毒性肝炎。結(jié)合患兒溶血及肝功能損害，檢查血清銅藍(lán)蛋白、角膜K-F環(huán)初篩肝豆?fàn)詈俗冃?，根?jù)患兒入院時(shí)血清膽紅素結(jié)果，行肝膽磁共振平掃及胰膽管造影檢查排除膽道梗阻性疾病。檢查自身免疫性肝病全套排除自身免疫性肝炎，檢查呼吸道病原抗體、血培養(yǎng)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原排除感染。根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)腹痛檢查腹部B超、腹部CT、血淀粉酶脂肪酶排除消化系統(tǒng)病變。動(dòng)態(tài)復(fù)查肝功能、腎功能、電解質(zhì)功能、凝血功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、血氨、甲胎蛋白，予以監(jiān)測(cè)生命體征，計(jì)24 h出入量、尿量，測(cè)腹圍，觀察面色、精神、黃疸及尿色變化等情況，予以異甘草酸鎂、還原型谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸、肌苷、維生素B6、地塞米松、堿化尿液治療，輸注紅細(xì)胞及血漿等對(duì)癥支持治療。治療14天后患兒精神食欲好，黃疸基本消退，尿液由濃茶色轉(zhuǎn)為清亮。入院23天復(fù)查血常規(guī)、網(wǎng)織紅細(xì)胞及肝功能，血紅蛋白及網(wǎng)織紅細(xì)胞恢復(fù)正常，ALT及AST均正常，總膽紅素3.6 mg/dL，直接膽紅素2.8 mg/dL，間接膽紅素0.8 mg/dL，結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 血紅蛋白、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比、凝血功能及肝功能動(dòng)態(tài)變化Figure 1.Dynamic changes of hemoglobin,reticulocyte percentage,coagulation function and liver function

經(jīng)患兒父母知情同意，對(duì)患兒及其父母采血外送深圳安吉康爾醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行全外顯子檢測(cè)，測(cè)序結(jié)果顯示患者G6PD基因存在一個(gè)半合子變異：G6PD,Exon12|13,chrX:153760472,N M_000402.3:c.1478G>A(p.Arg493His)，此序列變化導(dǎo)致G6PD基因第1478位核苷酸G被替換為A(c.1478G>A)，導(dǎo)致第493號(hào)氨基酸由精氨酸變成組氨酸（p.Arg493His）。該突變?yōu)殄e(cuò)義突變。先證者的父親未見(jiàn)突變，母親為雜合突變。

結(jié)合臨床特點(diǎn)及輔助檢查排除常見(jiàn)病毒性肝炎、自身免疫性肝炎及一些遺傳代謝病后，最終確診患兒為G6PD缺乏癥、重癥黃疸型肝炎、急性溶血性貧血、急性肝功能不全。本例報(bào)道獲患兒家屬知情同意。

2 討論

G6PD缺乏癥是一種X連鎖不完全顯性紅細(xì)胞酶缺陷病，由G6PD基因突變所致，該基因位于性染色體X長(zhǎng)臂2區(qū)8帶，包含13個(gè)外顯子及12個(gè)內(nèi)含子，共編碼515個(gè)氨基酸[3]。本例患兒基因突變?yōu)閏.1478G>A(p.Arg493His)，其父親G6PD基因?yàn)橐吧?，母親為雜合子，先證者為半合子，男性半合子和女性純合子均表現(xiàn)為G6PD顯著缺乏，其酶活性降低程度相當(dāng)于WHO分類(lèi)中的II類(lèi)及I類(lèi)[4]。Luzzatto等統(tǒng)計(jì)了G6PD基因突變導(dǎo)致精氨酸變成組氨酸相應(yīng)的臨床表型，結(jié)果提示酶的活性降低大多歸于II類(lèi)及I類(lèi)，臨床表現(xiàn)為急性溶血性貧血、嚴(yán)重新生兒黃疸、慢性非球形紅細(xì)胞溶血性貧血等[1]。

本例患兒與已有報(bào)道病例的不同之處在于患兒出現(xiàn)了嚴(yán)重肝功能損害，這在G6PD缺乏癥患者中極其少見(jiàn)，作為個(gè)案可擴(kuò)大臨床醫(yī)師在診療工作中對(duì)G6PD缺乏癥患者不典型臨床特征的分析思路。余超等報(bào)道的355例G6PD缺乏癥兒童多以發(fā)熱、黃疸、貧血及尿色改變?yōu)橹饕Y狀，但均無(wú)嚴(yán)重肝功能損害的情況[5]。Hundsdoerfer等報(bào)道了G6PD基因第10外顯子編碼的第1 160位核苷酸G被替換成A，導(dǎo)致387號(hào)氨基酸由精氨酸變成組氨酸，最終引起慢性溶血性貧血的情況[6]。Singh等報(bào)道了1例33歲G6PD缺乏癥男性伴有多次嚴(yán)重的橫紋肌溶解但無(wú)明顯溶血的異?，F(xiàn)象[7]。Talwar等報(bào)道了1例11歲G6PD缺乏癥兒童急性溶血及橫紋肌溶解引起的嚴(yán)重急性腎損傷的情況[8]。Cunningham等指出蛋白質(zhì)變異的序列位置是決定該變異的主要因素，但是原始氨基酸和取代氨基酸之間的化學(xué)差異也很重要[9]。每一種變異引起的酶活性改變均有可能引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，但其臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重性更多的取決于基因型，而不僅僅是酶的活性[1]。

本例患兒基因結(jié)果提示G6PD基因第12外顯子編碼的第1 478位核苷酸G被替換成A，導(dǎo)致493號(hào)氨基酸由精氨酸變成組氨酸，該突變導(dǎo)致的氨基酸替換在Clinvar數(shù)據(jù)庫(kù)及Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)均報(bào)道為致病。目前全球共發(fā)現(xiàn)G6PD基因已知突變230種，大部分突變?yōu)殄e(cuò)義突變及小片段缺失，這會(huì)導(dǎo)致異常G6PD蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，從而引起G6PD酶活性的改變[1]。本例患兒基因突變位點(diǎn)在此前的研究[1,10-11]中均未報(bào)道過(guò)，這也在一定程度上擴(kuò)展了G6PD缺乏癥相關(guān)的臨床和遺傳譜。

本例患兒根據(jù)其既往史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查，排除其他原因引起的重癥肝炎，通過(guò)基因測(cè)序診斷G6PD缺乏癥。在治療上，去除誘因，溶血期予以足夠水分，堿化尿液，輸血治療，并加用抗炎護(hù)肝藥物及肝細(xì)胞膜保護(hù)劑，未進(jìn)行換血治療。治療2周后，患兒明顯好轉(zhuǎn)出院，出院1周后復(fù)查肝功能基本正常。

綜上所述，本研究報(bào)道了一例G6PD基因新變異c.1478G>A 導(dǎo)致重癥肝炎的少見(jiàn)病例，文獻(xiàn)回顧顯示，G6PD基因第12外顯子c.1478G>A變異可能是G6PD缺乏癥患者重癥肝炎的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。