張琳 李蕊 田燕 馬瑞 齊先龍 李開龍

新生兒黃疸是新生兒期常見癥狀之一，正常情況下足月兒約有80%可觀察到黃疸［1］。黃疸發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多種原因引起膽紅素代謝異常，導(dǎo)致血清中膽紅素濃度升高，表現(xiàn)為皮膚黏膜、鞏膜等部位出現(xiàn)黃染。新生兒黃疸以生理性黃疸為主，能自行消退，但高濃度的非結(jié)合性膽紅素具有一定的神經(jīng)毒性，能夠通過血腦屏障，可能引起膽紅素膽病，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成不可逆的損傷。

MR 檢查已被廣泛應(yīng)用于黃疸患兒的早期監(jiān)測(cè)，其目的是了解無典型膽紅素腦病體征的高膽紅素患兒其顱內(nèi)受損情況。筆者收集228 例本院行新生兒科患兒的影像及臨床資料，分析蒼白球T1WI 信號(hào)強(qiáng)度是否與高膽紅素血癥的程度存在關(guān)聯(lián)。

資料與方法

1.一般資料

回顧性分析2015 年1 月～2020 月8 月本院以黃疸收治入院的患兒及對(duì)照共228 例，其中男154 例，女74 例，年齡3～20 d，暴露時(shí)間2～15 d（暴露時(shí)間為患兒自發(fā)生黃疸至行MR 檢查時(shí)的天數(shù)）。

2.納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)翁プ阍滦律鷥?，出生無窒息病史。正常組為無新生兒高膽紅素血癥（neonatal hyperbilirubinemia，NHB）及生理性黃疸的新生兒，其血清總膽紅素（serum total bilirubin，TSB）均小于205 μmol/L，NHB 組患兒血清總膽紅素超過205 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不全，MR 圖像存在偽影；低體重兒；合并缺氧缺血性腦病、先天性腦發(fā)育不良等器質(zhì)性病變；出現(xiàn)尖聲哭、嗜睡、手足徐動(dòng)、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、聽覺障礙等明顯的膽紅素誘導(dǎo)的神經(jīng)功能障礙的核黃癥患兒。

3.NHB 分組標(biāo)準(zhǔn)

分組參照中華醫(yī)學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組2014 年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）輕度高膽紅素血癥：TSB 峰值205.2～256.5 μmol/L；中度高膽紅素血癥：TSB 峰值超過256.5～342 μmol/L；（2）重度高膽紅素血癥：TSB 峰值超過342～427 μmol/L；（3）極重度高膽紅素血癥：TSB 峰值超過427～510 μmol/L；（4）危險(xiǎn)性高膽紅素血癥：TSB 峰值≥510 μmol/L。由于TSB 峰值超過510 μmol/L 的患兒較少，將其合并至極重度高膽紅素血癥組。

4.磁共振檢查方法

應(yīng)用Phillips Achieve 1.5 T MR 掃描儀，檢查前所有患兒根據(jù)0.5 ml/kg 口服5%水合氯醛鎮(zhèn)靜。仰臥位，頭先進(jìn)，T1WI 采用擾相梯度快速場(chǎng)回波（fast field echo，F(xiàn)FE）序列：TR 121 ms，TE 1.74 ms，視野230×180，層厚5 mm，層間距1 mm；T2WI采用快速自旋回波（turbo spin echo，TSE）序列：TR 4500 ms，TE 100 ms，其他參數(shù)同T1WI。

由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的影像科醫(yī)師進(jìn)行閱片，通過常規(guī)MR 圖像排除腦發(fā)育不良及其他顱內(nèi)器質(zhì)性病變的患兒，利用MRI 后處理軟件分別于雙側(cè)蒼白球、殼核、雙側(cè)額葉白質(zhì)區(qū)及雙側(cè)額葉皮層選取興趣區(qū)（圖1），測(cè)量其T1WI 信號(hào)強(qiáng)度，取雙側(cè)平均值后，分別計(jì)算蒼白球與殼核的T1WI 信號(hào)強(qiáng)度比值（G/P）、蒼白球與腦白質(zhì)T1WI 信號(hào)強(qiáng)度比值（G/W）、蒼白球與額葉腦皮質(zhì)T1WI 信號(hào)強(qiáng)度比值（G/Gr）、蒼白球信號(hào)強(qiáng)度增加值（蒼白球信號(hào)強(qiáng)度值-同側(cè)額葉白質(zhì)區(qū)的信號(hào)強(qiáng)度值G-W）。

圖1 T1WI 上蒼白球、殼核、額葉白質(zhì)與額葉皮質(zhì)測(cè)量值示意圖 圖2 男，9 d，因肢體抖動(dòng)入院，無黃疸，血清膽紅素峰值為61.7 μmol/L，T1WI 上蒼白球呈略高信號(hào)，其T1WI 信號(hào)強(qiáng)度值為1464.59，G/P 值為1.22，G/W 值為1.35，G-W 值為569.49，G/Gr 值為1.24 圖3 男，14 d，因發(fā)熱入院，輕度黃疸，血清膽紅素峰值為218.2 μmol/L，T1WI 上蒼白球呈略高信號(hào)，其T1WI 信號(hào)強(qiáng)度值為1020.08，G/P 值為1.12，G/W 值為1.30，G-W 值為316.92，G/Gr 值為1.22 圖4 女，11 d，發(fā)現(xiàn)黃疸5 d 入院，鞏膜輕度黃染，血清膽紅素峰值為317.2 μmol/L，T1WI 示蒼白球呈稍高信號(hào)，T1WI 信號(hào)強(qiáng)度值為1057.58，G/P 值為1.22，G/W 值為1.31，G-W 值為400.28，G/Gr 值為1.30 圖5 男，7 d，以黃疸入院，鞏膜黃染，精神可，神志清，血清膽紅峰值達(dá)388.4 μmol/L，T1WI 示蒼白球呈明顯高信號(hào)，T1WI 信號(hào)強(qiáng)度值為1526.03，G/P 值為1.27，G/W 值為1.33，G-W 值為621.23，G/Gr 值為1.35 圖6 男，9 d，發(fā)現(xiàn)黃膽4 d 入院，鞏膜明顯黃染，精神差，血清膽紅素峰值為497.1 μmol/L，T1WI 示蒼白球呈明顯高信號(hào)，T1WI 信號(hào)強(qiáng)度值為1793.14，G/P 值為1.23，G/W 值為1.21，G-W 值為585.54，G/Gr 值為1.33

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用One-way ANOVA 分析不同組別間T1G、G/P、G-W、G/W 和G/Gr 的差異，組內(nèi)多重比較使用LSD 法。用Pearson 分析對(duì)蒼白球T1WI 信號(hào)強(qiáng)度的比值、增加值分別與膽紅素峰值（serum total bilirubin peak value，TSBP）及暴露時(shí)間進(jìn)行相關(guān)性分析；再以日齡作為校正因子進(jìn)行偏相關(guān)分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.臨床結(jié)果

共納入B0 組（對(duì)照組）44 例，B1 組（輕度NHB）13 例，B2 組（中度NHB）24 例，B3 組（重度NHB）115 例，B4 組（極重度-危險(xiǎn)性NHB）32 例。

2.MRI 表現(xiàn)

正常對(duì)照組新生兒的蒼白球在T1WI 上呈等或稍高信號(hào)（圖2），其雙側(cè)蒼白球信號(hào)稍高于殼核及周圍腦白質(zhì)信號(hào)。NHB 組患兒的蒼白球在T1WI 上呈稍高或明顯高信號(hào)，但不同NHB 組患兒T1WI 上蒼白球邊界并無隨NHB 程度的增高而變清晰的趨勢(shì)（圖3～6）。

3.不同NHB 組間比較

One-way ANOVA 分析結(jié)果顯示：不同NHB 分組間的G/Gr 值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），而各組間T1G、G/P、G-W 和G/W 值的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩兩比較結(jié)果顯示B0 與B2、B3、B4 組間的G/Gr 值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.009、P<0.001、P=0.005），而B2、B3、B4 組間的G/Gr 值無顯著差異（圖2～6，表1）。

表1 不同NHB 分組間的T1G、G/P、G-W、G/W 和G/Gr 結(jié)果比較（）

表1 不同NHB 分組間的T1G、G/P、G-W、G/W 和G/Gr 結(jié)果比較（）

4.蒼白球信號(hào)強(qiáng)度的比值、增加值與暴露時(shí)間及膽紅素值的相關(guān)性分析

如表2所示，G/P 值、G/W值 及G/Gr值隨著暴露時(shí)間的延長(zhǎng)而降低，Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果分別為G/P 值為弱等級(jí)相關(guān)（r=-0.197，P=0.008），G/W 值為弱等級(jí)相關(guān)（r=-0.206，P=0.006）、G/Gr 值為弱等級(jí)相關(guān)（r=-0.151，P=0.044）。而蒼白球T1WI信號(hào)強(qiáng)度、G-W 值與暴露時(shí)間無顯著相關(guān)性。蒼白球信號(hào)強(qiáng)度的比值、增加值與TSBP 無顯著相關(guān)性。

表2 蒼白球T1WI 信號(hào)強(qiáng)度的比值、增加值與暴露時(shí)間及膽紅素值的相關(guān)性分析

將日齡作為控制變量，對(duì)蒼白球信號(hào)強(qiáng)度的比值、增加值與暴露時(shí)間及膽紅素峰值進(jìn)行偏相關(guān)分析（表3）。

表3 將日齡作為控制變量，蒼白球T1WI 信號(hào)強(qiáng)度的相關(guān)值與暴露時(shí)間及膽紅素值進(jìn)行偏相關(guān)分析

Pearson 偏相關(guān)性分析結(jié)果顯示蒼白球T1WI信號(hào)強(qiáng)度相關(guān)值與膽紅素值及暴露時(shí)間均無顯著相關(guān)性。

討 論

1.高膽紅素血癥的病理生理

新生兒黃疸是新生兒時(shí)期最常見的癥狀，以生理性黃疸為主，在病理情況（缺氧、溶血、感染、酸中毒、藥物不良反應(yīng)等）下，當(dāng)血清膽紅素含量超出了血漿蛋白的結(jié)合能力或當(dāng)血腦屏障未發(fā)育成熟或被破壞，血中膽紅素進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用［2］，其病理基礎(chǔ)可能是急性期星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)、膽紅素在神經(jīng)細(xì)胞的沉積和膽紅素對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的破壞所致［3,4］。體外研究［5,6］顯示神經(jīng)元暴露于非結(jié)合膽紅素下通常伴隨樹突及軸突減少，突起延伸分支減少，細(xì)胞增殖減少及凋亡增加等細(xì)胞學(xué)改變。膽紅素誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)和線粒體改變可能是神經(jīng)元膽紅素?fù)p傷的關(guān)鍵。膽紅素的神經(jīng)毒性作用有高度的選擇性，神經(jīng)元比星形膠質(zhì)細(xì)胞更易損傷，其中蒼白球是最易受累的神經(jīng)核團(tuán)，可能與非結(jié)合膽紅素對(duì)蒼白球高選擇性以及其本身內(nèi)在易損性有關(guān)［7,8］，Gazzin等［9］提出膽紅素神經(jīng)毒性的區(qū)域選擇性，可能是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不同區(qū)域細(xì)胞的膽紅素清除能力存在差異造成的。因此，與以往大部分膽紅素腦病相關(guān)研究的切入點(diǎn)相同，本研究也選取蒼白球?yàn)檠芯繉?duì)象。

2.高膽紅素血癥的MR 表現(xiàn)

普遍認(rèn)為雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ性T1WI 信號(hào)強(qiáng)度增高是高膽紅素血癥的特征性MR 表現(xiàn)，但蒼白球縮短T1弛豫時(shí)間的原因現(xiàn)在還不是很明確。有學(xué)者認(rèn)為可能由于急性期星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增多，也可能因?yàn)槟懠t素在細(xì)胞的大量沉積，又或是破壞神經(jīng)細(xì)胞膜出現(xiàn)的鈣沉積所致［10,11］。有報(bào)道［12］提出蒼白球T1WI 信號(hào)強(qiáng)度超過（1155±63）時(shí)可認(rèn)為信號(hào)增高，但不同儀器類型及掃描參數(shù)間信號(hào)強(qiáng)度差別較大，使用信號(hào)強(qiáng)度的絕對(duì)值來判斷，使其推廣性受限制。本研究228 例患兒應(yīng)用同一設(shè)備、相同序列進(jìn)行MR 掃描，結(jié)果顯示其雙側(cè)蒼白球的T1WI 信號(hào)強(qiáng)度個(gè)體差異較大，其范圍為（1181.14±306.97），NHB 各組患兒的蒼白球T1WI信號(hào)強(qiáng)度與對(duì)照組間沒有顯著差異，并且相關(guān)性分析顯示蒼白球T1WI 信號(hào)強(qiáng)度與膽紅素峰值及暴露時(shí)間均無顯著相關(guān)。以往也有部分發(fā)研究［13］提出高膽紅素患兒蒼白球T1WI 信號(hào)強(qiáng)度可表現(xiàn)為無明顯異常，且與膽紅素水平無明顯相關(guān)性。

3.蒼白球T1WI 信號(hào)強(qiáng)度的相關(guān)研究

為能更準(zhǔn)確客觀準(zhǔn)確地降低檢查設(shè)備、掃描參數(shù)及胎齡等因素?cái)?shù)的影響，有學(xué)者提出應(yīng)用蒼白球T1WI 信號(hào)強(qiáng)度的增加值（蒼白球信號(hào)強(qiáng)度值-額葉白質(zhì)區(qū)的信號(hào)強(qiáng)度值）［14］、蒼白球與殼核的比值［15-17］、蒼白球與額葉白質(zhì)的比值及蒼白球與皮層比值［18］的概念，并發(fā)現(xiàn)蒼白球信號(hào)強(qiáng)度增加值或比值與血清膽紅素檢測(cè)值具有相關(guān)性，如賴偉等［16］發(fā)現(xiàn)蒼白球與殼核比值可提示高膽紅素血癥的嚴(yán)重程度。本研究對(duì)228 例新生兒根據(jù)血清總膽紅素峰值水平分組，對(duì)組間的蒼白球T1WI 信號(hào)強(qiáng)度的增加值以及上述相關(guān)蒼白球比值進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)僅蒼白球與皮層的比值在對(duì)照組與NHB組間存在差異，而其他蒼白球信號(hào)值、比值及增加值在不同組間無明顯差異。蒼白球與皮層的比值在對(duì)照組與輕度NHB 組間沒有差異，且中度NHB及以上各組兩兩比較也沒有差異。上述蒼白球T1WI 信號(hào)強(qiáng)度與血清總膽紅素峰值及暴露時(shí)間進(jìn)行相關(guān)性分析，顯示僅與暴露時(shí)間表現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)，但將日齡作為校正因子進(jìn)行偏相關(guān)分析后，上述蒼白球T1WI 信號(hào)強(qiáng)度相關(guān)值與暴露時(shí)間也無顯著相關(guān)。歸納其原因有以下幾點(diǎn)：（1）血清膽紅素水平受多方面的影響，除臨床干預(yù)前、后血清膽紅素的變化顯著外，新生兒生理性黃膽自身代謝規(guī)律對(duì)其也有影響，血清膽紅素水平在5～7 d 高峰期后會(huì)逐漸下降，大部分實(shí)驗(yàn)研究在測(cè)定膽紅素水平時(shí)，只是單時(shí)間點(diǎn)測(cè)量而非動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，且機(jī)體膽紅素含量波動(dòng)較大，不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)量的數(shù)值相差較大。因此，考慮到應(yīng)用治療前膽紅素的峰值來消除臨床干預(yù)影響的同時(shí)，也應(yīng)該考慮到不同個(gè)體就診時(shí)間存在差異，從而不能忽略暴露時(shí)間因素的影響。（2）新生兒髓鞘化形成過程中，髓磷脂成分的逐漸累積，同樣會(huì)引起蒼白球T1WI 信號(hào)強(qiáng)度增高，其影像表現(xiàn)與高膽紅素所表現(xiàn)的T1WI信號(hào)容易混淆，而且殼核、不同腦區(qū)域腦白質(zhì)髓鞘化時(shí)間不同，計(jì)算蒼白球T1WI 信號(hào)強(qiáng)度比值時(shí)將會(huì)有影響，即使考慮到日齡的因素，也不能消除個(gè)體髓鞘化時(shí)間的差異，這也是G/Gr 值受影響較小的原因。（3）膽紅素神經(jīng)毒性有一定可逆性，血腦屏障及細(xì)胞膜可能以轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的方式外泵膽紅素以減少其神經(jīng)毒性，這也可能是在日常工作中發(fā)現(xiàn)蒼白球T1WI 高信號(hào)自行消失，表現(xiàn)為一過性增高的原因［19,20］。（4）有研究發(fā)現(xiàn)，并非單純的膽紅素濃度越高，患兒病情越嚴(yán)重，而是取決于體內(nèi)膽紅素濃度與膽紅素暴露持續(xù)時(shí)間之間的復(fù)雜相互作用以及神經(jīng)系統(tǒng)自身的易損性和保護(hù)能力之間的相互關(guān)系［21-23］。（5）體外研究［2］顯示當(dāng)非結(jié)合膽紅素的濃度接近或略高于其水溶性極限時(shí)，以可溶性低聚物和亞穩(wěn)微集物的形式存在，才具有神經(jīng)毒性，通過破壞線粒體功能、干擾細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡等方式影響星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元。而當(dāng)非結(jié)合膽紅素濃度小于等于1.0 μM 或超過70 nM 水溶性極限時(shí)，非結(jié)合膽紅素則處于一種自發(fā)沉淀狀態(tài)，不具有神經(jīng)毒性。這可能是中、重度及極重度膽紅素組間G/Gr 值沒有顯著差異的原因，但體外研究所提出的非結(jié)合膽紅素濃度的臨床相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議，畢竟膽紅素在體內(nèi)神經(jīng)毒性作用的生化機(jī)制還沒有完全明確。

4.研究的局限性及說明

（1）未收集膽紅素腦病的患兒。回顧性分析我院近幾年以高膽紅素血癥入院的病例發(fā)現(xiàn)存在典型臨床癥狀的膽紅素腦病患兒極少，且大部分存在典型癥狀的患兒，臨床已明確診斷且進(jìn)行常規(guī)治療，無需再行磁共振檢查；臨床申請(qǐng)磁共振檢查主要目的是了解無法確診膽紅素腦病的高膽紅素血癥患兒，尤其是極重性或危險(xiǎn)性高膽紅素血癥者，了解其顱內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)受損情況。（2）本研究絕大多數(shù)患兒除黃疸外無臨床癥狀，退黃后出院，復(fù)診率低，未收集到遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)信息，未能根據(jù)預(yù)后及復(fù)查磁共振的情況進(jìn)一步分析。

綜上所述，本研究結(jié)果與以往多數(shù)報(bào)道不同，分析其原因，一方面可能與本研究的局限性有關(guān)，另一方面可能與膽紅素的生理代謝過程個(gè)體差異大、其神經(jīng)毒性的作用機(jī)制復(fù)雜，且蒼白球T1WI信號(hào)強(qiáng)度受多方面的影響有關(guān)，致使除中度以上高膽紅素血癥患兒G/Gr 值會(huì)增高外，其他蒼白球T1WI 信號(hào)強(qiáng)度測(cè)量值以及比值、增加值在NBH 組與正常對(duì)照組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，蒼白球T1WI 信號(hào)強(qiáng)度與膽紅素水平無顯著的相關(guān)性。因此，蒼白球T1WI 信號(hào)強(qiáng)度在新生兒高膽紅素血癥評(píng)估中的價(jià)值仍有待進(jìn)一步探討。