王鵬，樊曉寒，陳剛，鄭黎暉，劉志敏，牛國(guó)棟，姚焰

心房顫動(dòng)（房顫）是最常見(jiàn)的持續(xù)性心律失常，因其高發(fā)的血栓栓塞事件嚴(yán)重威脅人類健康；射頻導(dǎo)管消融可減少房顫患者的全因死亡[1]，有效控制房顫伴心力衰竭患者的再住院及死亡事件，是非瓣膜性房顫的重要治療手段，射頻導(dǎo)管消融術(shù)中及術(shù)后數(shù)周血栓形成（＞10%）及腦栓塞的風(fēng)險(xiǎn)（0.5%～10%）明顯升高[1-4]，圍術(shù)期抗凝治療的選擇對(duì)于減少血栓栓塞事件極為重要。新型口服抗凝藥物（NOAC）因其方便（不需監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間）、安全、有效，在房顫常規(guī)抗凝治療占有重要的地位，但目前其在房顫圍術(shù)期抗凝治療的地位與作用仍存在一定爭(zhēng)議。本研究旨在分析近5年來(lái)我院房顫射頻導(dǎo)管消融圍術(shù)期抗凝治療狀況，并從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、藥物安全性、有效性等方面進(jìn)行探討。

1 資料與方法

研究對(duì)象及分組：該研究連續(xù)性入選2015年1 月至2019年8 月于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院一病區(qū)接受射頻導(dǎo)管消融治療的1 936例非瓣膜性房顫患者，其中男性1 406例（72.60%），女性530例（27.40%），平均年齡（56.4±10.4）歲。根據(jù)患者術(shù)后服藥情況分為華法林組（n=660），利伐沙班組（n=620），達(dá)比加群酯組（n=656）。

入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）房顫持續(xù)時(shí)間＞1年；（2）至少服用一種抗心律失常藥物后仍有心悸、氣短癥狀，左心房增大；（3）術(shù)前均行左心房增強(qiáng)CT 和（或）經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖排除左心房血栓，＞50 歲患者均行CT血管造影術(shù)（CTA）或冠狀動(dòng)脈造影檢查排除冠心病。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞80 歲或＜20 歲；（2）術(shù)前30 d內(nèi)發(fā)生心肌梗死、腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或外周動(dòng)脈栓塞；（3）MDRD 法估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）；（4）左心房CT 或經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖明確有左心房血栓；（5）晚期惡性腫瘤；（6）依從性差，非醫(yī)囑自行停用或更換抗凝藥物者。

圍術(shù)期抗凝：術(shù)前2～3 周患者開(kāi)始口服抗凝藥物治療，入院根據(jù)臨床情況部分改為低分子肝素或繼續(xù)口服抗凝藥物，連續(xù)性口服抗凝藥物者手術(shù)當(dāng)日不暫停口服抗凝治療；應(yīng)用低分子肝素橋接者手術(shù)當(dāng)日暫停低分子肝素1 次，術(shù)中監(jiān)測(cè)活化凝血時(shí)間（ACT）200～300 s；術(shù)后24 h 內(nèi)加用華法林或NOAC（利伐沙班、達(dá)比加群酯）治療。

根據(jù)eGFR 值確定用藥及用藥計(jì)量：對(duì)eGFR＞50 ml/（min·1.73 m2）的患者給 予利伐沙班15 mg 或20 mg，qd，30 ml/（min·1.73 m2）≤eGFR ≤50 ml/（min·1.73 m2）的患者給予利伐沙班10 mg，qd；對(duì)eGFR＞50 ml/（min·1.73 m2）的患者給達(dá)比加群酯150 mg，bid，30 ml/（min·1.73 m2）≤eGFR ≤50 ml/（min·1.73 m2）的患者給予達(dá)比加群酯110 mg，qd；口服華法林患者密切監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）并滴定至2.0～3.0。

射頻導(dǎo)管消融術(shù)：采用遞進(jìn)式消融策略?；颊邽殛嚢l(fā)性房顫采用雙側(cè)肺靜脈大環(huán)隔離術(shù)式，持續(xù)性及長(zhǎng)程持續(xù)性房顫采用雙側(cè)肺靜脈大環(huán)隔離+前壁、頂部、二尖瓣峽部及房間隔峽部線性消融及歐米伽線性消融術(shù)式。陣發(fā)性房顫的消融終點(diǎn)為肺靜脈及左心房后壁傳入傳出雙向阻滯；持續(xù)性房顫消融終點(diǎn)為雙側(cè)環(huán)肺靜脈、前壁、頂部及二尖瓣游離壁峽部線完成。

術(shù)后隨訪：隨訪時(shí)間為術(shù)后3 個(gè)月，隨訪時(shí)行24 h 動(dòng)態(tài)心電圖檢查，隨訪期間任何時(shí)間出現(xiàn)心律不齊時(shí)隨時(shí)行心電圖檢查。以全因死亡、腦卒中及大出血作為隨訪終點(diǎn)。大出血定義為危及生命的、或重要器官出現(xiàn)癥狀的出血，血紅蛋白濃度下降＞20 g/L 或輸注≥2 U 全血或壓積紅細(xì)胞的出血。

衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析：本研究采用成本-效果分析法評(píng)價(jià)不同藥物的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)特點(diǎn)。先計(jì)算出每種藥物的毫克單價(jià)（元/mg），分別為華法林為0.53元/mg；利伐沙班為8.38元/mg（2017年8月前）、2.76元/mg（2017年9 月 至2018年4 月）、1.73 元/mg（2018年4 月后）；達(dá)比加群酯為0.18 元/mg（2017年8 月前）、0.16 元/mg（2017年9 月至2018年4 月）、0.15 元/mg（2018年4 月后）。藥物毫克單價(jià)乘以每日總劑量計(jì)算出院后抗凝治療的每日人均費(fèi)用[元/（日·人）]及人均年化費(fèi)用[元/（年·人）]；總?cè)站M(fèi)用為該年所有患者的每日平均費(fèi)用，并以趨勢(shì)圖繪出；成本-效果分析以成本效果比來(lái)表示，即不同藥物的人均年化費(fèi)用與有效率之比。有效率為本研究隨訪中無(wú)出血和（或）栓塞事件的患者百分比。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：統(tǒng)計(jì)軟件為SPSS 22.0。正態(tài)分布連續(xù)性變量使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，非正態(tài)分布以中位數(shù)（P25，P75）表示，計(jì)數(shù)變量使用頻數(shù)及百分比表示；計(jì)數(shù)變量使用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)，連續(xù)性變量使用t檢驗(yàn)、單因素方差分析及秩和檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的臨床基線資料（表1）

表1 三組患者臨床基線資料[例（%），±s]

表1 三組患者臨床基線資料[例（%），±s]

注：eGFR：估算腎小球?yàn)V過(guò)率；NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽原；INR：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值

與其他兩組相比，利伐沙班組的體重指數(shù)和左心房前后徑均高，而INR 較低（P均=0.001）；此外，三組間性別比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.006）。

2.2 三組患者住院期間合并用藥情況（表2）及操作并發(fā)癥

表2 三組患者合并用藥情況[例（%）]

1 936例接受房顫射頻導(dǎo)管消融術(shù)患者房顫病程中位時(shí)間為3（1，6）年，其中陣發(fā)性房顫1 520例，持續(xù)性房顫125例，長(zhǎng)程持續(xù)房顫291例。入院后術(shù)前抗凝藥物分布為：低分子肝素1 439例（74.3%），華法林238例（12.3%），利伐沙班88例（4.5%），達(dá)比加群酯171例（8.8%）；術(shù)后抗凝藥物分布為：華法林660例（34.1%），利伐沙班620例（31.7%），達(dá)比加群酯656例（33.9%），平均每日劑量華法林（3.07±0.44）mg/d，利伐沙班（19.3±2.1）mg/d，達(dá)比加群酯（113.2±5.1）mg/d。使用低分子肝素橋接抗凝治療者，術(shù)后第1 天改為口服抗凝藥物，另有497例（25.7%）連續(xù)性口服抗凝藥物，其中華法林238例（12.3%），利伐沙班88例（4.5%），達(dá)比加群酯171例（8.8%）。住院期間總的操作并發(fā)癥如下：1 936例患者中發(fā)生心包填塞15例（0.77%），腹膜后血腫3例（0.15%），另有股動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤58例（3.00%），動(dòng)靜脈瘺39例（2.01%，均并發(fā)假性動(dòng)脈瘤）。有37例（1.91%）患者因操作并發(fā)癥住院期間暫?？鼓委?，出血控制后繼續(xù)服用原藥物。

2.3 2015～2019年患者射頻導(dǎo)管消融術(shù)后口服抗凝藥物使用分布情況（圖1）

華法林占比呈明顯下降趨勢(shì)（2015 vs.2019：7 9.80%（312/39 1）v s.20.2 4%（86/425），P＜0.001）；2017年9 月后利伐 沙班使用量逐年上升（圖1），尤其是2018年4 月后（2015年 vs.2019年：2.05%（8/391）vs.39.06%（166/425），P＜0.001）；達(dá)比加群酯占比明顯上升（2015年 vs.2019年：18.16%（71/391）vs.40.71%（173/425），P＜0.001）。

圖1 2015～2019年患者射頻導(dǎo)管消融術(shù)后口服抗凝藥物使用分布情況

2.4 2015～2019年患者口服抗凝藥物費(fèi)用情況（圖2）

2015～2019年口服抗凝藥物每日費(fèi)用總額呈逐年上升趨勢(shì)（圖2），新型口服抗凝藥總額、利伐沙班及達(dá)比加群酯單藥費(fèi)用亦呈逐年上升趨勢(shì)；2017年后利伐沙班每日費(fèi)用[元/d]超過(guò)達(dá)比加群酯（4 240.4 vs.3 922.2）；2015～2017年年化人均藥物費(fèi)用[元/（年·人）]顯著上升趨勢(shì)（2 609.9 vs.6 096.4 vs.10 339.4，P＜0.001），年化人均藥物費(fèi)用在2018年達(dá)峰[11 249.7 元/（年·人）]后呈現(xiàn)下降趨勢(shì)（P＜0.001，圖2）。成本效果分析結(jié)果顯示華法林較利伐沙班、達(dá)比加群酯具有更優(yōu)的成本效果比（217.8 vs.13 158.7 vs.12 142.1，P＜0.001，表3）。

圖2 2015～2019年抗凝藥物的年化人均費(fèi)用及不同藥物費(fèi)用占比

表3 三組患者服用三種抗凝藥物的成本效果分析

2.5 3 個(gè)月隨訪結(jié)果

1 936例患者均隨訪3 個(gè)月，失訪62例，隨訪率96.8%，隨訪期間無(wú)死亡病例。（1）出血事件：發(fā)生大出血9例（0.46%），其中顱內(nèi)出血7例（0.36%），消化道大出血2例（均為利伐沙班20 mg/d）；小出血28例（1.45%）；三種（三組）抗凝藥物之間：①出血并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[華法林（2.23%，15/660）vs.利伐沙班（1.94%，12/620）vs.達(dá)比加群酯（1.52%，10/656），P=0.611]；②大出血發(fā)生率分別為華法林[（0.76%，5/660）vs.利伐沙班（0.32%，2/620）vs.達(dá)比加群酯（0.30%，2/656），P=0.40]。（2）栓塞事件：共發(fā)生17例（0.88%），包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞15例[0.77%，其中腦梗死12例，TIA 3例；12例腦梗死有2例（0.10%）表現(xiàn)為腦卒中，其余10例（0.52%）無(wú)明顯臨床癥狀]；另有下肢動(dòng)脈栓塞2例（0.10%）；三種（三組）抗凝藥物間:①腦梗死并發(fā)癥發(fā)生率：華法林（1.20%）vs.利伐沙班（0.65%）vs.達(dá)比加群酯（0.76%），P=0.35，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②腦卒中或TIA：華法林（0.15%）vs.利伐沙班（0.32%）vs.達(dá)比加群酯（0.30%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.80）。

2.6 連續(xù)性口服抗凝藥物者與間斷性口服抗凝藥物者的比較分析（表4）

表4 連續(xù)性口服抗凝藥物者與間斷性口服抗凝藥物者比較分析[例（%）]

進(jìn)一步分析，將1 936例患者按照用藥情況分為間斷性口服抗凝藥物者（n=1 439）與連續(xù)性口服抗凝藥物者（n=497）。（1）二者（無(wú)論是否低分子肝素橋接）的出血并發(fā)癥（2.41% vs.1.81%，P=0.51），大出血（0.60% vs.0.42%，P=0.20），栓塞（1.61% vs.0.83%，P=0.14）及中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞并發(fā)癥（0.80% vs.0.76%，P=0.93）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（2）連續(xù)性口服抗凝藥物者中應(yīng)用華法林（n=238）、利伐沙班（n=88）、達(dá)比加群酯（n=171）患者出血并發(fā)癥（2.52% vs.3.41% vs.1.75%，P=0.71）、大出血并發(fā)癥（0.84% vs.0 vs.0.58%，P=0.69）、栓塞（2.52% vs.1.14% vs.0.58%，P=0.34）及中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞并發(fā)癥（0.84% vs.1.14% vs.0.58%，P=0.89）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（3）間斷性口服抗凝藥物者中應(yīng)用華法林（n=422）、利伐沙班（n=532）、達(dá)比加群酯（n=485）患者出血并發(fā)癥（2.10% vs.1.88% vs.1.44%，P=0.73）、大出血并發(fā)癥（0.71% vs.0.38% vs.0.21%，P=0.49）、栓塞（1.18% vs.0.75% vs.0.62%，P=0.62）及中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞并發(fā)癥（0.71% vs.1.13% vs.0.41%，P=0.43）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

大量的循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)NOAC 可有效降低房顫患者圍術(shù)期栓塞事件，而不增加出血并發(fā)癥[1-5]。本研究回顧性分析了2015～2019年1 936例非瓣膜性房顫射頻導(dǎo)管消融患者的圍術(shù)期抗凝治療狀況，并探討了抗凝藥物在近5年來(lái)的構(gòu)成比、抗凝治療的人均費(fèi)用及總費(fèi)用、不同抗凝方案的有效性及安全性。

從時(shí)間分布看，自2015年起本研究NOAC 的使用率呈逐年上升趨勢(shì)（圖1），尤其是2017年9 月及2018年4 月達(dá)比加群酯及利伐沙班相繼納入北京市基本醫(yī)療保險(xiǎn)范圍后，其市場(chǎng)占有率呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)；隨之帶來(lái)的2017年后單日人均費(fèi)用及總費(fèi)用的顯著上漲（圖2）。就單藥而論，華法林與NOAC 的人均年化費(fèi)用及有效人均年化費(fèi)用不在同一數(shù)量級(jí)，即使將每月數(shù)次凝血檢驗(yàn)費(fèi)用考慮在內(nèi)差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)外衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)相關(guān)研究報(bào)道，2001～2010年間美國(guó)房顫住院率呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，人均住院費(fèi)用亦呈現(xiàn)顯著增長(zhǎng)（2001年的6 410 美元 vs.2010年的8 439美元，P＜0.001），這也與本研究結(jié)論大致相符[4-7]。此外，Kimura 等[5]報(bào)道，如按照CHADS2評(píng)分分層，1～3分患者應(yīng)用華法林抗凝，≥4分的患者應(yīng)用達(dá)比加群酯抗凝是價(jià)效比最高的方案。

房顫相關(guān)的腦卒中并發(fā)癥危害巨大，因房顫射頻導(dǎo)管消融術(shù)操作復(fù)雜及消融能量釋放導(dǎo)致內(nèi)膜損傷，進(jìn)而激活凝血系統(tǒng)及血小板聚集，從而形成左心房血栓。文獻(xiàn)報(bào)道房顫射頻導(dǎo)管消融術(shù)圍術(shù)期發(fā)生左心房血栓的幾率大于10%，無(wú)癥狀腦梗死的發(fā)生率為5%～20%，癥狀性腦梗死（腦卒中）＜1.0%[1，8-17]。本研究中體循環(huán)栓塞并發(fā)癥發(fā)生率為0.88%，其中腦梗死為0.21%，均較其他研究明顯偏低。究其原因，應(yīng)與未將頭顱CT 列入隨訪常規(guī)檢查有關(guān)，患者僅在出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后方進(jìn)行CT 掃描。Sawhney 等[18]回顧性分析1 884例連續(xù)性口服抗凝治療的房顫射頻導(dǎo)管消融患者，發(fā)現(xiàn)華法林與NOAC 在全因死亡、栓塞及大出血等終點(diǎn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究發(fā)現(xiàn)不論是連續(xù)性還是間斷性口服抗凝藥的情況下，華法林與NOAC 的栓塞并發(fā)癥差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步提示華法林與NOAC 預(yù)防栓塞并發(fā)癥的有效性相當(dāng)。

安全性方面，本研究中隨訪期間大出血9例（0.46%），與文獻(xiàn)報(bào)道的大出血發(fā)生率（0.9%～4.0%）相比偏低[3-6,16]。RE-CIRCUIT[3]、VENTURE-AF 等研究顯示，連續(xù)性使用NOAC 的栓塞風(fēng)險(xiǎn)與華法林相當(dāng)，其中RE-CIRCUIT 研究結(jié)果顯示達(dá)比加群酯較華法林顯著降低大出血風(fēng)險(xiǎn)，而VENTUREAF 研究報(bào)道利伐沙班與華法林的出血發(fā)生率相當(dāng)。Zhao 等[10]的Meta分析顯示連續(xù)性華法林抗凝患者的大出血發(fā)生率明顯高于NOAC（3.80% vs.1.68%，P＜0.05），其他Meta分析也有類似結(jié)果[9,11-12]。而NOAC 的低出血發(fā)生率主要與達(dá)比加群酯的特異性拮抗劑有關(guān)，若將涉及達(dá)比加群酯的RE-CIRCUIT研究剔除，華法林與NOAC 的大出血發(fā)生率相當(dāng)（P＞0.05）。另RE-LY 等研究也顯示達(dá)比加群酯大出血較少，這可能與達(dá)比加群酯的特異性拮抗劑（如idarucizumab）應(yīng)用于臨床有關(guān)[7-9]。近年多項(xiàng)研究證實(shí)，連續(xù)性應(yīng)用華法林或NOAC 的圍術(shù)期抗凝策略，與低分子肝素橋接相比，能明顯降低血栓栓塞及出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，2017年美國(guó)心律協(xié)會(huì)/歐洲心律學(xué)會(huì)/亞太心律協(xié)會(huì)/拉美心臟起搏與電生理協(xié)會(huì)（HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE）專家共識(shí)指南推薦對(duì)接受外科或經(jīng)射頻導(dǎo)管消融術(shù)的房顫患者連續(xù)性應(yīng)用口服抗凝治療[16]。以上研究及指南多針對(duì)歐美人群[17-20]，國(guó)內(nèi)尚缺乏房顫圍術(shù)期抗凝的大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，國(guó)人與西方人的凝血體質(zhì)、飲食習(xí)慣及藥物耐受性均存在差異，或可解釋本研究結(jié)果，并為華法林在亞裔人群的安全性提供一定的證據(jù)。

綜上所述，本研究結(jié)果提示在非瓣膜性房顫射頻導(dǎo)管消融術(shù)圍術(shù)期抗凝治療中，華法林與NOAC 的安全性及有效性相當(dāng)；且從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度華法林較NOAC 具有極高的價(jià)格優(yōu)勢(shì)，對(duì)于合理配置衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)資源具有重要意義；研究進(jìn)一步提示在臨床實(shí)踐中應(yīng)嚴(yán)格掌握NOAC 適應(yīng)證，對(duì)于有條件監(jiān)測(cè)INR，尤其是合并腎功能不全的患者應(yīng)選擇華法林。另本研究為回顧性，研究設(shè)計(jì)及患者入選均存在一定局限性，數(shù)據(jù)存在偏倚，證據(jù)等級(jí)低，隨訪時(shí)未常規(guī)掃描頭顱CT，低估了腦卒中發(fā)生率，費(fèi)用計(jì)算中華法林組的凝血指標(biāo)化驗(yàn)費(fèi)用未計(jì)算在內(nèi)等，期待針對(duì)中國(guó)人群的前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果報(bào)道。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突