楊曦艷，楊新春，陳牧雷，高元豐

房性心律失常是急性心肌梗死（AMI）后的常見(jiàn)并發(fā)癥，5%～21%的AMI 患者會(huì)在急性期出現(xiàn)房性心律失常。AMI 患者一旦合并心律失常，住院期間以及出院后的預(yù)后均較差[1]。有研究表明，AMI 后新發(fā)心房顫動(dòng)（房顫）可能顯著增加心力衰竭及缺血性腦卒中的發(fā)生及死亡風(fēng)險(xiǎn)[2-5]。關(guān)于AMI 后房性心律失常的機(jī)制有較多假說(shuō)，如心房肌細(xì)胞缺血、心房后負(fù)荷增加所致的肌層牽張、炎性刺激心房肌細(xì)胞、植物神經(jīng)紊亂以及缺氧等原因所致的心房肌細(xì)胞去極化異常[6]。心房重構(gòu)是各種房性心律失常的重要發(fā)病基礎(chǔ)，近年來(lái)人們更是提出了心房心肌病這一概念[7]，認(rèn)為心房重構(gòu)是各種心律失常以及心房來(lái)源血栓事件的主要分子基礎(chǔ)。但是，心房重構(gòu)這一病理生理學(xué)改變，在AMI 誘發(fā)的房性心律失常的發(fā)病機(jī)制中是否起作用則尚缺乏探討。

端粒是由多個(gè)TTAGGG 所串聯(lián)重復(fù)組成的一段真核細(xì)胞染色體的末端DNA 序列[8]，人類的外周血白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度可隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸縮短[9]，被認(rèn)為可以體現(xiàn)人體的生物學(xué)年齡。多項(xiàng)研究表明，端粒長(zhǎng)度的縮短與包括左心室肥厚、心力衰竭以及房顫等多種由于衰老所致的心臟重構(gòu)性疾病相關(guān)[10-11]。同時(shí)，高血壓、糖尿病等多重冠心病的危險(xiǎn)因素亦與端粒長(zhǎng)度縮短有關(guān)。本研究團(tuán)隊(duì)的前期研究亦提示，端粒長(zhǎng)度縮短與房顫射頻導(dǎo)管消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)率升高存在相關(guān)性，可能與端粒長(zhǎng)度縮短導(dǎo)致心房重構(gòu)有關(guān)[12]。

因此，我們推測(cè)，AMI 發(fā)作前已經(jīng)存在的心房重構(gòu)是AMI 誘發(fā)房性心律失常的重要基礎(chǔ)，而端粒長(zhǎng)度縮短作為心房重構(gòu)的重要生物標(biāo)志物[13]，可能對(duì)AMI 后新發(fā)房性心律失常的發(fā)生有預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究旨在探討AMI 患者的外周血白細(xì)胞端粒相對(duì)長(zhǎng)度對(duì)AMI 后新發(fā)房性心律失常的影響，從而初步驗(yàn)證上述假說(shuō)。

1 資料與方法

研究對(duì)象和分組：于2019年5 月至2020年10月期間在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院心臟監(jiān)護(hù)病房連續(xù)入選300例因AMI 接受治療的患者。排除AMI 發(fā)作前診斷為房顫、瓣膜性心臟病的患者以及甲狀腺功能異常等原因所致的房顫患者，最終納入211例AMI 患者。其中，AMI 發(fā)作后1 周內(nèi)新發(fā)房性心律失常[包括房顫、心房撲動(dòng)、房性心動(dòng)過(guò)速、頻發(fā)房性早搏（24 h ≥100 次）]的患者設(shè)為房性心律失常組，未發(fā)生房性及室性心律失常（包括：無(wú)任何心律失常事件，房性心動(dòng)過(guò)速、室性心動(dòng)過(guò)速＜30 s 且自行終止，以及24 h 內(nèi)房性及室性早搏＜100 次）者作為對(duì)照組。本研究獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

資料收集方法：本研究中所有心律失常的診斷均由連續(xù)心電監(jiān)護(hù)結(jié)合事件發(fā)作時(shí)的床旁12 導(dǎo)聯(lián)心電圖獲得；伴或不伴有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者均納入研究。研究中涉及的用藥情況為住院期間（直到出院）的藥物使用情況；高敏心肌肌鈣蛋白I（cTnI）及B 型利鈉肽（BNP）等可能反映心肌細(xì)胞壞死、心功能嚴(yán)重程度的血液學(xué)指標(biāo)，采用其住院期間檢測(cè)的最高值。經(jīng)患者知情同意后，采集其外周血4 ml 后于超低溫（-80℃）冰箱保存，留待DNA 提取使用。

DNA 的提取與端粒相對(duì)長(zhǎng)度的定量分析：本研究使用DNA 提取試劑盒（Qiagen，德國(guó)）從患者的外周血白細(xì)胞提取基因組DNA。采用本研究組前期報(bào)道的方法檢測(cè)端粒相對(duì)長(zhǎng)度，簡(jiǎn)要概括為采用端粒重復(fù)序列的拷貝數(shù)與基因組單拷貝基因的拷貝數(shù)比值獲得，具體方法為：通過(guò)實(shí)時(shí)定量PCR 法得到基因組DNA 的端粒末端重復(fù)序列（以telomere 表示）拷貝數(shù)，除以血紅蛋白編碼基因（以single gene 表示）的拷貝數(shù)，以該比值（簡(jiǎn)稱t/s 比值）作為端粒相對(duì)長(zhǎng)度[14]。用于擴(kuò)增端粒重復(fù)序列及血紅蛋白編碼基因的引物序列分別如下：端粒重復(fù)序列的擴(kuò)增引物，正向?yàn)锳CACTAAGGTTTGGGTTTGGGTTTGGG TTTGGGTTAGTGT,反向?yàn)門GTTAGGTATCCCTATC CCTATCCCTATCCCTATCCCTAACA；血紅蛋白擴(kuò)增引物，正向?yàn)镃TTCATCCACGTTCACCTTG，反向?yàn)镚AGGAGAAGTCTGCCGTT。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布連續(xù)變量以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；分類變量以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用Logistic 回歸分析來(lái)評(píng)估白細(xì)胞端粒相對(duì)長(zhǎng)度（t/s 比值）對(duì)AMI后新發(fā)房性心律失常的影響。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

患者的基線資料：本研究最終納入211例AMI患者，平均年齡為（65.39±10.45）歲,女性32例（15.2%）。27例（12.8%）患者在AMI 發(fā)作1 周內(nèi)新發(fā)房性心律失常，其中房顫患者占59.3%（16/27），房性心動(dòng)過(guò)速和（或）頻發(fā)房性早博患者占40.7%（11/27）。與對(duì)照組（n=184）相比，房性心律失常組（n=27）患者的端粒相對(duì)長(zhǎng)度明顯縮短（t/s 比值：1.32±1.17 vs.0.75±0.58），年齡較大，BNP、C 反應(yīng)蛋白、血肌酐均較高，甘油三酯與低密度脂蛋白膽固醇水平均較低，左心室舒張末期內(nèi)徑較大，左心室射血分?jǐn)?shù)較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），但兩組間高敏cTnI 峰值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義[（96.04±125.74）ng/ml vs.（75.71±109.86）ng/ml，P=0.427]。兩組患者的基線資料見(jiàn)表1。

表1 房性心律失常組和對(duì)照組患者的基線資料比較[例(%)]

AMI 后新發(fā)房性心律失常危險(xiǎn)因素的Logistic 回歸分析結(jié)果（表2）：將兩組患者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的基線資料變量進(jìn)行二元Logistic 回歸分析，并將分析后差異依然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)一步納入多因素回歸分析方程。多因素Logistic 回歸分析顯示，t/s比值（端粒相對(duì)長(zhǎng)度）是AMI 后新發(fā)房性心律失常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=2.804，95% CI：1.149～6.842，P=0.024），另外兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素為年齡（OR=1.097，95% CI：1.013～1.189，P=0.024）和C 反應(yīng)蛋白水平（OR=1.031，95% CI：1.011～1.052，P=0.003）。

表2 急性心肌梗死后新發(fā)房性心律失常危險(xiǎn)因素的Logistic 回歸分析結(jié)果

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，AMI 發(fā)作后1 周內(nèi)新發(fā)房性心律失常患者的白細(xì)胞端粒相對(duì)長(zhǎng)度較未發(fā)生房性或室性心律失常的患者明顯縮短，且端粒相對(duì)長(zhǎng)度是AMI 后新發(fā)房性心律失常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究的意義在于，一方面，發(fā)現(xiàn)以端粒長(zhǎng)度為表現(xiàn)的生物學(xué)年齡可能是AMI 后新發(fā)房性心律失常的重要機(jī)制；更重要的是，由于端粒長(zhǎng)度縮短是心房重構(gòu)的重要標(biāo)志物[12-13]，因此，AMI 后新發(fā)房性心律失?？赡芴崾具@類患者在AMI 發(fā)作前即存在一定程度的心臟重構(gòu)。

AMI 后新發(fā)房顫的機(jī)制尚未明確。既往觀點(diǎn)認(rèn)為，AMI 發(fā)作后出現(xiàn)的左心室舒張功能障礙及其所導(dǎo)致的左心房后負(fù)荷增加是房顫發(fā)生的直接原因，而其分子層面的原因則可能包括自主神經(jīng)功能以及炎癥反應(yīng)等分子通路的基因表達(dá)異常[15]；其主要危險(xiǎn)因素包括衰老、左心房增大、左心功能不全等，其中衰老是房性心律失常的重要危險(xiǎn)因素。

與以時(shí)間表示的年齡相比，生物學(xué)年齡更能體現(xiàn)衰老程度。而端粒長(zhǎng)度則是生物學(xué)年齡的標(biāo)志物，可以體現(xiàn)真實(shí)的臟器衰老程度。既往研究發(fā)現(xiàn)，端粒長(zhǎng)度縮短可通過(guò)促進(jìn)氧化應(yīng)激或激活多種炎癥通路等途徑導(dǎo)致心臟重構(gòu)，而不同程度的心臟重構(gòu)是房性心律失常的主要組織學(xué)和病理生理學(xué)基礎(chǔ)[16-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，外周血白細(xì)胞端粒相對(duì)長(zhǎng)度縮短與AMI 后新發(fā)房性心律失常顯著相關(guān)。而AMI 所致的心臟重構(gòu)一般出現(xiàn)在AMI 后6～9 個(gè)月。這提示，在AMI 發(fā)作前即存在不同程度的心臟重構(gòu)，而房性心律失常只是這一病理生理學(xué)基礎(chǔ)的體現(xiàn)，這類似于糖耐量異常的概念，提示可能存在“心房負(fù)荷耐量異?！?，因而在急性缺血導(dǎo)致的左、右心功能下降所致的心房前、后負(fù)荷增加時(shí)，誘發(fā)了房性心律失常。

目前，對(duì)于AMI 后新發(fā)房顫的抗栓治療策略，大多數(shù)基于AMI 發(fā)作前已有房顫患者的數(shù)據(jù)得來(lái)。但對(duì)于新發(fā)房顫患者與既往已有房顫的患者，抗凝策略是否應(yīng)該一致？有研究提示，AMI 后新發(fā)房顫可能顯著增加缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨著房顫負(fù)荷（單位時(shí)間內(nèi)發(fā)生房顫的時(shí)間占全部計(jì)量時(shí)間的比例）的增加而進(jìn)一步增加[19]。另有研究表明，房顫負(fù)荷是預(yù)測(cè)心房重構(gòu)程度的一個(gè)重要標(biāo)志[7]。而近年來(lái)的觀點(diǎn)認(rèn)為，以心房重構(gòu)為主要表現(xiàn)的心房心肌病可通過(guò)不依賴血流動(dòng)力學(xué)異常的方式導(dǎo)致血栓形成，從而引發(fā)缺血性腦卒中，其機(jī)制可能涉及心房重構(gòu)所致的左心房?jī)?nèi)皮功能障礙等分子機(jī)制[7,20]。進(jìn)一步的研究表明，AMI 后新發(fā)房性心律失常，即便持續(xù)時(shí)間很短（＜30 s）且自行轉(zhuǎn)復(fù)，依然會(huì)增加遠(yuǎn)期血栓栓塞事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。這進(jìn)一步提示，房性心律失常的發(fā)生是心臟重構(gòu)所致的分子生物學(xué)改變的表現(xiàn)之一，新發(fā)房性心律失常背后的心臟重構(gòu)，而不是心律失常本身，是缺血性腦卒中發(fā)生的原因[19]。據(jù)此，我們可以推斷，端粒相對(duì)長(zhǎng)度縮短作為心臟重構(gòu)的表征，也可能是AMI 后新發(fā)房性心律失?；颊甙l(fā)生腦卒中的重要分子標(biāo)志物。

總之，本研究顯示，外周血白細(xì)胞端粒相對(duì)長(zhǎng)度縮短可能對(duì)AMI 后新發(fā)房性心律失常具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。鑒于端粒長(zhǎng)度縮短與心房重構(gòu)存在顯著相關(guān)性[13]，AMI 后如新發(fā)房性心律失常，可能提示患者既往存在心房重構(gòu)。本研究提示，應(yīng)盡早對(duì)AMI 患者進(jìn)行心電監(jiān)測(cè)，并密切關(guān)注房性心律失常事件的發(fā)生情況，對(duì)于發(fā)生房性心律失常的患者，應(yīng)更積極地采用逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的治療策略。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突