郭玉凡，王澤榮，路超，焦利東，杜國良，王平，俞夢越，賈海蓮

糖代謝異常與冠心病的發(fā)生、發(fā)展及死亡風險密切相關[1]。既往研究顯示，高血糖是急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生的獨立危險因素[2]?；颊咴谛募」Ｋ兰毙云诘难峭鶓ば陨遊3]，但其預測患者遠期預后的價值十分有限。糖化血紅蛋白（HbA1c）是評價長期血糖控制的金標準，2010年美國糖尿病協(xié)會（ADA）指南推薦應用HbA1c≥6.5%診斷糖尿病，HbA1c5.7%～6.4%為糖尿病前期[4]。我國目前尚未推薦單一應用HbA1c進行糖代謝異常的診斷。研究證實，由HbA1c界定的不同糖代謝水平的急性心肌梗死患者的臨床轉歸各有不同，與隨機血糖相比，HbA1c能更好反映患者的遠期預后[5]。目前，有關中國人群糖代謝水平對STEMI 患者PCI 預后價值的研究仍較少。本研究通過單中心隨訪觀察，比較以HbA1c定義的不同糖代謝水平的STEMI 患者PCI遠期預后的差異，并探討基線HbA1c水平對患者MACE 發(fā)生的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為單中心回顧性臨床研究，連續(xù)性納入2010年1 月至2015年12 月于安陽市中醫(yī)院心內科行PCI 的STEMI 患者共1 409例，排除冠狀動脈非阻塞性心肌梗死、合并嚴重感染或惡性腫瘤、基線HbA1c數(shù)據(jù)缺失的患者，共1 311例進入隨訪，排除失訪患者83例后，最終入選1 228例進行數(shù)據(jù)分析（隨訪率93.6%）。按照糖代謝水平，將入選患者分為正常糖代謝組（HbA1c≤5.6%，n=415）、糖尿病前期組（HbA1c5.7%～6.4%，n=285）及糖尿病組（已知或新診斷的糖尿病，n=528）?；颊咴\斷STEMI明確后，若發(fā)病時間＜12 h，啟動綠色通道行急診PCI；若發(fā)病時間≥12 h，入院后擇期行延遲PCI。冠狀動脈造影及PCI 操作由術者按規(guī)范流程完成，術者將根據(jù)病變情況決定置入支架的類型和數(shù)目，并決定是否行藥物球囊擴張、血栓抽吸、主動脈內球囊反搏以及非口服抗凝劑的應用。依據(jù)現(xiàn)有指南標準對所有患者進行圍術期管理及用藥，術后予標準的雙聯(lián)抗血小板治療至少1年。

1.2 資料收集

本研究資料來源安陽市中醫(yī)院心內科數(shù)據(jù)庫中心，從臨床病歷、實驗室報告和PCI 記錄中收集患者的基線特征，包括一般情況、冠心病危險因素、化驗結果和介入治療情況。無論患者既往有無糖尿病，入院后均采用免疫比濁法常規(guī)檢測HbA1c。檢測空腹時生化指標，包括血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、血肌酐（Scr）等。應用改良MDRD 公式估算腎小球濾過率（eGFR）。記錄N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）及肌鈣蛋白I（TnI）的峰值水平。根據(jù)造影結果計算冠狀動脈病變的Gensini 評分，每支血管以最嚴重狹窄處為標準計分（狹窄直徑＜25%計1分，25%～50%計2分，51%～75%計4分，76%～90%計8分，91%～99%計16分，100%閉塞計32分）。按病變位置將以上得分乘以相應系數(shù)（左主干×5；左前降支近段×2.5，中段×1.5，遠段×1；第一對角支×1，第二對角支×0.5；左回旋支近段×2.5，遠段×1，后降支×1，后側支×0.5；右冠狀動脈近、中、遠段和后降支均×1），以上病變血管的得分總和即為Gensini 評分[6]。

1.3 終點事件

所有患者以PCI 后當天為起點，住院期間、出院1 個月、6 個月及此后每年由心內科隨訪團隊定期電話或門診隨訪患者，隨訪時間為5年。記錄MACE 的發(fā)生情況及具體時間，事件由兩個心內科醫(yī)師獨立核對。本研究終點（MACE）是由全因死亡、非致死性心肌梗死和非計劃血運重建組成的復合終點。心肌梗死診斷依據(jù)第三版心肌梗死全球定義[7]，伴心肌酶升高和心肌缺血依據(jù)。血運重建定義為缺血癥狀或事件驅動的對任一病變進行的血運重建治療，包括PCI 和冠狀動脈旁路移植術[8]。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用方差分析，偏態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗。計數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher 確切概率法。采用Kaplan-Meier 法繪制各組患者累積MACE 發(fā)生率的曲線，組間比較采用log-rank 檢驗。采用單因素及多因素Cox 回歸分析評估糖代謝水平及基線HbA1c水平對患者遠期預后的影響，計算HR 及95%CI。將三組患者基線分布不均衡或有預后意義的指標納入多因素回歸模型以校正混雜因素對結果的干擾，包括協(xié)變量年齡、性別、高血壓、高脂血癥、延遲PCI 及冠狀動脈病變Gensini 評分。計算校正后的HR。采用雙側檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組患者臨床資料的比較（表1）

表1 三組患者臨床資料的比較（±s）

表1 三組患者臨床資料的比較（±s）

注：PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；HbA1c：糖化血紅蛋白；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；eGFR：估算腎小球濾過率；NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽原；TnI：肌鈣蛋白I；ACEI：血管緊張素轉化酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；MACE：主要不良心血管事件。直接PCI：發(fā)病至PCI 干預時間＜12 h；延遲PCI：發(fā)病至PCI 干預時間≥ 12 h。甘油三酯、NT-proBNP 及TnI 為偏態(tài)分布，以中位數(shù)（P25，P75）表示。與正常糖代謝組相比*P＜0.05；與糖尿病前期組相比ΔP＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa

與正常糖代謝組相比，糖尿病前期組及糖尿病組患者女性占比更多，年齡更大，既往PCI 比例更高，且TG 更高，eGFR 更低，接受直接PCI 的比例更高（P均＜0.05）。此外，糖尿病組患者合并高血壓的比例更高，其三支病變和左主干病變的嚴重程度亦顯著高于另兩組患者（P均＜0.05）。糖尿病組患者Gensini 評分較正常糖代謝組更高（P＜0.05）。三組患者在其他基線資料上的差異則無統(tǒng)計學顯著性（P均＞0.05）。

2.2 糖代謝水平對預后的影響

糖尿病組PCI 后5年的MACE、全因死亡、非致死性心肌梗死、非計劃血運重建的發(fā)生率均顯著高于正常糖代謝組（P均＜0.05）。糖尿病前期組發(fā)生各項終點事件的比率均高于正常糖代謝組，但差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）（表1）。Kaplan-Meier曲線顯示，糖尿病組5年累積MACE 的發(fā)生率明顯高于正常糖代謝組及糖尿病前期組，而后兩組的MACE 發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（圖1）。

圖1 不同糖代謝水平STEMI 患者5年累積MACE 發(fā)生率的Kaplan-Meier 曲線

2.3 基線HbA1c 水平對患者MACE 發(fā)生的影響

以正常糖代謝組為參照，在多因素校正后，糖尿病組PCI 后5年MACE 的發(fā)生風險明顯升高（HR=2.24，95% CI：1.31～3.85，P=0.003），而糖尿病前期組風險有所增加，但差異無統(tǒng)計學意義（HR=1.34，95% CI：0.69～2.58，P=0.382）（表2）。

表2 糖代謝水平對STEMI 患者MACE 影響的Cox 回歸分析

根據(jù)HbA1c四分位間距將患者分為Q1～Q4，Q1：HbA1c＜5.5%（n=303），Q2：HbA1c5.6%～5.8%（n=306），Q3：HbA1c5.9%～6.4%（n=310），Q4：HbA1c≥6.5%（n=309）。Kaplan-Meier 曲線顯示，患者MACE 的發(fā)生率隨HbA1c水平的升高而逐漸上 升（Q1～Q4：5.6%，10.5%，14.5%，18.8%；總體log-rankP＜0.001）。多因素校正后，Q2～Q4 相比于Q1 發(fā)生MACE 的風險依次增加（Q2：HR=1.32，95%CI：0.66～2.65，P=0.422；Q3：HR=1.35，95%CI：0.97～1.88，P=0.067；Q4：HR=2.63，95%CI：1.45～4.77，P=0.001）（表2）。對于整個人群，基線HbA1c水平升高是MACE 發(fā)生的獨立危險因素（HbA1c每增加1個標準差，HR=1.16，95%CI：1.03～1.34，P=0.005），見圖2。

圖2 HbA1c 水平與STEMI 患者5年累積MACE 發(fā)生率的Kaplan-Meier 曲線

3 討論

HbA1c可有效反映機體4～8 周的平均血糖水平，與患者是否空腹、是否使用胰島素等因素無關，且不受應激狀態(tài)和近期飲食的影響，可在任何時間檢測，是評估患者長期血糖控制的金標準。ADA 指南已推薦HbA1c≤5.6%為正常糖代謝水平，HbA1c5.7～6.4%為糖尿病前期狀態(tài)，HbA1c≥6.5%即可診斷為糖尿病[4]。近年來，HbA1c在STEMI 患者中的應用越來越受到重視，HbA1c不僅能有效反映患者近期的糖代謝水平，更與患者MACE 的發(fā)生及死亡風險密切相關。糖尿病增加MACE 風險已成共識，而糖尿病前期狀態(tài)對心血管預后的影響尚不甚明確。本研究入選真實世界中連續(xù)行PCI 后的STEMI 患者，并進行長期隨訪，驗證了以HbA1c定義的糖代謝水平對患者臨床轉歸的影響，同時探討了基線HbA1c水平對心血管結局的預測價值，以期為臨床決策提供參考。

本研究發(fā)現(xiàn)基線HbA1c越高，患者冠狀動脈病變越顯著。既往研究亦證實HbA1c水平與冠狀動脈病變的嚴重度呈正相關[9]。HbA1c升高的背后是長期的血糖控制不佳及胰島素抵抗，這可進一步引發(fā)高凝狀態(tài)、血脂紊亂、氧化應激及炎癥反應等一系列連鎖反應，并最終導致冠狀動脈病變加重、惡化[10]。此外，高血糖可使血栓栓塞的風險明顯升高[9]，這些因素均限制了血運重建給患者帶來的心血管獲益，致使其遠期預后不佳。

本研究單用HbA1c界定了糖代謝正常、糖尿病前期和糖尿病，結果發(fā)現(xiàn)糖尿病前期患者的遠期預后效果相較糖代謝正常患者略有不佳，而糖尿病患者的預后明顯不佳。流行病學研究已充分證實糖尿病患者MACE 的發(fā)生風險顯著高于非糖尿病患者[5]，且糖尿病是STEMI 患者PCI 后預后不佳的獨立危險因素[2]。糖尿病前期作為正常糖代謝與糖尿病的中間狀態(tài)，可近似于口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）中的空腹血糖受損與糖耐量異常，其臨床轉歸具有一定的特殊性，目前尚無定論。Selvin 等[11]研究發(fā)現(xiàn)大部分糖尿病前期患者存在亞臨床心肌損傷（間隔6年檢測超敏肌鈣蛋白T 升高≥14 ng/L），此類患者在長期隨訪中發(fā)生冠心病、心力衰竭及全因死亡的風險均顯著高于正常糖代謝患者。Kok 等[12]隨訪了2 362例行PCI 的非糖尿病患者，結果顯示糖尿病前期患者術后1年MACE 的發(fā)生率明顯高于正常糖代謝患者（11.1% vs.5.7%，P＜0.001；校正后HR=2.0，95%CI：1.4～3.0）。但有研究指出糖尿病前期并非心血管預后不良的獨立危險因素[13]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在STEMI 人群中，糖尿病前期對預后的影響其實為中性。Tian 等[14]納入了4 787例非糖尿病的STEMI患者，結果顯示糖尿病前期患者30 d 內MACE 的發(fā)生風險與正常糖代謝患者相當（校正后HR=1.00，95%CI：0.86～1.16）。Shin 等[15]入選了2 470例 行PCI 的非糖尿病STEMI 患者，結果顯示糖尿病前期與正常糖代謝患者1年累積MACE 發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（6.7 vs.6.0%，P=0.616）。

本研究顯示STEMI 患者PCI 后累積MACE 的發(fā)生率隨HbA1c水平升高而逐漸上升，多因素校正后，高HbA1c水平仍是遠期預后不佳的獨立預測指標，此結果與既往研究相符。對于非糖尿病患者，HbA1c相比于空腹血糖能更好地預測糖尿病的發(fā)生，且HbA1c水平與患者心血管疾病的發(fā)生及死亡風險密切相關[16]。Timmer 等[17]亦證實基線HbA1c升高是非糖尿病STEMI 患者1年內全因死亡的獨立危險因素。對于糖尿病患者，基線HbA1c升高意味著患者近期血糖控制欠佳，其預后相對較差[18]。Svensson 等[19]納入了24 752例使用二甲雙胍初始降糖的糖尿病患者，并發(fā)現(xiàn)患者HbA1c的靶目標值越低或HbA1c降幅越大，其心血管獲益就越顯著。近年來，國內也有研究證實了這一觀點。王歡歡等[20]的研究指出,在接受 PCI 的無糖尿病病史的冠心病患者中，入院 HbA1c水平是2年MACE 發(fā)生的獨立預測因子。許連軍等[21]的研究也表明，高血糖是急性冠狀動脈綜合征患者全因死亡和心原性死亡的獨立危險因素。需要指出的是，單憑基線HbA1c預測非糖尿病或糖尿病患者MACE 的價值仍較局限，而動態(tài)監(jiān)測HbA1c變化對患者預后的評估無疑更有意義[22]。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為單中心回顧性研究，樣本量有限，研究結論仍需多中心、大規(guī)模的數(shù)據(jù)加以論證。其次，本研究盡管使用多因素回歸模型對結果進行了校正，但仍可能有其他潛在的混雜因素對結果造成影響。此外，本研究僅有入院HbA1c結果，并未記錄到HbA1c的變化，致使患者在隨訪期間整體的血糖控制情況未能被充分挖掘。

綜上所述，對于行PCI 的STEMI 患者，糖尿病前期對心血管預后有一定的消極影響，而糖尿病是患者遠期預后不佳的重要危險因素。無論有無糖尿病，STEMI 患者應推薦常規(guī)篩查HbA1c，這不僅有助于患者遠期預后的評估，更有助于患者后續(xù)治療方案的制定。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突