許 丹，劉建英，劉玉梅,

（1.新疆大學(xué)化工學(xué)院，煤炭清潔轉(zhuǎn)化與化工過程自治區(qū)重點實驗室，新疆烏魯木齊 830046；2.蘭州新區(qū)生態(tài)環(huán)境局，甘肅蘭州 730000）

雖然一些功效成分是人體和動植物生長所必需的，但是它們有著諸多缺點，如水溶性差、易揮發(fā)、易光解和易氧化等，以致于難以發(fā)揮作用。因此，改善這些功效成分的水溶性、穩(wěn)定性對促進健康、節(jié)約資源具有非常重要的意義。環(huán)糊精作為一種具有內(nèi)疏水、外親水空腔結(jié)構(gòu)的超分子化合物，可以與一些小分子化合物形成包合物，從而提升它們的水溶性、穩(wěn)定性，掩蔽不良風(fēng)味，提高其可接受度等[1]，在食品工業(yè)中應(yīng)用廣泛。環(huán)糊精（cyclodextrin，CD）本質(zhì)上是一種天然環(huán)狀低聚糖，是淀粉在淀粉酶的作用下的降解產(chǎn)物[2]，為內(nèi)部中空的截錐狀結(jié)構(gòu)，截錐的內(nèi)部具有疏水性，外部具有親水性，具有增溶作用[3]。

在食品工業(yè)中，環(huán)糊精被用于去除某些食品性功能因子的不良氣味和減少揮發(fā)性成分的揮發(fā)[4]。在生物醫(yī)學(xué)中，環(huán)糊精聚合物被用于藥物的控釋研究，近幾年又廣泛應(yīng)用于基因和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[5]。早在1969年，Bucker等[6]就提出將交聯(lián)環(huán)糊精用于食品；1984年Shaw等[7]開發(fā)了環(huán)糊精-環(huán)氧氯丙烷聚合物來降低果汁的苦味；2009年Li等[8]提出將β-環(huán)糊精用于固相微萃取吸附劑用于測定食品中艷藍的含量；如今，環(huán)糊精主要用于食品的活性包裝以及增加疏水性客體分子的水溶性方面[4]。圖1列出了在ISI Web of Science平 臺（http://apps.webofknowledge.com/）上以cyclodextrin和solubility為關(guān)鍵詞檢索，截至2020年3月發(fā)表的關(guān)于環(huán)糊精在增加客體分子水溶性方面的文獻數(shù)量及所涉及研究方向。由圖1可知，自1996年以來，關(guān)于環(huán)糊精增溶的論文篇數(shù)總體幾乎呈線性上升趨勢，至2015年以來增速減緩，但仍呈緩慢上升趨勢。環(huán)糊精增加客體分子的水溶性涉及到許多的研究領(lǐng)域，其中化學(xué)、醫(yī)藥、食品生物領(lǐng)域的研究占比很大。

圖1 環(huán)糊精水溶性的論文統(tǒng)計Fig.1 Statistics of water solubility of cyclodextrin

由于β-環(huán)糊精的空腔更適合與多種客體分子包合，故而其用途廣，用量大，研究人員圍繞β-環(huán)糊精及其衍生物開展了大量有益的工作，因此本文總結(jié)分析了近年來β-環(huán)糊精及其衍生物在食品領(lǐng)域應(yīng)用的相關(guān)文獻，歸納總結(jié)β-環(huán)糊精的代表性衍生物及其特點，分類論述β-環(huán)糊精及其衍生物與不同結(jié)構(gòu)客體分子形成包合物的水溶性，并對β-環(huán)糊精及其衍生物在食品相關(guān)領(lǐng)域的應(yīng)用做總結(jié)，此為β-環(huán)糊精相關(guān)領(lǐng)域的探究提供理論參考。

1 β-環(huán)糊精簡介

環(huán)糊精是由α-1,4糖苷鍵連接吡喃葡萄糖單元而形成的大環(huán)寡糖，呈中空截錐狀結(jié)構(gòu)。最常見的環(huán)糊精是α-環(huán)糊精（α-CD）、β-環(huán)糊精（β-CD）和γ-環(huán)糊精（γ-CD），分別由6、7和8個吡喃葡萄糖單元構(gòu)成[9]。其中β-環(huán)糊精來源廣泛，價格也較為低廉，在工業(yè)上也最為常用，圖2為β-環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)簡圖。

圖2 β-環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)Fig.2 Structure of β-cyclodextrin

β-環(huán)糊精的空腔因更適合與多種客體分子包合，使客體分子被環(huán)糊精封裝后，有效減少由于光照、氧氣等其他環(huán)境因素造成的功效成分的降解，而被廣泛用于多個領(lǐng)域[10]。

2 β-環(huán)糊精的代表性衍生物及其特點

由于天然β-環(huán)糊精存在水溶性低（25℃，18.5 mg/mL）[11]，腎毒性強[12]等缺點，因而在食品領(lǐng)域的使用受到了一定限制。因此，通過化學(xué)修飾改善β-環(huán)糊精的性質(zhì)，從而開發(fā)一系列水溶性、安全性更好的烷基化、羥丙基化、丁基醚化的β-環(huán)糊精衍生物一直是一個重要的研究方向[13?15]。與β-環(huán)糊精相比，衍生化的β-環(huán)糊精性能從多個方面得到提高，如甲基化-β-環(huán)糊精的生物耐受性、吸附性、生物利用度、水溶性、穩(wěn)定性都明顯提升，組織毒性和刺激性明顯減?。涣u丙基-β-環(huán)糊精不僅水溶性得以提高，而且生物活性也更為優(yōu)越[16]。由于疏水性客體分子的結(jié)構(gòu)不同，具有不同衍生化基團的環(huán)糊精分子與之包合時，可通過比較包合物的功能活性等差異來選擇更適合包合的環(huán)糊精。常見的β-環(huán)糊精衍生物有甲基-β-環(huán)糊精（M-β-CD），羥乙基-β-環(huán)糊精（HE-β-CD），羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD），磺丁基-β-環(huán)糊精（SBE-β-CD），羧甲基-β-環(huán)糊精（CM-β-CD），羥丁基-β-環(huán)糊精（HB-β-CD），芐基-β-環(huán)糊精（Benzyl-β-CD），氨基-β-環(huán)糊精（Amino-β-CD），任意甲基化-β-環(huán)糊精（RM-β-CD）等，表1對其主要特點及水溶性差異進行了歸納。

表1 幾種常見的β-環(huán)糊精衍生物的特點Table 1 Characteristicsof several common β-cyclodextrin derivatives

3 β-環(huán)糊精及其衍生物的增溶機理

在β-環(huán)糊精分子中，由于葡萄糖單位的椅式構(gòu)象，環(huán)糊精呈現(xiàn)截錐狀結(jié)構(gòu)，伯羥基分布于截錐的窄口端，兩個仲羥基分布在寬口端，中心腔內(nèi)排列著葡萄糖單位的骨架碳和醚氧，這使得環(huán)糊精空腔內(nèi)部具有疏水性，羥基能與周圍的水分子形成氫鍵，因而空腔外部呈現(xiàn)親水性[30]。此外，研究還表明，由于β-環(huán)糊精分子中，2位和3位羥基會形成一個環(huán)狀的分子間氫鍵，若是以其它基團取代易形成分子間氫鍵的羥基基團，會顯著增加其水溶性[31]，這也側(cè)面顯示出β-環(huán)糊精的衍生物的水溶性優(yōu)于其本身。在水溶液中，由于環(huán)糊精分子與水分子之間的氫鍵作用，水分子可以在環(huán)糊精分子周圍形成一個“籠子”，協(xié)助環(huán)糊精分子將水溶性差的客體分子的一部分或整個分子困在環(huán)糊精空腔中（即包合到環(huán)糊精的疏水空腔中），形成穩(wěn)定的疏水性客體分子/環(huán)糊精的包合物[32]，進而增加客體分子的水溶性。

4 β-環(huán)糊精及其衍生物與不同結(jié)構(gòu)客體分子形成的包合物的水溶性

β-環(huán)糊精及其衍生物與客體分子進行包合時，包合形式不僅與客體分子的分子量、體積有關(guān)，而且與孔徑的匹配程度有關(guān)?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)不同，所形成的環(huán)糊精分子的特征也存在一定的差異。

4.1 黃酮類化合物

黃酮（flavonoids）是一類存在于絕大多數(shù)植物體內(nèi)、具有2-苯基色原酮（flavone）結(jié)構(gòu)的化合物，在植物的生長、發(fā)育、開花、結(jié)果以及抗菌防病等方面起著重要作用。由于黃酮類化合物水溶性差，其生物利用度受到限制[33]。從結(jié)構(gòu)特征上看，黃酮類化合物大多具有多個羥基，其尺寸形狀與環(huán)糊精空腔大小的匹配程度、氫鍵的形成難易程度對于二者的包合起著至關(guān)重要的作用[34]，因此，在選擇環(huán)糊精與之進行包合時，由于當(dāng)環(huán)糊精分子中帶有氨基和羥基時更有利于二者之間氫鍵的形成，因此多選用羥丙基-β-環(huán)糊精或帶有氨基的環(huán)糊精衍生物。Mina等[35]的研究中發(fā)現(xiàn)Chrysin/HP-β-cyclodextrin包合物形成的過程中有七個氫鍵形成，雖然并未確切指出二者具體的包合過程，但多羥基的黃酮類物質(zhì)確實與氨基或羥基改性的環(huán)糊精衍生物可更好的結(jié)合。

4.2 脂肪醇和多酚類化合物

脂肪醇和多酚類化合物具有較為豐富的羥基官能團，與黃酮類化合物結(jié)構(gòu)中的功能基團有相似之處，通常水溶性也較差。Lu等[36]研究了β-環(huán)糊精以及羥丙基-β-環(huán)糊精對白蔾蘆醇的増溶效果，研究表明羥丙基-β-環(huán)糊精對白藜蘆醇的包合作用更強，推測由于羥丙基取代基擴大了β-環(huán)糊精分子的開口，破壞了分子內(nèi)的氫鍵，使得客體分子更容易進入羥丙基-β-環(huán)糊精。Cai等[37]的研究還發(fā)現(xiàn)，由于宿主和客體分子之間的疏水相互作用，E-白皮杉醇分子在水相中會自發(fā)地與羥丙基-β-環(huán)糊精分子進行包合，當(dāng)在反應(yīng)體系中加入不同種類的醇作為助溶劑時，由于醇會引起溶液極性降低，E-白皮杉醇分子在溶劑中的溶解度有所增大，與環(huán)糊精分子的包合率反而會降低；該現(xiàn)象表明醇分子會在E-白皮杉醇分子周圍形成疏水層，由于水分子與乙醇分子間存在更強的氫鍵，隨著乙醇濃度的增加，水化層中乙醇分子增多，導(dǎo)致客體分子與水分子之間氫鍵作用力減弱，水化層被破壞，導(dǎo)致客體分子與環(huán)糊精的包合率降低。

黃酮、脂肪醇和多酚類化合物與β-環(huán)糊精的包合的結(jié)構(gòu)特征見圖3，圖中顯示了包合客體與環(huán)糊精形成的氫鍵作用。

圖3 黃酮、脂肪醇和多酚類化合物與β-環(huán)糊精的包合模式Fig.3 Inclusion mode of flavonoids,fatty alcohols, polyphenols with β-cyclodextrin

4.3 香豆素類化合物

香豆素類是含苯駢α-吡喃酮結(jié)構(gòu)的芳香含氧雜環(huán)化合物，廣泛存在于植物和微生物的代謝產(chǎn)物，具有抗菌、抗病毒等生物活性[38]。香豆素類藥物可以抑制凝血因子在肝臟的合成，其藥理作用優(yōu)異，但其水溶性有待提高。Dai等[39]通過對比香豆素和7-羥基香豆素與β-環(huán)糊精形成包合物的包合效率發(fā)現(xiàn)，香豆素的苯環(huán)能更好的進入環(huán)糊精的疏水空腔，與環(huán)糊精產(chǎn)生更優(yōu)異的包合效果。由于香豆素是一類重要的光響應(yīng)單元，當(dāng)使用大于300 nm的紫外光照射時，香豆素環(huán)上的雙鍵發(fā)生了2+2環(huán)加成，形成了環(huán)丁烷型二聚體，這有利于包合物的穩(wěn)定。圖4為香豆素類化合物與環(huán)糊精的包合示意圖，由于其結(jié)構(gòu)通式中的雙鍵易發(fā)生2+2環(huán)加成，使其更容易發(fā)生2:2包合形成穩(wěn)定的包合物。

圖4 香豆素類化合物與β-環(huán)糊精的包合模式Fig.4 Inclusion mode of coumarin compounds with βcyclodextrin

4.4 萜類化合物

萜類是植物精油、樹脂、色素等的主要成分，廣泛存在于自然界，具有止咳、祛痰、鎮(zhèn)痛、發(fā)汗、驅(qū)風(fēng)、驅(qū)蟲等多種生理活性。然而，這類化合物水溶性差、揮發(fā)性強、性質(zhì)不穩(wěn)定，環(huán)糊精可包合這類化合物分子以改善其性質(zhì)。環(huán)糊精與萜類化合物包合時通常會形成1:1（或2:2）的包合物，兩個環(huán)糊精分子可頭頭相接形成環(huán)糊精膠囊將萜類化合物包合起來。Ceborska等[40]的研究中發(fā)現(xiàn)，異胡薄荷醇與三種環(huán)糊精（α，β，γ-環(huán)糊精）分子均能形成包合物，但僅能與β-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精形成膠囊狀包合物，這是由于α-環(huán)糊精的孔腔相對于異胡薄荷醇來說過小而不足以包合異胡薄荷醇分子；另外該研究還發(fā)現(xiàn)，異胡薄荷醇與β-環(huán)糊精形成的包合物具有更大的絡(luò)合穩(wěn)定常數(shù)，因此可推測，相比于分子間作用力對絡(luò)合過程所起的作用，空腔大小在包合物的形成過程中亦是非常重要的影響因素。Asztemborska等[41]研究了兩種萜類化合物香葉醇和α-松油醇與環(huán)糊精的包合結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)兩個環(huán)糊精主體分子間形成O-H···O的氫鍵將膠囊空腔固定下來，兩個對稱獨立的客體分子占據(jù)了環(huán)糊精膠囊的內(nèi)部空間。腔內(nèi)的所有客體分子都是頭對頭定向的，其余位置水分子無序填充形成穩(wěn)定的環(huán)糊精包合物。如香葉醇分子的脂肪族端部微穿透于同一膠囊的第二個環(huán)糊精空腔，香葉醇的羥基端部伸出分子膠囊；而由于α-松油醇分子與香葉醇分子相比非常短的緣故，α-松油醇的兩個客體分子都能很好的藏進環(huán)糊精分子膠囊中。在環(huán)糊精形成的膠囊中，除含有兩個萜類化合物分子外還含有大量的水分子，約占整個膠囊體積的一半，在水分子的參與下在環(huán)糊精與客體分子之間形成更多的氫鍵，這都有利于改善包合物結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。圖5為萜類化合物與環(huán)糊精的包合示意圖。

圖5 萜類化合物與 β-環(huán)糊精的包合模式Fig.5 Inclusion mode of terpenes with β-cyclodextrin

5 基于β-環(huán)糊精及其衍生物的應(yīng)用

5.1 在食品領(lǐng)域的應(yīng)用

食品中存在多種營養(yǎng)成分，包括脂溶性維生素，酚類化合物，脂肪酸、精油等。它們中多數(shù)因易氧化、不耐光、不耐熱、水溶性差等因素限制了其在食品中的應(yīng)用，而環(huán)糊精封裝可有效提高其在加工和儲運中的穩(wěn)定性，也可增加其生物利用度。此外，一些活性成分的風(fēng)味令人難以接受，但有時為了達到治療目的必須服用，經(jīng)環(huán)糊精包合也可改善其口感。比如，趙星華等[42]研究發(fā)現(xiàn)用β-環(huán)糊精將芳樟醇包合后，可以有效減少其揮發(fā)、增加其穩(wěn)定性和水溶性并較好地掩蓋其刺激性氣味；從復(fù)雜基質(zhì)中提取的多酚類化合物極易在高溫和光照下分解，其不穩(wěn)定性、吸濕性嚴(yán)重影響利用率，使用環(huán)糊精封裝可有效解決這些問題，同時使目標(biāo)分子擁有更優(yōu)的物理化學(xué)性質(zhì)，如抗氧化劑活性和穩(wěn)定性[43]；鞏衛(wèi)琪等[44]將香芹酚與β-環(huán)糊精進行包合，增加了香芹酚的穩(wěn)定性。再如，類胡蘿卜素是一類分布廣泛的重要脂溶性色素，因其在預(yù)防癌癥等疾病方面有重要作用而備受關(guān)注，然而類胡蘿卜素的水溶性較差，在光、熱、氧的存在下非常不穩(wěn)定，當(dāng)形成環(huán)糊精包合物后其水溶性及穩(wěn)定性都有了較大提高[45]。精油中的酚類化合物可以作為食品添加劑，具有優(yōu)越的抗氧化性、防腐性。丁香酚是一種黃色油狀液體，是精油中具有強抗氧化能力的佼佼者，具有較強的自由基清除能力。但丁香酚易揮發(fā)、水溶性低，而將丁香酚與環(huán)糊精進行包合后，可以提高其在水中的溶解度，并且增加了其耐熱穩(wěn)定性和抗氧化活性[46]。環(huán)糊精與食品有效成分進行包合后，在胃腸道內(nèi)釋放出來，經(jīng)小腸吸收，多余部分隨著人體代謝排出體外。目前，2-羥丙基-β-環(huán)糊精已經(jīng)被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授權(quán)為藥用輔料[47?48]。一些重要的食品功能因子的環(huán)糊精包合物的應(yīng)用見表2。

表2 β-環(huán)糊精及其衍生物與食品功能因子形成的包合物的應(yīng)用Table 2 Application of inclusion complex by food functional factors with β-cyclodextrinand its derivatives

5.2 在其他食品相關(guān)領(lǐng)域的應(yīng)用

在人體中，水是維持人體健康的重要物質(zhì)，為體內(nèi)各類生化反應(yīng)提供反應(yīng)場所。藥物作用于人體時要求其有效成分能溶于水（體液），進而通過體液運往組織器官，以達到治療目的；而未被人體利用的部分能很快隨體液排出體外，不會殘留體內(nèi)對人體產(chǎn)生副作用。藥物具有良好的水溶性是實現(xiàn)有效給藥的重要前提，大多數(shù)的生物膜上都覆蓋著水狀的外層，藥物溶解在水中后才能從生物膜滲透入細胞而發(fā)揮作用[62]?？傮w上，超過70%的藥物水溶性差、對于胃腸道溶解度低/滲透性低，提高藥物的水溶性具有重要意義[33]，這也可直接提高藥物的生物利用度。環(huán)糊精外親水內(nèi)疏水的特殊結(jié)構(gòu)使其內(nèi)部孔洞可以與藥物分子結(jié)合，而環(huán)糊精外部與水的親和性使藥物分子與環(huán)糊精形成的包合物水溶性明顯增加[63?65]，同時藥物的穩(wěn)定性及生物活性也顯著提高[64]。藥物分子被環(huán)糊精包合后可隨體液迅速運達細胞，同時在體液及各種酶的作用下藥物分子從環(huán)糊精空腔中被釋放出來；然而由于環(huán)糊精分子中6位羥基的活性強于2位及3位羥基，當(dāng)藥物分子與環(huán)糊精上不同羥基結(jié)合形成的包合物存在著不同的釋放機制[65]。釋放后的藥物分子在體內(nèi)發(fā)揮作用，而未能及時釋放部分或少量未利用的部分將隨著新陳代謝過程被排出體外。金屬有機骨架（MOFs）是一類由金屬離子（或金屬簇）和有機配體通過配位鍵形成二維或三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的多孔晶體材料。環(huán)糊精與金屬離子結(jié)合形成環(huán)糊精-金屬有機骨架（CD-MOFs）具有良好的生物相容性[66]，是一種綠色的、可再生的骨架材料，以籠狀納米孔為模板，不溶性藥物被成功地以納米團簇的形式限制在CD-MOFs納米籠中，可有效提高不溶物的生物利用度和表觀溶解度[67]。

因為多數(shù)農(nóng)藥的水溶性差，所以要增大用量來達到殺蟲除草的目的。因此，解決多數(shù)農(nóng)藥的水溶性問題有重要意義。Zhang等[68]介紹了一種可根據(jù)種子萌發(fā)前后的生理變化選擇性發(fā)揮作用的磺胺氟脲類除草劑，具有應(yīng)用范圍廣，殺菌效果好，有良好的作物選擇性，低毒，現(xiàn)在已經(jīng)廣泛用于控制豆田雜草。然而，由于該除草劑水溶性較差，在使用時必須加入有毒的有機溶劑和添加劑來提高其溶解度，易造成環(huán)境污染；而使用環(huán)糊精包合后則明顯提高了其水溶性，對保護環(huán)境作用突出。Imidacloprid是一種廣泛應(yīng)用于控制各種土壤昆蟲和節(jié)肢動物的高效殺蟲劑，但其本身在水中幾乎不溶，采用β-環(huán)糊精包合后其水溶性大幅提高，且殺蟲效果更為優(yōu)異[69]。未能利用的部分隨著太陽的光熱作用揮發(fā)分解或經(jīng)雨水沖刷進入土壤后被降解，避免了因長期大量使用而造成的農(nóng)藥存留對人體和環(huán)境造成的傷害，客觀上有效保障了食品的安全性。

還有研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)糊精包合物（CD-IC）在水溶液中以非常高的客體分子容納能力成功實現(xiàn)了電紡，這些CD-IC納米纖維能為生物醫(yī)學(xué)、食品包裝和香味釋放等各種應(yīng)用開辟可能性，很多文獻也報道為增加精油（EOs）的水溶性而使用環(huán)糊精封裝技術(shù)[70]。檸檬烯是從植物中提取的一種高揮發(fā)性化合物，當(dāng)采用環(huán)糊精對其進行封裝，檸檬烯與環(huán)糊精納米纖維網(wǎng)復(fù)合后增加了其水溶性，同時還保持了抗菌活性，在食品領(lǐng)域具有較大的應(yīng)用潛力[71]。

6 結(jié)論與展望

環(huán)糊精的包合能力和其他多種特性使其在食品等領(lǐng)域均有重要應(yīng)用。了解影響包合物形成的各種因素是制備理想的環(huán)糊精包合物的前提。另外，由于環(huán)糊精本質(zhì)上是一種多糖，從安全的角度考慮將其用于食品等與人體健康有關(guān)的領(lǐng)域也更為可靠。盡管環(huán)糊精在增溶方面有廣闊的應(yīng)用前景，但對于研究生物利用度等方面還待更深入的研究?；谀壳昂铣傻摩?環(huán)糊精衍生物，有必要結(jié)合動物甚至臨床試驗來說明其功效。