郭少波，儲曉曉，汪曉娟*（.安徽省阜陽市人民醫(yī)院藥劑科，安徽 阜陽 36000；.安徽省阜陽市腫瘤醫(yī)院藥劑科，安徽 阜陽 36000）

紋帶棒狀桿菌屬于革蘭氏陽性棒狀桿菌屬，是一種常見于人類皮膚、鼻腔黏膜等淺表層的細菌，但當患者出現(xiàn)免疫下降或合并慢性病時，容易導致感染，屬條件致病菌。雖然對于紋帶棒狀桿菌的關注不如白喉桿菌，但隨著臨床工作中對于它的報道日益增多，人們對于它的高耐藥性也提高了警惕。它對除萬古霉素、利奈唑胺等的其余藥物均有很高的耐藥性[1]。筆者參與1 例紋帶棒狀桿菌骨關節(jié)感染的治療，與醫(yī)師協(xié)同制訂治療方案，并在后續(xù)的治療中對患者進行用藥監(jiān)護，多次調整用藥方案，最終協(xié)助醫(yī)師完成這例罕見病菌所致感染患者的治療。

1 病例概況

患者，男，64 歲，身高178 cm，體質量75 kg，因“右大腿骨腫瘤假體置換術后2年伴潰瘍1月”于2020年8月31日入院?；颊? 個月前因右膝部后方形成包塊在當?shù)蒯t(yī)院進行穿刺引流，之后穿刺點出現(xiàn)反復流液形成竇道，伴發(fā)熱，經(jīng)過對癥治療（具體用藥方案不詳）與局部換藥后，體溫平穩(wěn)，但竇道不愈合，為求進一步治療來本院就診。既往史：2018年因右側股骨遠端內側腫瘤行手術治療，右髖關節(jié)及右膝關節(jié)行置換術；丙肝9年；腦梗病史5年。入院查體：體溫（T）36.3℃，脈搏（P）68 次·min－1，呼吸頻率（R）18 次·min－1，血壓（BP）131/72 mmHg（1 mmHg＝133.3 Pa），神清，雙肺未聞及哮鳴音，右大腿稍腫脹，壓痛明顯，右膝部后方見皮膚潰瘍伴有竇道形成，有膿液流出。入院診斷：右大腿骨腫瘤假體置換術后感染，右髖關節(jié)置換術后，右膝關節(jié)置換術后，右大腿潰瘍，慢性丙型病毒性肝炎。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后血常規(guī)正常，C-反應蛋白（CRP）12.03 mg·L－1↑，堿性磷酸酶（ALP）126.3 U·L－1↑，G 試驗、結核菌素試驗均陰性，雙下肢DR 檢查：右膝關節(jié)假體未見斷裂，松動。入院當日取創(chuàng)口分泌物培養(yǎng)，予以頭孢呋辛1.5 g q8 h 靜脈滴注經(jīng)驗性治療。9月1日，行清創(chuàng)手術，術中醫(yī)師見竇道達到骨組織但未見骨組織破壞，取鮮活組織進行培養(yǎng)。9月4日患者竇道未見好轉仍有液體流出，微生物室回報結果創(chuàng)口分泌物與組織細菌培養(yǎng)均為紋帶棒狀桿菌，臨床藥師會診后建議予以萬古霉素1 g q12 h 緩慢靜脈滴注治療，并建議再次進行穿刺液培養(yǎng)。9月8日，患者自訴在滴注完萬古霉素后出現(xiàn)耳鳴、頭暈、精神萎靡癥狀，臨床藥師考慮為萬古霉素不良反應，遂建議停用，改用利奈唑胺0.6 g q12 h 靜脈滴注。9月13日，患者竇道稍愈合，微生物回報穿刺液培養(yǎng)為紋帶棒狀桿菌，再次明確病原菌，臨床藥師考慮竇道較深，感染時間長，建議繼續(xù)用藥治療。9月23日，查血常規(guī)：白細胞（WBC）2.84×109·L－1↓，中性粒細胞比率（N%）38%↓，血紅蛋白（HGB）84 g·L－1↓，血小板（PLT）43×109·L－1↓，發(fā)生重度PLT 減少，考慮為利奈唑胺的不良反應。目前利奈唑胺已用15 d，感染情況已基本控制但竇道仍未完全愈合，醫(yī)師考慮感染可能會反復，請臨床藥師再次會診，臨床藥師考慮患者使用萬古霉素、利奈唑胺均出現(xiàn)不良反應，建議使用利福平聯(lián)合阿奇霉素（0.5 g首劑，0.25 g qd）繼續(xù)治療。9月27日，患者查血常規(guī)：WBC 5.36×109·L－1，N% 58%，HGB 130 g·L－1，PLT 210×109·L－1。10月4日，患者竇道口出現(xiàn)新鮮肉芽組織，且竇道口封閉，無液體流出，醫(yī)師考慮患者病情基本穩(wěn)定遂停藥辦理出院。患者于出院3 周后來本院門診復查，恢復良好?；颊吒腥静≡钭兓昂罄m(xù)病情追蹤見圖1。

圖1 患者感染病灶變化

3 討論

3.1 抗紋帶棒狀桿菌感染的治療依據(jù)

紋帶棒狀桿菌屬于人體皮膚表面正常定植菌群，在臨床多被視為污染菌而忽視，由于其屬于機會致病菌，對于一些有高危因素的患者易發(fā)生感染，如免疫缺陷、惡性腫瘤、慢性腎臟疾病、糖尿病等，另外植入外源性器械、顱腦手術、留置導管等侵襲性操作也可能導致其感染，并引起肺炎、腹膜炎、骨關節(jié)炎、腦膜炎、敗血癥等[2]，在臨床上這種病原菌導致的感染常未引起重視?；撔躁P節(jié)炎一般會引起關節(jié)疼痛及關節(jié)破環(huán)，與化膿性關節(jié)炎相關最常見的病原菌為金黃色葡萄球菌、陰性桿菌和鏈球菌，對于遲發(fā)性的感染病原菌可能為凝固酶陰性葡萄球菌、皮膚桿菌或腸球菌[3]。患者2年前行關節(jié)置換手術且發(fā)病時間較長，這種情況為紋帶棒狀桿菌關節(jié)感染的危險因素[4]。在使用萬古霉素前分別取分泌物、引流液和鮮活組織進行細菌培養(yǎng)，3 次結果均為紋帶棒狀桿菌，根據(jù)患者實驗室檢查，病情體征綜合判斷確診為紋帶棒狀桿菌所致的化膿性關節(jié)炎。

3.2 紋帶棒狀桿菌的治療方案

紋帶棒狀桿菌對多數(shù)藥物呈高度耐藥性，特別是β-內酰胺類抗菌藥物。Suh 等[5]從臨床標本分離的67 株紋帶棒狀桿菌，其對青霉素、氨芐西林、左氧氟沙星、頭孢噻肟的耐藥率達90%，但對萬古霉素、利奈唑胺、達托霉素和紅霉素敏感。Wang 等[6]研究發(fā)現(xiàn)紋帶棒狀桿菌對頭孢曲松、亞胺培南和環(huán)丙沙星呈高水平耐藥，但對萬古霉素敏感。目前對于紋帶棒狀桿菌的治療缺乏指南及充分的循證學依據(jù)，同時由于美國臨床實驗室標準化協(xié)會（CLSI）尚無藥敏標準，所以在國內無法提供相應的藥敏試驗作為用藥依據(jù)，多數(shù)感染均只能經(jīng)驗性治療。Molina 等[7]報告了1 例罕見紋帶棒狀桿菌敗血癥性關節(jié)炎患者經(jīng)過4 周萬古霉素靜脈治療和4 個月康復治療最終好轉。Kammoun 等[8]報道了1 例紋帶棒狀桿菌引起的腦膜炎患者使用萬古霉素治療好轉。但并不是所有萬古霉素治療都有好的治療效果，Zhang等[9]報道了1例紋帶棒狀桿菌引起的腦膜炎患者，使用萬古霉素后最終死亡。在多數(shù)指南和共識中都把萬古霉素作為抗革蘭氏陽性菌感染的一線藥物，萬古霉素是大分子糖肽類藥物，主要作用機制為抑制細菌細胞壁的合成，經(jīng)過文獻查閱并結合患者實際情況，臨床藥師最終建議予以萬古霉素1 g q12 h 緩慢靜脈滴注治療，同時在治療過程中積極監(jiān)測其濃度，根據(jù)IDSA 指南，對于骨關節(jié)感染萬古霉素谷濃度應達到15～20 mg·L－1，以保證療效與減少腎毒性、耳毒性等不良反應的發(fā)生[10]。

3.3 治療方案的優(yōu)化調整

給予萬古霉素4 d 后，患者自訴出現(xiàn)耳鳴，頭暈及精神不振等癥狀，且主訴不能耐受，醫(yī)師再次請臨床藥師會診調整方案。研究顯示萬古霉素耳毒性與藥物純度及血藥濃度有關[11]，在萬古霉素用藥第3日前監(jiān)測谷濃度為15.63 mg·L－1，符合要求，所以考慮可能因藥物純度引起，胡昌勤[12]團隊發(fā)現(xiàn)，國產萬古霉素裝量及純度低于原研藥（13%和2%），何效平等[13]研究發(fā)現(xiàn)國產萬古霉素與原研藥臨床療效相當，但不良反應發(fā)生率較高。利奈唑胺經(jīng)常被作為萬古霉素的替代治療藥物，其屬于噁唑烷酮類藥物，作用機制主要為與細菌50S 亞基的23S 核糖體RAN 上的位點結合，從而阻止細菌形成70S 起始復合物導致細菌繁殖受阻。利奈唑胺用量不受腎功能不全影響，組織穿透性較強，對于皮膚軟組織或骨關節(jié)感染療效較好。但隨著藥物暴露時間的增加，導致血液系統(tǒng)不良反應的發(fā)生率大大提高，以血小板下降為主[14]。本例患者屬于老年人且合并慢性疾病，存在易誘導血小板下降的危險因素，使用利奈唑胺在用藥過程中需嚴格監(jiān)測血常規(guī)。經(jīng)過上述分析，臨床藥師提供兩種方案：① 萬古霉素由國產藥更改為原研藥，用法用量不變，在用藥期間繼續(xù)監(jiān)測血藥濃度及患者不良反應；② 更改為利奈唑胺0.6 g q12 h，靜脈滴注，并嚴密監(jiān)測患者血常規(guī)。醫(yī)師選擇利奈唑胺替代治療方案，并密切觀察患者情況。

使用利奈唑胺15 d 后，患者病情明顯好轉，竇道較之前出現(xiàn)許多新鮮肉芽組織且基本無滲液，但患者血常規(guī)三系下降，PLT 出現(xiàn)重度下降，由入院的224×109·L－1下降為43×109·L－1↓，臨床醫(yī)師再次請臨床藥師會診調整治療方案，臨床藥師考慮為利奈唑胺蓄積導致的不良反應，建議先停用利奈唑胺。查閱文獻后發(fā)現(xiàn)，紋帶棒狀桿菌對常用藥物的耐藥性較高，但達托霉素、利福平對其敏感性均在95%以上[15]；磷霉素對紋帶棒狀桿菌敏感率暫無文獻報道，但Falagas 等[16]的綜述表明磷霉素對耐藥革蘭氏陽性菌與耐藥革蘭氏陰性菌均有良好的抗菌活性，特別是與其他藥物聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用且有較高的臨床治療有效率，同時磷霉素在骨組織與皮膚軟組織有較高的濃度，所以磷霉素與達托霉素都是備選治療方案。但由于本院無達托霉素和磷霉素，若臨采用藥則可能耽誤患者治療，故優(yōu)先考慮利福平。利福平作用機制為與依賴DNA 的RNA 多聚酶β亞單位結合，抑制細菌RNA 的合成，從而阻斷RNA 轉錄過程使DNA和蛋白質的合成停止。利福平的耐藥性是由于rpoB基因的突變引起，并發(fā)生在多種細菌中，包括結核分枝桿菌和多種細菌，所以在臨床應用中為了有效降低利福平的耐藥性產生，一般都選擇聯(lián)合用藥[17]。為了選擇合適的藥物聯(lián)合利福平，臨床藥師通過文獻查閱發(fā)現(xiàn)紅霉素、阿奇霉素對紋帶棒狀桿菌也保持50%的敏感率[18]，大環(huán)內酯類藥物在體外藥敏試驗中雖低于細菌最低抑菌濃度（MIC），但其可抑制生物膜的主要成分藻酸鹽的合成，減少生物膜中活菌數(shù)量，同時破壞生物膜使細菌恢復到浮游生物形態(tài)，有利于其他抗菌更好地發(fā)揮殺菌作用[19-20]。Romas 等[21]研究發(fā)現(xiàn)紋帶棒狀桿菌的生物膜不但能傳播耐藥性還能增加致病性，使細菌侵襲力更強。所以臨床藥師考慮大環(huán)內酯類中相對安全的阿奇霉素，利用阿奇霉素破壞細菌的細胞膜，再聯(lián)合利福平用藥也不易產生耐藥性，并且阿奇霉素與利福平?jīng)]有明顯藥物相互作用，不需要調整劑量。綜上，臨床藥師建議給予利福平0.6 g qd ivgtt 聯(lián)合阿奇霉素0.25 g（首劑0.5 g）qd ivgtt，并密切觀察患者肝腎功能狀況及竇道恢復請況。醫(yī)師采納建議，經(jīng)過10 d 治療后患者竇道完全閉合且無滲液，予以辦理出院?；颊邽榧袤w骨關節(jié)感染，根據(jù)指南[22]推薦靜脈用藥療程4～6 周，考慮到此感染的易復發(fā)性，建議醫(yī)師開具口服生物利用度高的利奈唑胺片劑讓患者繼續(xù)治療2 周，但由于患者經(jīng)濟原因拒絕服用利奈唑胺片劑，只能囑患者門診積極復查。3 周后患者門診復查傷口結痂，于2020年12月9日繼續(xù)電話回訪，患者病情恢復良好，無復發(fā)。

4 總結

本例患者確診為膝關節(jié)置換術后的化膿性骨關節(jié)炎，多次細菌培養(yǎng)均為臨床罕見的紋帶棒狀桿菌，初始使用萬古霉素后由于患者出現(xiàn)耳毒性而停藥，臨床藥師會診后提出更換為原研萬古霉素或更換為利奈唑胺。臨床醫(yī)師決定使用利奈唑胺，用藥15 d 后患者出現(xiàn)嚴重PLT 減少癥，藥師評估為利奈唑胺不良反應，再次更改治療方案為利福平聯(lián)合阿奇霉素治療，最終患者竇道口出現(xiàn)新鮮肉芽組織，且PLT 恢復正常。臨床藥師在參與臨床治療過程中，為醫(yī)師提供合理的治療方案，但也不能忽視藥物所帶來的不良反應，預見并及時告知醫(yī)師可能出現(xiàn)的不良反應并協(xié)助共同解決，同時做好藥學監(jiān)護，以保證患者的合理安全用藥。