彭詞艷，陳景，李斯妮，李健和，彭六保，王鑄輝（.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，長(zhǎng)沙 400；.湖南省中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，長(zhǎng)沙 40000；.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院，長(zhǎng)沙 400；4.湖南省醫(yī)療器械檢驗(yàn)檢測(cè)所，長(zhǎng)沙 4004）

低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高，是血脂異常和心血管疾病的主要影響因素之一，降低LDL-C 是心血管病一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的主要目標(biāo)。2016年《中國(guó)成人血脂異常防治指南》[1-2]修訂版數(shù)據(jù)顯示：“中國(guó)成人血脂異常總體患病率高達(dá)40.40%，較2002年呈大幅度上升”。血清LDL-C水平的升高將導(dǎo)致我國(guó)心血管病事件每十年增加約920 萬(wàn)。降低LDL-C 的水平，可穩(wěn)定、延緩或消退動(dòng)脈粥樣硬化病變，并能顯著減少心血管病的發(fā)生率、致殘率和死亡率。國(guó)內(nèi)外血脂異常防治指南均強(qiáng)調(diào)，LDL-C 在心血管發(fā)病中起著核心作用，提倡以降低血清LDL-C 水平來(lái)防控心血管患病的危險(xiǎn)[3-8]。他汀類藥物可降低LDL-C 從而減少和降低心血管病的患病率和死亡率，改善心血管病預(yù)后，在防治血脂異常與控制動(dòng)脈粥樣硬化病變的一級(jí)和二級(jí)防控中作用明顯。他汀類藥物每降低1 mmol·L－1LDL-C，主要心血管事件相對(duì)危險(xiǎn)減少20%，全因死亡率降低10%，而非心血管原因引起的死亡未見增加[7-8]。大量研究表明[9]，他汀降低心血管事件臨床獲益的大小與降低LDL-C 的比例成正比，他汀類藥物治療產(chǎn)生的臨床獲益來(lái)自于降低LDL-C 的效應(yīng)。然而，部分患者不能忍受推薦的他汀類藥物劑量，或部分患者不能達(dá)到臨床指南推薦的降低LDL-C 的目標(biāo)。盡管高強(qiáng)度的他汀類藥物治療可以進(jìn)一步降低甚至實(shí)現(xiàn)指南建議的降低膽固醇目標(biāo)值，但藥物劑量增加引起的不良反應(yīng)[10-11]，如肌炎、轉(zhuǎn)氨酶升高等易導(dǎo)致患者用藥依從性降低，再次入院率增高。國(guó)外薈萃分析顯示，他汀類藥物劑量增加一倍，LDL-C 濃度降低幅度僅約6%，即所謂的“他汀療效6%效應(yīng)”。他汀類藥物增加劑量或聯(lián)合其他類型降脂藥物，作為目前臨床用于血脂異常干預(yù)的常見手段，均能使他汀不耐受或者不能達(dá)到血脂指標(biāo)的患者達(dá)標(biāo)和受益，但這種血脂的達(dá)標(biāo)和受益并不能使心血管疾病患者全因死亡率下降。

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/溶菌素9（PCSK9）抑制劑可阻斷LDL 受體降解，從而降低 LDL-C 水平[12]。目前，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)PCSK9 抑制劑Alirocumab 用于心血管疾病的高膽固醇血癥的治療。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果公布及更新提示PCSK9 抑制劑可協(xié)同降脂治療進(jìn)一步降低患者LDL-C 水平，但降幅報(bào)道差異較大（23%～67%），療效及安全性缺乏更全面的評(píng)估。因此，本研究對(duì)已發(fā)表的相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行meta 分析，對(duì)PCSK9 抑制劑治療家族性高膽固醇血癥的有效性與安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料

參考Cochrane 協(xié)作網(wǎng)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，檢索計(jì)算機(jī)電子文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù) PubMed、Embase、the Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)建庫(kù)至2020年12月31日，檢索不限語(yǔ)言，獲取全文文章。采取關(guān)鍵詞和Mesh 術(shù)語(yǔ)相結(jié)合使用“alirocumab”“REGN727” “sar236553” “隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)” “臨床試驗(yàn)” “干預(yù)研究” “隨機(jī)試驗(yàn)”等。

2 方法

2.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 納入試驗(yàn)已經(jīng)結(jié)束或已公開發(fā)表的關(guān)于Alirocumab 與安慰劑干預(yù)治療的臨床、多中心、雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；② 高膽固醇血癥和心血管疾病患者；③ 長(zhǎng)期接受他汀類藥物治療不能耐受患者或接受他汀類藥物調(diào)脂治療不能達(dá)標(biāo)者。

2.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 非隨機(jī)對(duì)照、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)；② 非人類實(shí)驗(yàn)；③ Ⅰ期臨床試驗(yàn)；④ 研究同時(shí)使用除Alirocumab 外的其他PCSK9抑制劑；⑤ 結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不完整，研究類型不明確，不能完全獲取可用數(shù)據(jù)。

2.2 干預(yù)措施

試驗(yàn)組給予Alirocumab 治療，可單獨(dú)使用也可聯(lián)合他汀、依折麥布、貝特類等其他降脂藥物，藥物劑量以及療程不限。安慰劑可以是他汀、貝特類藥物也可是聯(lián)合組成的降脂藥物。

2.3 數(shù)據(jù)提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2 名評(píng)價(jià)員進(jìn)行獨(dú)立文獻(xiàn)篩選，提取資料并對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。如遇分歧，則討論解決或經(jīng)由第三方協(xié)助解決。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。主要提取內(nèi)容包括：① 納入研究的基本信息，包括文題、第一作者、發(fā)表時(shí)間、注冊(cè)編號(hào)等；② 研究設(shè)計(jì)類型及質(zhì)量評(píng)價(jià)的主要因素；③ 試驗(yàn)組與對(duì)照組患者基本特征，例如納入例數(shù)、干預(yù)措施、隨訪時(shí)間等；④ 結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采用Cochrane 手冊(cè)的標(biāo)準(zhǔn)，主要針對(duì)以下方面進(jìn)行評(píng)價(jià)：① 隨機(jī)分組方案；② 分組隱藏；③ 盲法；④ 數(shù)據(jù)完整性；⑤ 選擇性報(bào)道；⑥ 有無(wú)其他偏倚。

2.4 結(jié)局指標(biāo)

據(jù)2020 AACE/ACE 共識(shí)聲明[13]和2020 VA/DoD臨床實(shí)踐指南[14]，心血管疾病預(yù)防治療評(píng)價(jià)指標(biāo)分為直接結(jié)局指標(biāo)和間接結(jié)局指標(biāo)。本研究直接結(jié)局指標(biāo)為：試驗(yàn)組與對(duì)照組治療前后全因死亡率，心血管事件（心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、心力衰竭、中風(fēng)等）的百分比變化。間接結(jié)局指標(biāo)為試驗(yàn)組與對(duì)照組治療前后LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、非高密度脂蛋白膽固醇（Non-HDL-C）較基線水平百分比變化、治療相關(guān)不良反應(yīng)（TEAEs）、嚴(yán)重治療相關(guān)不良反應(yīng)（serious TEAEs）。

2.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行meta 分析。連續(xù)性變量即計(jì)量資料，采用標(biāo)準(zhǔn)差（MD）和95%可信區(qū)間（CI）表示，二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和95%CI表示。異質(zhì)性分析和統(tǒng)計(jì)采用χ2檢驗(yàn)，如果檢測(cè)出異質(zhì)性（P＜0.1，I2≥50%），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型并進(jìn)一步進(jìn)行敏感性分析和亞組分析。

3 結(jié)果

3.1 檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)基本特征

全面檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)325 篇，均為英文文獻(xiàn)，采用EndNote 軟件查重，去除81 篇重復(fù)文獻(xiàn)后，仔細(xì)閱讀納入文獻(xiàn)題目和摘要，排除掉200 篇文獻(xiàn)進(jìn)一步仔細(xì)閱讀全文，排除與本研究不符的25 篇文獻(xiàn)，最終納入19 篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[15-33]（見圖1），比較Alirocumab 與安慰劑的調(diào)脂治療心血管疾病的療效與安全性。納入研究的特征及患者的基線資料基本情況（見表1）。

表1 納入評(píng)價(jià)研究的文獻(xiàn)基本特征

圖1 納入研究文獻(xiàn)流程

文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果為：① 所有納入研究都提到使用了隨機(jī)方法，均對(duì)隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法進(jìn)行了詳細(xì)描述；② 有5 個(gè)研究描述了分配方法隱藏的具體措施；③ 全部研究都提到對(duì)研究對(duì)象和/或?qū)嵤┱呤褂昧穗p盲；④ 19 篇研究都無(wú)失訪，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整；⑤ 有6 篇研究不能通過(guò)文章提供的信息來(lái)判斷是否存在其他偏倚（見圖2）。

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

3.2 結(jié)局指標(biāo)

3.2.1 全因死亡率 納入8 個(gè)研究共24 056 例患者[15-17，22-23，26，28-29]，meta 分析顯示，與安慰劑相比，Alirocumab 降低全因死亡率沒有明顯變化[RR：0.83，95%CI（0.72～0.95）]。與安慰劑相比在白種人[RR：0.83，95%CI（0.72～0.96）]和黃種人[RR：0.48，95%CI（0.17～1.35）]中Alirocumab 干預(yù)前后全因死亡率均無(wú)明顯變化（見圖3）。

圖3 Alirocumab 治療對(duì)心血管疾病全因死亡率的影響

3.2.2 心血管事件 納入10 個(gè)研究共24 149 例患者[17-18，22-24，26-30]，對(duì)其干預(yù)前后心血管事件發(fā)生率進(jìn)行meta 分析，結(jié)果顯示，與安慰劑治療相比，用Alirocumab 治療的心血管事件顯著減少[RR：0.88，95%CI（0.82～0.94）]（見圖4）。

圖4 Alirocumab 治療對(duì)心血管疾病事件的影響

3.2.3 LDL-C 納入15 個(gè)研究共5843 例患者[15-27，30-31]，干預(yù)前后LDL-C 變化百分比的meta分析顯示，Alirocumab 可使LDL-C 降低49.79%[95%CI（55.76～43.82），P＜0.05，I2＝93%]。根據(jù)種族分組進(jìn)行亞組分析，顯示LDL-C 在白種人和黃種人中降低沒有明顯不同，白種人LDL-C降低48.05% [95%CI（55.64～40.47），P＜0.05，I2＝93%]，黃種人LDL-C 降低53.08% [95%CI（64.76～41.40），P＜0.05，I2＝95%]（見圖5）。

圖5 Alirocumab 干預(yù)后LDL-C 較基線水平變化百分比的meta 分析

3.2.4 Non-HDL-C 納入14 個(gè)研究共5781 例患者[15-19，20-23，25，29-33]，干預(yù)前后Non-HDL-C 變化百分比的meta 分析顯示，Alirocumab 可使Non-HDL-C降低42.19%[95%CI（48.35～36.03），P＜0.05，I2＝95%]（見圖6）。

圖6 Alirocumab 干預(yù)后Non-HDL-C 較基線水平變化百分比的meta 分析

3.2.5 HDL 納入15 個(gè)研究共5843 例患者[15-25，28-32]，干預(yù)前后HDL 變化百分比的meta 分析顯示，Alirocumab 可使HDL-C 升高5.06% [95%CI（4.19～5.94），P＞0.05，I2＝19%]，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在白種人和黃種人中的亞組分析顯示，HDL-C 降低沒有明顯不同，白種人HDL-C 升高5.15% [95%CI（4.17～6.12），P＞0.05，I2＝14%]，黃種人HDL-C 升高4.71% [95%CI（2.74～6.69），P＞0.05，I2＝41%]（見圖7）。

圖7 Alirocumab 干預(yù)后HDL-C 較基線水平變化百分比的meta 分析

3.2.6 安全性評(píng)估 Meta 分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組與對(duì)照組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率方面無(wú)明顯差異[RR：0.98，95%CI（0.93～1.02），P＞0.05]。根據(jù)種族進(jìn)行亞組分析，顯示在白種人和黃種人中嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率方面沒有明顯不同，白種人中試驗(yàn)組與對(duì)照組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率方面[RR：0.98，95%CI（0.93～1.03），P＞0.05]，黃種人中試驗(yàn)組與對(duì)照組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率方面[RR：0.89，95%CI（0.65～1.24），P＞0.05]差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見圖8）。

圖8 Alirocumab 干預(yù)后嚴(yán)重不良反應(yīng)meta 分析

3.2.7 敏感性分析 Schwartz[29]研究的樣本量較大，所占權(quán)重遠(yuǎn)大于其他研究，剔除此研究后進(jìn)行敏感性分析，顯示除全因死亡率[RR：0.48，95%CI（0.26～0.87），P＞0.05]外，對(duì)其他結(jié)局性（如心血管事件發(fā)生率、總的住院率等）都無(wú)明顯影響，提示本研究結(jié)果基本穩(wěn)健，但尚需更多大型臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

3.2.8 發(fā)表偏倚 采用 RevMan 軟件繪制漏斗圖評(píng)估納入研究發(fā)表偏倚，初步觀察漏斗圖左右基本對(duì)稱，可以認(rèn)為納入的研究間無(wú)明顯發(fā)表偏倚（見圖9）。

圖9 Alirocuamb 調(diào)脂治療心血管疾病的漏斗圖

4 討論

Alirocumab 降低血清中的LDL-C 效果肯定，Alirocumab 以一種全新的機(jī)制提供了一種新的治療方案，為心血管疾病的防控提供了有力保障。

本研究對(duì)Alirocumab 已完成的隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行meta 分析，評(píng)估其治療心血管疾病的有效性與安全性。觀察到Alirocumab 心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率顯著減少；但在全因死亡率方面與安慰劑相比沒有觀察到明顯差異。本研究更新和納入了ODYSSEY OUTCOMES 一項(xiàng)以心血管終點(diǎn)事件作為主要結(jié)局的大型臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)隨訪時(shí)間為5年，參與患者為18 924 例，結(jié)果顯示本試驗(yàn)的加入并沒有對(duì)以前的觀察結(jié)果產(chǎn)生重大變化。除了心血管事件顯著減少外，ODYSSEY OUTCOMES 試驗(yàn)結(jié)果[29]與前期的臨床試驗(yàn)結(jié)果[34]并沒有報(bào)告不同之處，全因死亡率、嚴(yán)重不良事件發(fā)生率無(wú)差異。種族之間的亞組分析可知，生活方式和個(gè)體基因差異的不同，Alirocumab 對(duì)LDL-C 降低，所帶來(lái)的心血管事件發(fā)生率是不盡相同的。Alirocumab 降低LDL-C 是迅速的，但與臨床受益（如心血管事件發(fā)生率降低等）之間出現(xiàn)延遲，這一觀察在他汀類藥物試驗(yàn)中也出現(xiàn)過(guò)，在試驗(yàn)觀察中似乎隨著試驗(yàn)的延長(zhǎng)，次要終點(diǎn)的受益也在增加。這些觀察表明，將LDL-C 降低作為心血管病防治的主要目標(biāo)需要更長(zhǎng)時(shí)間去觀察，特別是在那些已經(jīng)在使用優(yōu)化的降脂方案的患者，并認(rèn)為較長(zhǎng)的觀察時(shí)間可能會(huì)導(dǎo)致心血管疾病方面出現(xiàn)益處的患者中[30]。因此，使用 Alirocumab 更長(zhǎng)的治療時(shí)間可能與患者臨床受益聯(lián)系在一起。

本次meta 分析證實(shí)：Alirocuamb 可顯著降低血液循環(huán)中LDL-C 水平，改善心血管預(yù)后。盡管如此，但本分析仍存在不足，如：① 納入研究的人群大多是歐美白種人，黃種人較少；② 部分在中國(guó)的臨床試驗(yàn)尚未完全結(jié)束；③ 納入研究的隨訪時(shí)間均較短；④ 納入研究的人群多樣性，心血管疾病患者、高膽固醇血癥患者、他汀不能耐受者、家族性高膽固醇血癥患者等，這可能是異質(zhì)性的主要因素；⑤ 評(píng)價(jià)目標(biāo)單一，不全面，大部分僅對(duì)脂質(zhì)進(jìn)行指標(biāo)評(píng)價(jià)。

5 結(jié)論

綜上所述，Alirocumab 可明顯改善心血管預(yù)后，安全性方面與安慰劑之間無(wú)明顯差異，耐受良好。但由于納入以心血管終點(diǎn)事件為指標(biāo)的臨床試驗(yàn)只有一項(xiàng)，目前在中國(guó)人群中開展隨訪時(shí)間較長(zhǎng)的大型臨床試驗(yàn)尚未結(jié)束。降低LDL-C，能否使心血管患者獲益，在中國(guó)人群中暫無(wú)明確的結(jié)論。