魯虹，史群志，吳戈，劉芳群，毛艷梅（南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院藥學(xué)部，長(zhǎng)沙 410000）

2019年2月國(guó)務(wù)院辦公廳組織印發(fā)《關(guān)于國(guó)家組織藥品集中采購(gòu)和使用試點(diǎn)》的通知，選擇北京、天津、上海等11 市組織藥品集中采購(gòu)和使用試點(diǎn)。藥品集中帶量采購(gòu)政策是對(duì)既往藥品采購(gòu)制度的重大變革，是國(guó)家探索完善藥品集中采購(gòu)機(jī)制和以市場(chǎng)為主導(dǎo)的藥價(jià)形成的重要舉措[1]。在降低價(jià)格的同時(shí)保證藥品質(zhì)量及療效，才是真正意義上地做到質(zhì)量?jī)?yōu)先。

2020年湖南省發(fā)布湘醫(yī)保涵（2020）57 號(hào)《湖南省醫(yī)療保障局湖南省衛(wèi)生健康委員會(huì)湖南省公共資源交易中心關(guān)于做好抗菌藥物專(zhuān)項(xiàng)集中采購(gòu)中標(biāo)藥品采購(gòu)使用有關(guān)工作的通知》。2020年5月，本院大部分抗菌藥物正式更換為省集采品種，其中特殊使用級(jí)抗菌藥物碳青霉烯類(lèi)注射用美羅培南，省集采的品種（廠家：重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，0.5 g/支）每支價(jià)格僅9.48元，與進(jìn)口品種價(jià)格相差15 倍，其低廉的價(jià)格讓臨床醫(yī)師懷疑其是否能達(dá)到進(jìn)口品種的臨床效果。兩種制劑之間的臨床可互換性應(yīng)基于藥學(xué)等效、生物等效和治療等效[2]。本文就本院注射用美羅培南省集采和進(jìn)口品種的血漿濃度監(jiān)測(cè)情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，旨在為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 資料收集

從AutoLis 系統(tǒng)中調(diào)取 2019—2020年測(cè)定美羅培南血漿濃度的患者結(jié)果，所有患者均使用美羅培南 5 次以上，血漿濃度已達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度；在電子病歷系統(tǒng)中查找患者的基本信息和用藥信息，包括年齡、性別、感染部位、用藥方案、用藥起止時(shí)間和用藥期間的腎功能情況。

1.2 試藥與儀器

進(jìn)口注射用美羅培南（廠家：住友制藥有限公司）和省集采的注射用美羅培南（廠家：重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司），規(guī)格均為 0.5 g/支。美羅培南對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，含量：87%，批號(hào)：130506-201403），乙腈（色譜純，Merck 公司），磷酸二氫鈉（分析純，廣東省化學(xué)試劑工程技術(shù)研究開(kāi)發(fā)中心）。

高效液相色譜儀 LC-20AT（日本島津公司），H1850 高速離心機(jī)（湖南湘儀實(shí)驗(yàn)室儀器開(kāi)發(fā)有限公司），Neofuge 15R 低溫高速離心機(jī)（上海力申科學(xué)儀器有限公司）。

1.3 美羅培南血漿藥物濃度測(cè)定方法

1.3.1 色譜條件 采用Diamond C18色譜柱（20 mm×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相為乙腈∶20 mmol·L－1磷酸二氫鈉（9.5∶90.5），流速為 1.0 mL·min－1，檢測(cè)波長(zhǎng)為 298 nm，柱溫為 25℃，進(jìn)樣量為20 μL。

1.3.2 對(duì)照溶液的配制 精密稱(chēng)取美羅培南對(duì)照品42.11 mg，置25 mL 棕色量瓶中，加甲醇溶解并定容，配制成1.465 mg·mL－1的儲(chǔ)備液，于－40 ℃冰箱中保存?zhèn)溆?。取空白人血漿180 μL，加入不同濃度的美羅培南對(duì)照溶液20 μL，分別配成不同質(zhì)量濃度的美羅培南血漿樣品（146.5、73.25、36.62、18.31、9.156、4.578、2.289、1.144、0.572、0.286、0.143 μg·mL－1）。

1.3.3 樣品處理 取各濃度的血漿樣品 200 μL，置于5 mL 離心管中，加入甲醇 200 μL，渦旋混勻2 min，4 ℃、13 000 r·min－1離心10 min，取上清液 300 μL 置于1.5 mL 離心管中，加入二氯甲烷 300 μL，渦旋混勻2 min，4℃、13 000 r·min－1離心5 min，取上清液 20 μL 進(jìn)樣分析。結(jié)果美羅培南的保留時(shí)間為（6.4±0.2）min，血漿內(nèi)源性物質(zhì)對(duì)樣品的測(cè)定無(wú)干擾，峰形良好。

1.3.4 方法學(xué)驗(yàn)證 以峰面積（Y）為縱坐標(biāo)，濃度（X，μg·mL－1）為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，得回歸方程：Y＝1.615×104X＋2.573×103，r＝0.9996。絕對(duì)回收率：低濃度在70.4%～78.6%，中、高濃度在84.7%～87.0%；相對(duì)回收率均在 90%以上，符合要求。日內(nèi)精密度RSD為0.5%～2.7%，日間精密度RSD為1.6%～3.4%。穩(wěn)定性：血漿標(biāo)準(zhǔn)樣品放置在25℃時(shí)，4 h 內(nèi)降解率未超過(guò)10%，血漿標(biāo)準(zhǔn)樣品放置在 2～8℃時(shí)，8 h 內(nèi)降解率未超過(guò)10%；血漿標(biāo)準(zhǔn)樣品處理后放置在自動(dòng)進(jìn)樣器中，2 h 內(nèi)進(jìn)樣降解率約5%，3 h 時(shí)降解率約10%，血漿標(biāo)準(zhǔn)樣品處理后放置在2～8℃時(shí)，4 h 內(nèi)進(jìn)樣降解率未超過(guò)10%；經(jīng)過(guò)一次凍融解凍，血漿標(biāo)準(zhǔn)樣品無(wú)影響。該高效液相條件測(cè)定結(jié)果符合方法學(xué)驗(yàn)證的要求。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

本院腎功能肌酐值測(cè)定方法為酶促法，根據(jù)MDRD 簡(jiǎn)化公式[3]計(jì)算患者腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR），對(duì)用法用量相同的患者美羅培南血漿濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；同時(shí)對(duì)腎內(nèi)科用藥方案均為 0.5 g q12 h，每周進(jìn)行3 次血液透析患者的美羅培南血漿濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，比較注射用美羅培南省集采和進(jìn)口品種的血漿濃度是否有差異。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用SPSS 25 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用±s表示，兩組數(shù)據(jù)采用Levene 方差齊性檢驗(yàn)，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

回顧性分析2019年1月—2020年12月 入住本院，并使用注射用美羅培南進(jìn)行治療的患者340 例，其中男233 例，女107 例，根據(jù)使用藥物是省集采或進(jìn)口品種品種分組，兩組的平均年齡和性別比例相近。一般臨床資料見(jiàn)表1。

表1 患者人口學(xué)與一般臨床資料Tab 1 Demographic and clinical datas of patients

2.2 血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

2.2.1 腎功能正?；颊哂盟幏桨笧?.0 g q8 h 的美羅培南血漿谷濃度分析 注射用美羅培南（廠家：住友制藥有限公司）藥品說(shuō)明書(shū)中提到肌酐清除率（CrCl）＜51 mL·min－1的患者需減少給藥劑量?！渡５赂？刮⑸镏委熤改稀穂4]中寫(xiě)明腎功能正常為CrCl＞90 mL·min－1，腎功能亢進(jìn)是指CrCl＞130 mL·min－1[5]。因此，根據(jù)MDRD 簡(jiǎn)化公式計(jì)算患者 eGFR，eGFR＞50 mL/（min·1.73 m2）且用藥方案為1.0 g q8 h 的患者例數(shù)共176 例，其中使用省集采注射用美羅培南的患者 107 例，使用進(jìn)口注射用美羅培南的患者 69 例，按 eGFR 分為50～90，90～130 和＞130 mL/（min·1.73 m2）3 組，具體結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 腎功能正?；颊呙懒_培南(1.0 g q8 h)血漿谷濃度結(jié)果Tab 2 Plasma trough concentrations of meropenem in patients with normal renal function treated with 1.0 g q8 h

2.2.2 腎功能不全患者不同用藥方案時(shí)血漿谷濃度 eGFR 小于50 mL/（min·1.73 m2）的患者例數(shù)共117 例，其中使用省集采注射用美羅培南的患者 55 例，使用進(jìn)口注射用美羅培南的患者62例，根據(jù)注射用美羅培南（廠家：住友制藥有限公司）藥品說(shuō)明書(shū)腎功能不全成人的劑量調(diào)整方案分成3 組，具體結(jié)果見(jiàn)表3。eGFR＜10 mL/（min·1.73 m2），用藥方案為0.5 g qd 的省集采品種僅3 例，因此未納入分析比較。

表3 腎功能不全患者美羅培南不同用藥方案血漿谷濃度結(jié)果Tab 3 Plasma trough concentrations of meropenem in patients with renal insufficiency

2.2.3 血液透析患者相同給藥方案時(shí)血藥谷濃度 對(duì)使用方案均為 0.5 g q12 h，每周進(jìn)行3 次血液透析患者的美羅培南血漿谷濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，具體結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 腎內(nèi)科血液透析患者美羅培南血漿谷濃度結(jié)果Tab 4 Plasma trough concentrations of meropenem in hemodialysis patients in nephrology department

2.2.4 腎功能正?；颊哂盟幏桨笧?.0 g q8 h 的美羅培南血漿峰、谷濃度分析 同時(shí)測(cè)定美羅培南血漿峰、谷濃度，eGFR 大于100 mL/（min·1.73 m2），美羅培南用藥方案均為 1.0 g q8 h 的患者共14 例，其中使用進(jìn)口品種的9 例，使用省集采品種的5 例，具體結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 腎功能正?；颊呙懒_培南(1.0 g q8 h)血漿峰、谷濃度結(jié)果Tab 5 Plasma peak and trough concentrations of meropenem (1.0 g q8 h) in patients

2.2.5 eGFR 相同的不同年齡患者用藥方案為1.0 g q8 h 的美羅培南血藥谷濃度分析 根據(jù)年齡，將患者分為成年組（60 歲以下）和老年組（60 歲以上），因eGFR＜70 mL/（min·1.73 m2）的患者基本為老年人，因此對(duì)eGFR＞70 mL/（min·1.73 m2），用藥方案均為 1.0 g q8 h 的成年患者和老年患者美羅培南血漿谷濃度結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，具體結(jié)果見(jiàn)表6。

表6 不同年齡患者美羅培南(1.0 g q8 h)血漿谷濃度結(jié)果Tab 6 Plasma through concentrations of meropenem in patients of different ages treated with 1.0 g q8 h

3 討論

美羅培南是人工半合成的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物，屬于碳青霉烯類(lèi)，具有超廣譜的抗菌活性，對(duì)多種革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌均具有良好的抗菌作用。由于美羅培南具有較強(qiáng)的組織穿透力，在體內(nèi)分布廣泛，臨床上常用于多重耐藥菌感染、重癥感染及細(xì)菌性腦膜炎等的治療。

仿制藥一致性評(píng)價(jià)即為仿制藥與原研藥（參比制劑）的等效性評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括藥學(xué)等效（PE）、生物等效（BE）和治療等效（TE）[6]。本研究選取特殊使用級(jí)抗菌藥物注射用美羅培南，對(duì)進(jìn)口和省集采品種的血漿濃度進(jìn)行分析。美羅培南血漿蛋白結(jié)合率較低，僅2%[7]，因此血漿總濃度和血漿游離濃度差別很小，可以用測(cè)總濃度代替測(cè)游離濃度。

由表2和表3可知，根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)推薦的用藥方案及eGFR 分組，相同給藥方案時(shí)每組患者進(jìn)口品種和省集采品種的美羅培南血漿谷濃度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。eGFR＞50 mL/（min·1.73 m2）的患者給藥方案為 1.0 g q8 h，當(dāng)eGFR＞130 mL/（min·1.73 m2）時(shí)美羅培南血漿谷濃度平均值最低，eGFR 在90～130 mL/（min·1.73 m2）次之，eGFR 在50～90 mL/（min·1.73 m2）最高；用藥方案為 0.5 g q8 h 時(shí)，eGFR 在10～25 mL/（min·1.73 m2）組的美羅培南血漿谷濃度平均值高于 eGFR 在26～50 mL/（min·1.73 m2）組；用藥方案為 0.5 g q12 h 時(shí)，eGFR＜10 mL/（min·1.73 m2）組的美羅培南血漿谷濃度平均值高于eGFR在10～25 mL/（min·1.73 m2）組，可見(jiàn)eGFR是影響美羅培南血漿濃度的一個(gè)重要因素，是因?yàn)槊懒_培南主要通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)經(jīng)腎臟排泄，54%～79%以原形從尿液排出，19%～27%以無(wú)活性的代謝物從糞便排出[7]。

腎內(nèi)科尿毒癥患者，每周常規(guī)進(jìn)行3 次血液透析，注射用美羅培南用藥方案均為 0.5 g q12 h的患者進(jìn)口品種和省集采品種美羅培南血漿谷濃度平均值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；eGFR＞100 mL/（min·1.73 m2），用藥方案為1.0 g q8 h 的患者同一次給藥前后分別測(cè)定美羅培南血漿峰濃度和谷濃度，血藥濃度平均值進(jìn)口品種和省集采品種均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

有研究指出，老年患者美羅培南藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與健康受試者相比，半衰期、表觀分布容積和清除率均有不同程度的改變，半衰期明顯延長(zhǎng)，清除率顯著下降[8-9]。將eGFR＞70 mL/（min·1.73 m2），用藥方案為1.0 g q8 h 的患者根據(jù)年齡分為成年組和老年組，每組患者進(jìn)口品種和省集采品種美羅培南血漿谷濃度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但當(dāng)eGFR 相同時(shí)，老年組患者的美羅培南血漿谷濃度平均值均高于成年組患者。eGFR 在 70～90 mL/（min·1.73 m2）和90～130 mL/（min·1.73 m2）老年患者組的美羅培南血漿谷濃度平均值和成年患者組的美羅培南血漿谷濃度平均值差值較eGFR＞130 mL/（min·1.73 m2）的兩組患者血藥谷濃度平均值差值更大。

本研究通過(guò)分析使用相同給藥方案的注射用美羅培南，相同人群進(jìn)口品種和省集采品種的美羅培南血漿濃度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此，臨床在使用省集采注射用美羅培南時(shí)，建議根據(jù)患者年齡、腎功能和感染情況按正常劑量使用，不能因其價(jià)格低廉，懷疑藥品血藥濃度比進(jìn)口品種低，可能導(dǎo)致臨床療效欠佳而加大劑量使用，符合治療藥物監(jiān)測(cè)指征時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，保證用藥的安全有效。但本研究仍存在部分不足之處：如部分患者缺少藥敏結(jié)果，無(wú)法根據(jù)血漿谷濃度判斷PK/PD 達(dá)標(biāo)率；部分分組患者例數(shù)偏少，且僅測(cè)定患者的血漿谷濃度，無(wú)法準(zhǔn)確判斷注射用美羅培南省集采品種在藥動(dòng)學(xué)上和進(jìn)口品種一致，上述問(wèn)題仍需進(jìn)一步探究。