耿 強趙 玉李 重 陳少峰孫 遠 徐淵明姚增民

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院男科（天津 300193）2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心（天津300193）

近年來，由于環(huán)境惡化、生活習(xí)慣改變以及社會心理因素等影響，男性不育癥越來越受到廣泛關(guān)注，并且作為泌尿男科臨床常見疾病，其發(fā)病率逐年上升[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，全球有近15%的夫婦在一年內(nèi)無法正常生育而尋求治療[2]。少弱精子癥是男性不育癥的主要致病因素之一，其發(fā)病率可占男性不育的40%～50%[3]。中醫(yī)藥治療男性不育癥已有近千年歷史，“腎藏精”理論為眾多醫(yī)家辨證治療少弱精子癥的基礎(chǔ)[4]?，F(xiàn)代研究顯示，腎陽虛型少弱精子癥患者可占所有男性不育癥患者的21.8%[5]，另有文獻研究顯示[6]，男性不育癥患者中辨證分型以腎陽虛為主。蠶蛾公補合劑是一種具有補腎壯陽、養(yǎng)血填精之功效的中成藥制劑，本研究擬以蠶蛾公補合治療腎陽虛型少弱精子癥，觀察其臨床有效性及安全性。

資料與方法

一、臨床資料與病例篩選

（一）一般資料

本研究選取于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院男病科就診的腎陽虛型少弱精子癥患者156例，按照隨機數(shù)字表法隨機分為治療組和對照組，每組78例。本研究方案已經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意?；€資料方面，治療組及對照組在年齡、配偶年齡、病程、精子各項參數(shù)方面均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性,見表1。

表1 兩組患者基線期資料比較

（二）西醫(yī)診斷標準

1.參照EAU（2020版）男性不育癥指南制定的男性不育癥診斷標準：夫婦婚后同居滿1年以上，有規(guī)律性生活同時未采取避孕措施，由于男方因素導(dǎo)致女方不孕，女方生育力正常；2.根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）《人類精液及精子-宮頸粘液相互通實驗室檢驗手冊》（第4版）制定的少弱精子癥診斷標準：精子濃度＜20×106/ml，a級精子百分率＜25%或a+b級精子百分率＜50%，精子存活率＜60%。

（三）中醫(yī)辨證標準

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（試行）[7]擬定腎陽虛辨證標準：主癥：腰膝酸軟，性欲減退，畏寒肢冷；次癥：精神萎靡，夜尿頻多，下肢浮腫，動則氣促，發(fā)槁齒搖，舌質(zhì)淡苔白，脈沉遲，尺無力。具備以上主癥2項、次癥2項，即可診斷腎陽虛證。

（四）納入標準

1.符合男性不育癥西醫(yī)診斷標準（少弱精子癥）；2.符合腎陽虛型的中醫(yī)辨證標準；3.病程超過1年；4.入院時年齡為22～45歲；5.對本研究知情并同意,簽署知情同意書。

（五）排除標準

1.配偶患有嚴重影響生殖功能的疾?。ㄈ鐙D科炎癥、多囊卵巢綜合征、輸卵管梗阻等）；2.先天生殖器官畸形、睪丸發(fā)育不良或無睪、性功能障礙（勃起功能障礙、不射精、逆行射精等）；3.嚴重少精子癥（精子濃度＜5×106/ml）、無精子癥、不動精子癥以及精液液化異常；4.服用抗抑郁藥、抗腫瘤藥以及接受放化療治療等影響精子生成及精子活力者；5.正在進行其他藥物治療（促性腺激素、雄激素補充、非甾體類抗炎藥等）；6.合并心、腦血管，肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)疾?。?.過敏體質(zhì)及對實驗藥物過敏者；8.患有嚴重精神心理疾??；9.其他原因由研究者判定不適合參加臨床試驗者。

（六）脫落標準

1.試驗過程中，受試者依從性差，影響有效性者；2.試驗過程中因其他原因自行退出者；3.在試驗期間存在合并用藥并對試驗用藥的安全性及有效性判斷影響較大者；4.失訪或死亡的病例；5.原始資料不全，影響安全性及有效性判斷者。

二、試驗設(shè)計

（一）試驗方法

采用隨機、開放、單中心、陽性藥物對照的臨床研究方法。

（二）試驗程序

入組前根據(jù)納排標準篩選符合入組條件的患者，在入組前需經(jīng)過為期1個月洗脫期后方能開始服藥，治療4、8、12周后復(fù)查，評價藥物的安全性及有效性。

（三）試驗方案

治療組患者給予口服蠶蛾公補合劑（太極集團四川南充制藥有限公司，批準文號：Z20025875），每次10ml，每日3次；對照組給予口服右歸膠囊（江西銀濤藥業(yè)有限公司，批準文號：Z20030134），每次4粒，每日3次。兩組均以4周為1個療程，治療3個療程。

（四）療效及安全指標

1.主要療效指標：精液量、精子濃度、a級精子百分率、a+b級精子百分率、精子活率。

2.次要療效指標：配偶妊娠率：隨訪患者配偶妊娠情況，尿妊娠試驗陽性確定為生化妊娠；中醫(yī)癥候評分：主要觀察患者臨床癥狀及舌、脈的變化并進行中醫(yī)癥候癥狀評分，詳細見表2、表3。

表2 中醫(yī)癥候評分表——主要癥狀評分

表3 中醫(yī)證候評分表——次要癥狀評分

3.安全性觀察：治療前后分別進行血、尿、便常規(guī)及心、肝、腎功能檢查，記錄不良事件發(fā)生情況。

（五）統(tǒng)計學(xué)分析

采用SAS6.13統(tǒng)計分析軟件進行分析。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05為所檢驗的差別具有統(tǒng)計學(xué)意義。治療組每個周期就診的計量資料以X±S進行統(tǒng)計學(xué)描述。入組前的基線資料以及組內(nèi)前后采用配對t檢驗比較差異。組間比較采用Wlicoxon秩和檢驗比較。

結(jié)果

治療結(jié)束后，治療組最終共有74例完成臨床觀察，脫落4例。對照組共有73例完成臨床觀察，脫落5例。

（一）治療前后精液參數(shù)比較

與治療前相比，對照組精子濃度、a級精子百分率、a+b級精子百分率在治療8、12周后有明顯改善（P＜0.05）；精子活率在治療12周后有明顯改善（P＜0.05）。治療組精子濃度在治療8、12周后明顯改善（P＜0.05）；a級精子百分率、a+b級精子百分率以及精子活率方面在治療4、8、12周后均有顯著提高（P＜0.05）。與對照組比較，治療組精子活率在治療4周后開始有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）；a級精子百分率以及a+b級精子百分率的改善情況在治療8周后開始有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）；在精子濃度方面，治療組在治療12周后與對照組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療不同階段精液參數(shù)比較（X±S）

（二）兩組患者配偶妊娠率情況

治療12周后進行隨訪，對照組患者配偶懷孕12例，妊娠率21.4%；治療組患者配偶懷孕21例，成功妊娠率為36.8%。治療組的患者配偶妊娠率顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

（三）治療前后中醫(yī)癥候評分比較

兩組患者基線期中醫(yī)癥候評分無明顯差異（P＞0.05）。對照組治療8、12周后與治療前中醫(yī)證候評分比較下降明顯（P＜0.05）；治療組在治療4、8、12周后與治療前比較中醫(yī)癥候評分顯著下降（P＜0.05）。與對照組比較，在治療第8、12周后中醫(yī)證候評分改善情況具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者治療不同階段中醫(yī)證候評分比較（X±S）

（四）安全性觀察

治療組和對照組治療前后血、尿、便常規(guī)以及肝、腎功能均未見異常。治療組在治療過程中有3例出現(xiàn)口干、便秘等，但為輕度，囑患者多飲水后癥狀逐漸緩解；對照組在治療過程中有4例出現(xiàn)惡心或嘔吐等胃腸道不適，囑改為飯后半小時用藥后癥狀緩解。

討論

中醫(yī)學(xué)對于男性不育癥的認識已經(jīng)具有近千年歷史，早在《素問·上古天真論》中就提出了以腎為軸心，以天癸作為媒介形成的生殖軸來調(diào)控男子生殖功能，腎主生殖，腎陽不足則化生無權(quán)，表現(xiàn)為腰膝酸冷、精神萎靡以及影響男性生殖功能，出現(xiàn)“精冷”、“少精”等癥狀[8]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實，腎陽虛能夠影響下丘腦-垂體-性腺（睪丸）功能的正常維持[9,10]，繼而影響睪丸的生精功能，基礎(chǔ)研究也發(fā)現(xiàn)腎陽虛證可能通過調(diào)節(jié)核糖體蛋白的表達繼而影響精子的生成及代謝[11]。因此腎陽虛證是少弱精子癥的主要證型。

蠶蛾公補合劑是以雄蠶蛾為君藥制成的現(xiàn)代中藥制劑，全方以雄蠶蛾(制)，補骨脂、菟絲子、仙茅、肉蓯蓉、淫羊藿、蛇床子溫腎助陽；人參、白術(shù)益氣健脾，生血填精；熟地黃、枸杞子滋陰填精，同時佐制藥性，以防溫補太過。雄蠶蛾為蠶蛹蛻皮羽化而成，在《中藥大辭典》中記載：“（雄蠶蛾）主益精氣.....止精”[12]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[13]，雄蠶蛾中的有效提取物能夠產(chǎn)生類雄激素樣作用，同時此種類雄激素樣作用能夠增加去勢小鼠前列腺、精囊的重量，改善生精功能[14]；菟絲子的有效提取物菟絲子多糖通過提高睪酮和雌二醇水平并具有抗氧化作用來改善精子質(zhì)量[15]；肉蓯蓉提取物肉蓯蓉苯乙醇苷能夠改善小鼠睪丸內(nèi)睪酮水平，促進精子發(fā)生從而改善生精功能[16]；蛇床子中的提取物蛇床子素能夠?qū)κ苎趸瘧?yīng)激損傷的精子細胞產(chǎn)生保護作用[17]；現(xiàn)代藥理研究證實，枸杞子含有豐富的微量元素，促進精子生成以及改善活力[18]；具有益氣健脾功效的人參、白術(shù)也能提高精子質(zhì)量[19]。

右歸膠囊為《景岳全書》中記載具有溫補腎陽的代表方劑——右歸丸的現(xiàn)代劑型，方中附子、肉桂、鹿角膠為君藥，可溫里祛寒，培補腎中之元陽。同時在基礎(chǔ)研究及臨床研究中均證實其具有較好的治療效果[20,21]。故本研究采用右歸膠囊作為對照藥物。

本研究結(jié)果顯示：蠶蛾公補合劑能顯著改善腎陽虛型少弱精子癥患者的中醫(yī)證候，提升患者的精液質(zhì)量，提高患者配偶用藥期間及用藥后的妊娠率，同時在治療期間，隨著治療周期的延長，效果更明顯，且改善中醫(yī)癥候以及精液參數(shù)方面優(yōu)于右歸膠囊，隨訪中無明顯不良反應(yīng)，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。