孫建華 王夙斐 易村犍

病例簡介

患者，女，25歲，初產(chǎn)婦，因妊娠25+2周出現(xiàn)間斷性抽搐并伴有頭暈、視力模糊來院就診?；颊咂剿卦陆?jīng)規(guī)律，孕4月余時自覺胎動。追問病史患者妊娠2+月于外院就診產(chǎn)前檢查發(fā)現(xiàn)血壓146/92 mmHg，無明顯不適，未接受藥物治療。一直未行規(guī)律性的產(chǎn)檢，于1周前有眼瞼水腫，伴有頭暈、頭痛，隨后出現(xiàn)視力模糊，就診眼科行相關檢查。于次日晚出現(xiàn)惡心嘔吐，并伴有意識和視力喪失，間斷性抽搐，急診來院，測血壓246/163 mmHg，檢查：T:37 ℃，P:156次/分，R:25次/分，BP:191/129 mmHg?；颊邿┰瓴话玻瑱z查欠配合，意識模糊，心臟聽診心率增快，肺部未及明顯異常，肝脾肋下未及，全腹無壓痛及反跳痛，雙下肢水腫(+)；產(chǎn)檢：腹隆,經(jīng)腹壁可捫及明顯宮縮，宮底臍上一指，胎心180次/分。入院診斷：1.孕1產(chǎn)0孕25+2周待產(chǎn) 2.慢性高血壓合并子癇 3.視覺障礙：視網(wǎng)膜脫落？4.宮內胎兒窘迫？完善相關檢查：查甲狀腺功能未見明顯異常，免疫檢查：高敏肌鈣蛋白：127.6 pg/I BNP：146 pg/mL。生化檢查:PA：127.6 mg/L,TP：87.4 g/L,GLB：43.3 g/L,AST：43 U/L,ALP 131 U/L,LDH：428 U/L,TC：8.75 mmol/L,TG：3.46 mmol/L,UA：627.2 μmol/L,尿蛋白(++)。急診產(chǎn)科彩超示：胎兒雙頂徑(BPD)：65 mm，股骨長(FL):46 mm，臍動脈收縮期/舒張期速度比(S/D)：4.0，胎心：186次/min，宮內妊娠，如孕24+周，單活胎。入院后按照子癇處理，立即給予安定、杜冷丁50 mg肌注，同時給予硫酸鎂解痙、降壓、20%甘露醇降低顱內壓等對癥支持處理。急請心內科、眼科、神經(jīng)內科以及新生兒科醫(yī)師會診，并給予相應的對癥處理。由于病情危急，建議適時終止妊娠并做好新生兒搶救工作準備。待抽搐控制后立即行剖宮產(chǎn)術，娩出一活女嬰，胎兒娩出后重度窒息，經(jīng)清理呼吸道、斷臍后交于臺下新生兒科醫(yī)師，立即再次給予清理呼吸道、保暖、面罩加壓給氧等，出生后1分鐘和5分鐘，Apgar評分為3分和4分，家屬要求放棄搶救。術后病人轉入ICU進一步治療，血壓波動在135～191/70～129 mmHg。彩超提示左側腎上腺高回聲團，為了進一步明確診斷，于術后10 d轉診泌尿外科，查 24小時尿VMA：25.41 mg/24 h,皮質醇(8AM)16.81μg/dl,醛固酮臥立位實驗(+)。MRI示：左側腎上腺富血供占位性病變大小約為43.2×38.0×37.1 mm(如圖1示)。術前使用哌唑嗪和硝苯地平控制血壓，產(chǎn)后11天在全麻下行腹腔鏡下左腎上腺腫瘤切除術，切除大小約5×4 cm的一腫物(如圖2示)。組織病理結果提示左側腎上腺PHEO,免疫組化顯示陽性(如圖2示)。術后10天患者恢復良好出院，隨訪半年，未有不適。

圖1 患者的嗜鉻細胞瘤的CT和MRI圖像。圖A：嗜鉻細胞瘤患者的CT:左側腎上腺可見大小約43.2×38×37.1 mm團塊(箭頭所示為嗜鉻細胞瘤); 圖B：嗜鉻細胞瘤動脈顯影期MRI(箭頭所示)；圖C:本例患者嗜鉻細胞瘤靜脈顯影期MRI(箭頭所示)

圖2 患者嗜鉻細胞瘤離體組織及組織的病理和免疫組化圖: 圖A：嗜鉻細胞瘤的病理圖：細胞呈橢圓形或圓形，形態(tài)呈團狀，索狀，排列整齊，胞漿豐富，核增大，深染，可見核仁，核分裂像：間質可見裂縫樣小血管(HE染色×200)； 圖B：嗜鉻細胞瘤組織免疫組化圖：胞漿顆粒狀，呈棕褐色(CgA染色×200)； 圖C：嗜鉻細胞瘤離體組織正面觀(約5cm×4cm)； 圖D: 嗜鉻細胞瘤離體組織矢狀切面觀(約5cm×4cm)。

討論

1. PHEO特征及相關鑒別診斷。嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma，PHEO)是源于腎上腺髓質嗜鉻組織分泌兒茶酚胺的腫瘤，該病發(fā)病年齡在20～50歲之間，具體發(fā)病原因未明確，家族性的則與遺傳有關。PHEO占高血壓疾病的0.2～0.4%，可導致嚴重或致命性的高血壓危象[1]。PIP比較罕見，妊娠期患病率約為0.0002%[2]，典型的臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性或持續(xù)性高血壓伴有頭痛、出汗和心動過速三聯(lián)征[3]。臨床上多數(shù)病例癥狀不典型，缺乏特異性，易于HDP相混淆。子癇前期是妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy,HDP)常見的類型，所以妊娠期出現(xiàn)高血壓疾病最初通常被診斷為子癇前期[4]。妊娠合并嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma in pregnancy，PIP)對母體及胎兒存在潛在危害，PIP與子癇前期和子癇的鑒別診斷，見表1。通過PubMed搜索確定2010年—2019年國外PIP患者最初診斷為子癇前期的相關病例,總結見表2。

表1 PIP與子癇前期以及子癇的鑒別診斷

表2 2010—2019年國外被誤診子癇前期的病例匯總

2. 臨床輔助診斷。PHEO的診斷可分為定性和定位診斷。定性診斷可通過檢測血漿和(或)尿24 h腎上腺素和/或去甲腎上腺素類物質的水平。一旦懷疑PHEO，首先應該檢測血和24 h尿腎上腺素和去甲腎上腺素水平[14]。本例患者24 h尿腎上腺素增高，皮質醇(8AM)正常。MRI和超聲檢查是PIP患者腫瘤定位中的首選影像學檢查[15]。產(chǎn)科醫(yī)生一般使用腹部超聲進行檢查，但是由于超聲檢查對較小腫瘤缺乏敏感性，而且在孕晚期易受增大子宮的影響，故MRI檢查被認為是孕產(chǎn)婦腫瘤定位首選，其靈敏度和特異性分別達90～100%和70～80%[16-17]。研究者[3]曾在報道中稱，含有釓增強的MRI可作為孕婦影像檢查的首選。然而釓在妊娠期使用的安全性目前還無法確定，所以建議妊娠期最好避免使用含有釓增強的MRI檢查[18]。由于CT成像對胎兒有輻射作用，所以不被用作妊娠期影像學檢查[19]。對于高度懷疑有遺傳突變或遺傳綜合征的情況，應該考慮進行基因檢測[16]。

3. 術前藥物治療。目前國內外對于該疾病的治療管理主要基于專家意見以及相關的文獻報道。術前使用腎上腺素能阻滯劑可以降低圍手術期和術后并發(fā)癥的風險[19]。術前用藥主要包括α腎上腺受體阻滯劑和β腎上腺受體阻滯劑[19]。目前臨床上應用的較多的長效α受體阻滯劑，主要包括苯氧卞胺和多沙唑嗪。苯氧卞胺屬于非競爭性α-1和α-2受體阻滯劑，多沙唑嗪屬于競爭性的α-1受體阻滯劑。苯氧芐胺通常開始劑量為10 mg/次，每天2次，后期劑量為每天1 mg/kg；多沙唑嗪開始劑量為每天2 mg，然后增加到每天16 mg～32 mg[19]。因苯氧卞胺為長效的α受體阻滯劑，所以容易引起反射性的心跳加速和術后長期的低血壓風險[19]。β受體阻滯劑常用的藥物為心得安和美托洛爾，其目的是治療心律失常和α-腎上腺受體阻滯劑可能引起的相關的反射性的心動過速[20]。β受體阻滯劑不能夠單獨使用，通常在使用α受體阻滯劑數(shù)天后，開始使用β受體阻滯劑，可達到更好的臨床效果[21]。另外，鈣離子拮抗劑可以作為降壓藥的第二選擇[22]，在患者無法忍受單獨使用腎上腺受體阻滯的副作用時，可以聯(lián)合腎上腺受體阻滯劑一起使用替代降壓[23]。本例患者術前使用哌唑嗪和硝苯地平聯(lián)合降壓，手術順利。硫酸鎂在PHEO和子癇前期治療中起到積極的作用，在子癇前期，硫酸鎂可以降壓，又起到預防子癇的作用；在PHEO治療中，硫酸鎂可以抑制兒茶酚胺受體釋放兒茶酚胺，并可以舒張血管[21]。

4. 腫瘤的切除方式及時間。手術是PIP的最終治療方法[24]，腹腔鏡下腎上腺腫瘤切除術是妊娠中期首選[25]。上述總結的12例病例中，有5例接受了腹腔鏡手術，手術效果良好。手術時機的選擇主要取決于胎齡、腫瘤的位置和母嬰對藥物治療的反應[24]。在一項系統(tǒng)回顧中顯示，56例患者中18例在產(chǎn)前切除腫瘤，所有的母親和胎兒均存活[26]。腫瘤在妊娠<24周確診的，在藥物治療控制血壓和心率后，手術可以在24周前的妊娠中期進行，因為妊娠前三個月進行手術容易造成流產(chǎn)[19]。在≥24周確診的，由于解剖條件不利于手術的進行，在用藥控制有效的情況下，建議推遲手術時間到胎兒成熟娩出時或娩出后[27]。如果出現(xiàn)血流動力學不穩(wěn)定以致危及母胎生命時可隨時終止妊娠。目前國內外的報道對于腫瘤大小決定手術時機暫無相關定論，腎上腺腫瘤的惡性風險隨著腫瘤的大小而增加[16]。有研究者認為腎上腺腫瘤>7 cm時，應盡量避免使用腹腔鏡手術[28]，因為當腫瘤大小≥5 cm時,可能是引發(fā)惡性腫瘤高危因素之一[29]。搜索的病例中有4例腫瘤大小>7 cm，其中2例開腹手術，1例腹腔鏡手術，均未發(fā)現(xiàn)惡性情況。本例患者腫瘤大小<7cm，產(chǎn)后在腹腔鏡下切除腫瘤，術中血壓控制良好，術后無并發(fā)癥。

5. 胎兒分娩方式。PIP的胎兒最佳分娩方式目前未達成共識。剖宮產(chǎn)相對陰道分娩是一種可控性的分娩方式[19]。然而，最近也有報道幾例陰道分娩成功的病例[30]，但是多數(shù)情況下剖宮產(chǎn)仍是安全分娩的首選方式[19]。根據(jù)分析總結的12例誤診的病例中有1例陰道分娩，母嬰結局良好。但是在妊娠24周前診斷出腫瘤并同時被切除，則陰道分娩和剖宮產(chǎn)術皆可[3]。手術和麻醉也會刺激兒茶酚胺的增高，從而導致一系列的危及生命的并發(fā)癥，所以麻醉管理在胎兒分娩過程中相當重要。本病患者選擇的是剖宮產(chǎn)術，產(chǎn)后腹腔鏡下腫瘤切除術。

6.對母體和胎兒的影響。PHEO對母體和胎兒有潛在性的危害，可能導致母親和胎兒嚴重甚至致命性的心血管并發(fā)癥。在母體主要表現(xiàn)在PHEO分泌的大量的兒茶酚胺作用于心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)，可以誘發(fā)心肌病，表現(xiàn)為肌型心力衰竭、心源性休克或者急性冠狀動脈綜合征[31]，高血壓危象、暈厥、休克等，神經(jīng)系統(tǒng)主要表現(xiàn)在腦梗等。PHEO對胎兒影響主要表現(xiàn)在兒茶酚胺可以引起母體子宮動脈循環(huán)血管收縮，因為子宮胎盤沒有自我調節(jié)能力，直接受產(chǎn)婦血壓的影響[32]，可引起自然流產(chǎn)、胎兒生長受限、胎兒宮內缺氧和胎死宮內等情況[3]；另外陣發(fā)性高血壓可以導致胎盤早剝，反跳性的低血壓又可以導致胎兒宮內缺氧和不良的胎兒結局[21]。研究報道[4]的病例其中1例出現(xiàn)胎盤早剝，導致胎兒宮內死亡。本例患者也出現(xiàn)胎兒宮內窘迫。

結論

PIP比較罕見，大多數(shù)病例癥狀和體征缺乏特異性，所以臨床上易與HDP相混淆。產(chǎn)前及時確診，可以大大降低母嬰死亡率[26]。但是產(chǎn)前出現(xiàn)漏診誤診時，母嬰死亡率上升到48%和54%[33]。使用PubMed搜索回顧了2010年—2019年國外部分PIP入院初診斷為子癇前期的病例12例，產(chǎn)前確診的6例[4,8,10-13]，其中5例母嬰結局良好，研究者曾報道[4]1例因PHEO分泌的兒茶酚胺過高出現(xiàn)胎盤早剝導致胎兒宮內死亡。分析產(chǎn)前確診的病例發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)病例以高血壓為最初的癥狀，多數(shù)臨床表現(xiàn)不典型，入院診斷為先兆子癇，給予降壓對癥治療，血壓仍不穩(wěn)定，進一步多學科合作，檢查發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶，及時制定個體化治療方案，從而提高了母嬰生存率；而產(chǎn)后確診的病例胎兒的死亡率高達50%，6例中有3例在妊娠中晚期以重度高血壓入院(血壓波動在180～230/120～170 mmHg),伴有心率過快、視網(wǎng)膜病變，治療過程中血壓不穩(wěn)定，由頑固性高血壓演變?yōu)楦哐獕杭卑Y，分析其原因為產(chǎn)科醫(yī)生未能及時將PHEO納入鑒別診斷，導致情況進一步加重，立即終止妊娠，新生兒結局不良。針對原發(fā)灶切除手術的切除方式以及最佳時間，目前沒有統(tǒng)一定論。對于PIP的首選治療方式是腹腔鏡下腫瘤切除術[25],上述病例中5例接受了腹腔鏡手術，手術效果良好。不良結局的有3例，新生兒胎齡≤33周，母體在使用降壓藥物后，血流動力學仍不穩(wěn)定，甚至出現(xiàn)胎兒宮內窘迫[12]，最終急診剖宮產(chǎn)，導致新生兒死亡。

本例患者是妊娠期合并PHEO并發(fā)子癇的病例，從目前報道過的文獻中比較罕見，病人癥狀特殊，在妊娠25+2周出現(xiàn)抽搐伴有視網(wǎng)膜脫落，臨床上很容易漏診誤診。從這些病例中得到的教訓，孕早期規(guī)律產(chǎn)檢、及時的確診、多學科之間的合作以及個體化的治療能有效提高母兒生存率。術前的血流動力學和圍手術期麻醉管理可以改善母嬰結局。而廣泛的鑒別診斷和對診斷線索(病史)的重視是正確診斷和成功病例管理的關鍵。