曹午陽(yáng) 李君 葉孟婷 姜毅

摘要： 近年來(lái)，惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率不斷上升，對(duì)人類的威脅也愈加嚴(yán)重。由于醫(yī)學(xué)存在局限性，目前可用的療法有限，化療即為常用方法之一，蒽環(huán)類藥物阿霉素憑借其抗瘤譜廣、化療指數(shù)高的特點(diǎn)成為臨床使用頻率較高的化療藥物之一。研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)其具有心臟毒性，導(dǎo)致患者出現(xiàn)心臟功能障礙乃至惡性心律失常等嚴(yán)重后果，因而對(duì)其臨床應(yīng)用產(chǎn)生了制約，故而該問(wèn)題亟待解決，但尚無(wú)理想的現(xiàn)代治療方案。臨床上阿霉素導(dǎo)致的心肌損害以氣虛血瘀證為多見(jiàn)，基于《黃帝內(nèi)經(jīng)》“血瘀”理論結(jié)合現(xiàn)代研究對(duì)“氣、血”的認(rèn)識(shí)，提出以“益氣活血”作為阿霉素心肌損害的中醫(yī)治療原則，希望能為臨床提供參考。

關(guān)鍵詞： 益氣活血法;《黃帝內(nèi)經(jīng)》“血瘀”理論;阿霉素;心肌損害

中圖分類號(hào)：R542.2?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? 文章編號(hào)：1007-2349（2021）08-0016-03

目前癌癥呈現(xiàn)高發(fā)病率、高死亡率的態(tài)勢(shì)，大多數(shù)國(guó)家30至69歲居民死因的前2位就是癌癥，根據(jù)數(shù)據(jù)推測(cè)，2040年全球每年癌癥新發(fā)病例數(shù)將增至2700萬(wàn)，比2018上升將近50%[1]?；熥鳛橹饕煼ㄊ乖S多人獲益，阿霉素作為常用藥劑，為廣譜、強(qiáng)效抗腫瘤藥，部分惡性腫瘤患者在接受含有阿霉素的化療方案后遠(yuǎn)期生存率明顯提高。但阿霉素細(xì)胞毒性強(qiáng)烈，在抑制癌細(xì)胞有絲分裂的同時(shí)也嚴(yán)重破壞正常細(xì)胞，導(dǎo)致了許多毒副反應(yīng)的發(fā)生，心肌損害在其中尤為常見(jiàn)[2]。

1 阿霉素導(dǎo)致心肌損害的機(jī)制

阿霉素可致心肌細(xì)胞凋亡，可能是由于氧化應(yīng)激損傷、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ機(jī)制、鈣穩(wěn)態(tài)受損、線粒體受損、自噬作用、炎癥反應(yīng)等多種作用機(jī)制共同參與反應(yīng)，在它們的共同作用下使心肌細(xì)胞發(fā)生程度不一的損傷[3]。氧化應(yīng)激機(jī)制是目前研究較為熱門的方向，即阿霉素在體內(nèi)代謝，其阿霉素醌被NADH脫氫酶、內(nèi)皮特異性一氧化氮合酶還原酶等催化反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榘膈?，半醌作為陰離子會(huì)將電子傳遞給氧分子使后者成為超氧陰離子，再經(jīng)過(guò)超氧化物歧化酶催化合成為過(guò)氧化氫，緊隨其后產(chǎn)生高度活性的羥自由基[4]。反應(yīng)產(chǎn)生的活性氧使DNA、蛋白質(zhì)氧化導(dǎo)致細(xì)胞損傷。阿霉素在有鐵離子存在的環(huán)境中可與鐵離子發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生大量活性氧，導(dǎo)致線粒體功能障礙、細(xì)胞損傷及細(xì)胞死亡的發(fā)生[5]。阿霉素可抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，形成復(fù)合物，引起DNA斷裂和轉(zhuǎn)錄錯(cuò)誤，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞線粒體發(fā)生功能失調(diào)產(chǎn)生更多活性氧、活性氮，損傷心肌細(xì)胞[6]。目前存在多種學(xué)說(shuō)，尚無(wú)定論，需繼續(xù)研究。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)阿霉素心臟毒性的認(rèn)識(shí)

因?yàn)榘⒚顾匦呐K毒性多致“心悸、氣短”，故可認(rèn)為屬“心悸病”范疇，根據(jù)祖國(guó)醫(yī)學(xué)理論，勞倦失宜、素體虛弱、七情內(nèi)傷、外邪侵襲以及藥食失調(diào)是常見(jiàn)病因，它們共同參與使人體出現(xiàn)虛勞無(wú)法濡養(yǎng)心臟，抑或是產(chǎn)生痰液瘀血等實(shí)邪逆亂氣機(jī)、阻滯心脈而擾動(dòng)心主。勞力勞神則心血及肺脾之氣多有耗損，房勞過(guò)度則致腎精腎氣虧耗，若體虛不足抑或疾病傷正則氣血精津不足難以供養(yǎng)大主，故勞倦失宜及體虛者皆可因心臟失充而心悸。七情過(guò)度可直接傷及內(nèi)臟，或傷心氣，或使心臟充養(yǎng)不足，或使氣亂擾心，或傷腎使水火不得相濟(jì)。外邪可礙血耗血擾神。飲食不節(jié)可致痰熱擾心;藥性或藥量太過(guò)亦可傷氣陰而心悸，阿霉素心肌損害當(dāng)屬于此。心悸發(fā)病主因在心，而肺、脾、腎、肝之功能正常與否亦是重要。肺所生之宗氣助血行;脾主運(yùn)化，一者運(yùn)化精微以生氣血供養(yǎng)心臟，二者運(yùn)化痰濕以免痰飲擾動(dòng)心神;腎陽(yáng)催發(fā)腎水與心火相濟(jì);肝失調(diào)達(dá)，氣亂則擾神。心悸屬虛實(shí)夾雜者為多見(jiàn)，虛即充養(yǎng)不足，實(shí)乃邪氣擾心，兩者或相兼或轉(zhuǎn)化。

3 《內(nèi)經(jīng)》“血瘀”理論

“血瘀”理論源頭即《內(nèi)經(jīng)》“留血、惡血”等論。《靈樞·平人絕谷》云：“血脈和利，精神乃居”，《靈樞·本臟》言“血和則經(jīng)脈流行，營(yíng)復(fù)陰陽(yáng)”，闡述了氣血通暢的意義，若脈道不利氣血失和不能內(nèi)養(yǎng)臟腑外注肢節(jié)則易招致疾病。血液在脈中循環(huán)運(yùn)行，氣能行血攝血，血能載氣生氣，氣虛鼓動(dòng)無(wú)力則血流凝滯而生瘀血，瘀不生新，新血不生則無(wú)以化氣;停滯之血閉塞血脈則可壅遏氣機(jī)，氣不行則瘀滯愈甚。即所謂“血?dú)馓?，脈不通”，氣血運(yùn)行失常是許多疾病發(fā)生的根源?！端貑?wèn)·痹論》謂：“心痹者，脈不通”，指出瘀血阻滯致心氣不暢，出現(xiàn)心臟功能失調(diào)。《靈樞·刺節(jié)真邪》：“血道不通……此病滎然有水”，《素問(wèn)·四時(shí)刺逆從論》：“澀則病積，時(shí)善驚”，說(shuō)明氣血澀滯可生痰亦或致驚恐過(guò)度而心悸?！爸T血者，皆屬于心”，血脈和暢方可藏神。還提出：“疏血?dú)狻?，“除菀陳”，“溫消”等治法，即和血、祛瘀、溫?yáng)。氣血和暢方可營(yíng)養(yǎng)人體，而若氣血虧虛、運(yùn)行不利則可致中壽而盡。

4 氣虛血瘀型心肌損害

《本經(jīng)》言下品藥雖毒卻能愈疾，而阿霉素之藥性正合其言，在祖國(guó)醫(yī)學(xué)范疇中可歸為下品之藥，乃“大毒”，為峻猛之品?！鞍┝觥弊鳛橛行螌?shí)邪，損傷人體正氣的同時(shí)也阻礙了氣血的化生與運(yùn)行，“大毒”之品阿霉素主蕩滌邪氣，進(jìn)入人體后抵抗癌邪的作用屬于以毒攻毒，故逐邪的同時(shí)也在攻伐正氣加重人體的虛勞。大毒之藥有大用，然不可過(guò)用，易傷正氣，惡性腫瘤本已使患者邪盛正虛，又受藥物之攻逐，使得正氣愈加亡失。正氣不足，推動(dòng)溫煦無(wú)力，導(dǎo)致患者出現(xiàn)心悸胸悶、氣短懶言、神疲乏力、自汗等可歸納為祖國(guó)醫(yī)學(xué)范疇中“氣虛證”的癥狀，乃是元?dú)夂膿p、周身之氣不足致無(wú)力化生并鼓動(dòng)氣血使得心臟功能衰退的表現(xiàn)，實(shí)質(zhì)是心肌細(xì)胞發(fā)生損害、凋亡。心臟泵血功能出現(xiàn)障礙，血液循環(huán)不暢，出現(xiàn)脈細(xì)澀或結(jié)代、舌質(zhì)暗有瘀斑，同時(shí)因?yàn)樾呐K血供不足產(chǎn)生無(wú)氧代謝產(chǎn)物刺激神經(jīng)使患者出現(xiàn)前胸陣發(fā)性刺痛等“瘀證”證候。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為阿霉素導(dǎo)致的心臟損害其本為氣虛，氣能行血、攝血，氣的功能減退則血液流動(dòng)不利而發(fā)生瘀阻，故本病病機(jī)為氣血失調(diào)，主證為氣虛血瘀。因個(gè)人稟賦不同以及用藥劑量的不同，毒性在人體中的積累以及造成的損害也會(huì)不同，若正氣素虛則藥毒可頃刻使得正氣大損，若素體強(qiáng)健則為正邪相持緩慢消耗正氣。腫瘤掠奪氣血供養(yǎng)自身，其乃實(shí)邪，本已阻礙氣血，加之患者易憂思悲懼過(guò)度，更耗真氣，導(dǎo)致滋養(yǎng)心臟不足而生心悸;為逐邪所用之大毒之品，其峻利剽悍之性，致心脈不暢、氣血大傷、心神動(dòng)搖而發(fā)心悸。

5 現(xiàn)代研究對(duì)“氣、血”的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)認(rèn)為，氣構(gòu)成人體，推動(dòng)生命活動(dòng)，也決定了邪氣是否能致病以及疾病發(fā)生后的進(jìn)展?，F(xiàn)代科學(xué)對(duì)氣有多種解釋，有的學(xué)說(shuō)認(rèn)為一氧化氮或水蒸氣就是氣的本質(zhì)，有些認(rèn)為氣的實(shí)質(zhì)是新陳代謝，或認(rèn)為氣與微循環(huán)、鈣離子、鈉離子以及神經(jīng)系統(tǒng)存在聯(lián)系，甚至認(rèn)為基因及其表達(dá)和細(xì)胞通訊就可歸納到氣的范疇[7]。部分研究認(rèn)為氣由兩部分組成，水谷精微作為精氣被脾胃運(yùn)化入血，與作為清氣的氧氣共同營(yíng)養(yǎng)人體[8]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為構(gòu)成宇宙、天地萬(wàn)物最基本要素即為氣，而線粒體也擔(dān)負(fù)著供給生命活動(dòng)能量的重任，在線粒體進(jìn)行的物質(zhì)代謝停止時(shí)隨之發(fā)生生命停止，兩者都是擔(dān)負(fù)生命、構(gòu)成人體的微小物質(zhì)，生理、病理過(guò)程存在相似[9]。薛漢榮認(rèn)為衛(wèi)氣和防御素這二者的功能存在聯(lián)系，據(jù)此提出使用益氣溫陽(yáng)護(hù)衛(wèi)法對(duì)防御素進(jìn)行干預(yù)的設(shè)想[10]。有的觀點(diǎn)認(rèn)為氣是人體的生命能，可歸納為熱力學(xué)自由能范疇，一切生命反應(yīng)的能源就是自由能，故曰氣為血之帥;同時(shí)認(rèn)為中醫(yī)論述的“血”包含體內(nèi)一切分解后可產(chǎn)生自由能的有益液體和固體，譬如酶可以催化生命反應(yīng)故屬于血，即血為氣之母;陰陽(yáng)相當(dāng)于新陳代謝，其分解過(guò)程即分解大分子獲取自由能即陽(yáng)化氣，其合成過(guò)程就是用營(yíng)養(yǎng)構(gòu)建生命物質(zhì)即陰成形，所以氣血同源，即新陳代謝[11]。還有觀點(diǎn)認(rèn)為“血”就是流動(dòng)在脈里的紅色液體，營(yíng)養(yǎng)、濡潤(rùn)全身，而許多血液存在于免疫器官中，故血也是免疫器官的一部分[12]。

6 “益氣活血”法在治療阿霉素心肌損害中的運(yùn)用

祖國(guó)醫(yī)學(xué)注重整體，以固護(hù)正氣為本，攻伐邪氣為標(biāo)，運(yùn)用得當(dāng)能減輕化療損傷并輔助腫瘤進(jìn)展的控制。阿霉素心臟毒性氣虛血瘀型者應(yīng)治以“益氣活血”，使患者氣行暢達(dá)、血脈通利。劉穎等[13]將43例確診惡性腫瘤且接受蒽環(huán)類藥物后出現(xiàn)心肌損傷的患者分為對(duì)照組（使用鹽酸曲美他嗪治療）和實(shí)驗(yàn)組（使用益氣活血方），連續(xù)治療3周后，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組患者中醫(yī)證候積分、心肌酶、心臟彩超指標(biāo)得到明顯改善，值得臨床推廣應(yīng)用。郭金棟等[14]將40只大鼠隨機(jī)分為A組（空白組）、B組（阿霉素組）、C組（阿霉素+中藥低劑量組）、D組（阿霉素+中藥高劑量組），中藥使用益氣活血方，給藥6次后發(fā)現(xiàn)益氣活血方使大鼠心肌細(xì)胞清除自由基的能力大幅提高，同時(shí)降低阿霉素心肌損害，病理結(jié)果示中藥組心肌細(xì)胞損害程度較阿霉素組明顯減低。

7 小結(jié)

社會(huì)發(fā)展使人類壽命大幅延長(zhǎng)，使人類得以接觸更多致癌因素，導(dǎo)致癌癥的發(fā)生越發(fā)常見(jiàn)，又因其難以治愈而產(chǎn)生了極大危害?；熓浅Ｒ?guī)治療手段，阿霉素又因其特性而運(yùn)用廣泛，故其導(dǎo)致的心肌損害亦較多見(jiàn)，中醫(yī)認(rèn)為其病機(jī)主要是“氣虛血瘀”，根本原因在于氣虛無(wú)力行血致血脈不暢，而中醫(yī)認(rèn)為只有氣血調(diào)和、氣脈常通才能身體康健，故治以“益氣活血”使其氣足血暢。因此對(duì)《黃帝內(nèi)經(jīng)》“血瘀”理論進(jìn)行研究，能夠?qū)εR床治療氣虛血瘀型阿霉素心肌損害起到指導(dǎo)作用。

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（收稿日期：2021-04-20）