吳愷迪，尹霄，任占云，趙彥平，董佳怡，沈沖，馬鐵梁，陳如華（.江蘇大學醫(yī)學院，江蘇鎮(zhèn)江 220；2.江蘇大學附屬宜興醫(yī)院a.內(nèi)科，b.中心實驗室，江蘇宜興 24200；.南京醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院，南京 266）

腦卒中目前已成為我國成年人群體殘疾、死亡的首要因素［1-2］。缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）是發(fā)生最廣泛的一類卒中，近年來發(fā)病率持續(xù)上升，占我國腦卒中的60%～80%［3］。構建風險模型對于及時識別和處理高風險IS 患者非常重要。血清清蛋白（Alb）有維持血液膠體滲透壓與酸堿度、營養(yǎng)等［4］作用。研究表明，較高的Alb 水平可以降低發(fā)病風險［5］，但Alb 水平與IS 死亡風險關系的流行病學研究鮮有報道。因此，本研究試圖分析IS患者Alb水平與出院后死亡風險。

1 資料與方法

1.1 研究對象 連續(xù)納入江蘇大學附屬宜興醫(yī)院2009年4月至2017年12月首次診斷為IS 的患者共2 207人，排除46例Alb信息缺失以及185例失訪對象后，對剩余1 976例進行研究分析。

研究對象均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》［6］中IS 診斷標準，經(jīng)計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）確診，同時滿足：（1）急性起病，出現(xiàn)癥狀＜48 h；（2）癥狀和體征持續(xù)數(shù)小時以上；（3）腦CT或MRI有梗死病灶，非腦出血及其他病變。排除標準：（1）自身免疫病史、腫瘤病史；（2）病前日常生活無法自理者；（3）重度肝、腎疾病者。

1.2 資料收集 由江蘇大學附屬宜興醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科采用統(tǒng)一編制的調(diào)查表，收集研究對象入院時的相關資料，包括基本信息（性別、年齡等）、家族史、既往病史（高血壓史、糖尿病史等）、行為生活方式（飲酒為每周≥2 次，且持續(xù)半年以上；吸煙為每日≥1支，且持續(xù)3個月以上）。

1.3 標本采集與生化指標檢測 患者入院后次日晨，在空腹情況下采集4 mL肘靜脈血于促凝管中，4 000 r／min離心3 min，取上層血清，用溴甲酚綠法檢測Alb，用雙縮脲法檢測總蛋白（TP），根據(jù)TP 和Alb計算球蛋白（Glo），用選擇性清除法檢測低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），用過氧化酶清除法檢測高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），用甘油磷酸氧化酶－過氧化物酶（GPO-PAP）法檢測三酰甘油（TG），用CHOD-PAP 法檢測總膽固醇（TC）。

1.4 腦卒中病因分型 依據(jù)影像學檢查結果及相關病史，將IS 按照TOAST 分型標準分為大動脈粥樣硬化型卒中（large-artery atherosclerosis，LAA）、心源性腦栓塞（cardioembolism，CE）、小動脈閉塞或腔隙性腦卒中（small-artery occlusion or lacunar stroke，SAA）、其他病因所致缺血性卒中（stroke of other determined etiology，SOE）、原因不明的缺血性卒中（stroke of other undetermined etiology，SUE）5種亞型。

1.5 隨訪工作與結局的評估 以患者入院診斷為IS為起點，以隨訪終止或發(fā)生IS 死亡時為終點。2018年12月至2019年4月對患者進行集中隨訪。隨訪方式主要通過宜興市疾病預防控制中心及公安戶籍系統(tǒng)核對調(diào)查患者死因與時間，對于信息缺失者采用電話隨訪，死亡結局是患者出院6 個月后因IS而導致死亡。

1.6 統(tǒng)計學分析 通過Epidata 3.1 軟件錄入調(diào)查資料，用SPSS 25.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。不符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量以M（P25，P75）描述，分類變量以頻數(shù)（百分比）描述。用Mann-WhitneyU檢驗比較不符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量的組間差異，用χ2檢驗比較分類變量的差異，用限制性立方樣條回歸（restricted cubic spline）分析入院時Alb 水平與IS死亡風險間的曲線關系，并確定適宜的Alb 截斷點；運用COX比例風險模型分析Alb水平與IS死亡的關聯(lián)；以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的基線特征 見表1。納入IS 患者1 976例，中位年齡68歲。

表1 研究對象的基線特征

2.2 不同Alb水平組的基線特征 限制性立方樣條回歸分析可以直觀地擬合變量與結局之間的曲線關系，在調(diào)整混雜因素后，繪制Alb 水平與IS 死亡風險間的限制性立方樣條回歸分析曲線圖發(fā)現(xiàn)，Alb水平與IS 死亡率呈負相關，有線性關聯(lián)的趨勢，基于本次研究對象的特點，選取Alb 中位數(shù)41 g／L作為截斷點，將入院Alb≤41 g／L作為低Alb水平組，入院Alb＞41 g／L作為高Alb水平組。

將總?cè)巳喊碅lb截斷點分組后，低Alb 水平組985例，高Alb 水平組991 例。與高Alb 水平組相比，低Alb水平組年齡大，男性占比高，且兩組人群血脂差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表2。

表2 不同Alb水平人群基線特征比較

2.3 入院時Alb水平與IS死亡的關聯(lián) Alb＞41 g／L組和Alb≤41 g／L組IS死亡人數(shù)分別為36、66人。通過多因素COX回歸分析，未校正時，Alb≤41 g／L組相對于Alb＞41 g／L 組，死亡風險增加1.714 倍（HR＝1.714，95%CI：1.142～2.574，P＜0.05），對混雜因素包括年齡、性別、吸煙、飲酒、血脂、高血壓史、糖尿病史進行校正后，Alb≤41 g／L 組相對于Alb＞41 g／L 組，死亡風險增加1.618 倍（HR＝1.618，95%CI：1.060～2.469），P＜0.05。

2.4 入院時Alb水平與發(fā)生IS死亡的分層分析 TOAST分型中，SOE 組與SUE 組各發(fā)生1 例死亡，總樣本個數(shù)極少，因此僅對LAA、CE、SAA 進行分層分析。以Alb＞41 g／L組作為參照組，研究Alb≤41 g／L組與發(fā)生IS死亡之間的關聯(lián)，在LAA型、年齡≥65 歲、男性及高血壓病史患者中，低Alb 水平增加IS的死亡風險，見表3。

表3 不同亞組人群中Alb水平與IS死亡的關聯(lián)分析

3 討論

Alb 與IS 預后的關系已被一些臨床研究證實［7-8］。本研究發(fā)現(xiàn)，低Alb 水平組相比高Alb 水平組IS死亡風險增加1.618 倍，而在LAA型、年齡≥65歲、男性、有高血壓史的對象中，低Alb組相對于高Alb組死亡風險顯著增加。

研究表明，Alb 水平低下與CE 型的發(fā)病率和預后不良有關［9］。本研究雖未獲得一致結論，但是發(fā)現(xiàn)在LAA患者中，低Alb 水平IS 患者死亡風險增加。低Alb 的抗炎、抗氧化和內(nèi)皮保護作用減弱，可能間接促進動脈粥樣硬化的發(fā)展，從而致使IS患者預后不良［10］。老年患者隨著生理機能減退，胃腸吸收功能及Alb 合成能力降低，基礎營養(yǎng)狀態(tài)偏低，若在此基礎上進一步伴有營養(yǎng)不良和Alb低水平，其不良結局的發(fā)生風險更高。本研究發(fā)現(xiàn)，在男性患者中，低Alb水平增加IS死亡風險；男性肌肉比重較高，需要更多的蛋白質(zhì)維持機體正常生理功能，一旦Alb 水平降低，更容易加劇病理狀態(tài)，導致預后不佳。在既往高血壓病史的患者中，低Alb水平同樣是增加IS 死亡的危險因素；在低Alb水平狀態(tài)下，血管損傷及斑塊進展過程加速，致使病情加重，因此IS 死亡風險更高。因此，無論是患者還是健康者，都應該重視營養(yǎng)狀況，養(yǎng)成良好的作息習慣，確保飲食規(guī)律，加強體育鍛煉，避免發(fā)生營養(yǎng)不良。本研究還發(fā)現(xiàn)在吸煙和既往無糖尿病人群中，低Alb 水平增加IS 死亡風險，但是調(diào)整完混雜因素后，這種關系無統(tǒng)計學意義；說明在這兩類人群中，低Alb水平并不能獨立預測IS死亡風險，而是通過多種因素共同作用影響IS 的結局，其中的機制仍需進一步研究。

Alb預測死亡可能有以下幾種病理生理機制。首先，由于循環(huán)代謝半衰期長，Alb可能是某些腦卒中前病理狀態(tài)的生物標志物，低Alb 水平嚴重影響了預后，例如營養(yǎng)不良，可能還有其他疾病降低了Alb 水平并阻止了康復，例如合并肺炎和心力衰竭［11］。其次，缺乏Alb 可能會破壞凝血和抗凝之間的平衡。研究表明，Alb 是介導纖溶酶原與纖維蛋白結合的輔因子，并進一步參與組織纖溶酶原激活物的相互作用［12］。

本回顧性研究在多因素COX 風險模型中校正了多個可能導致IS 死亡的混雜因素，規(guī)避了相關因素對結果產(chǎn)生的干擾，結果可信度高。但是我們僅測量了一個時期的Alb 水平，患者入院及出院后Alb變化對其預后及死亡是否具備預測價值還需要通過設計更為深入的實驗來研究。