李曉陽(yáng) 曹妍杰 羊璞 蘇同生

摘要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)針?biāo)幝?lián)合治療早發(fā)性卵巢功能不全的療效。方法：檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（China Science Periodical Database，CSPD）、國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（Chinese Citation Database，CCD）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)（China Biology Medicine，CBM）等數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)于針?biāo)幝?lián)合治療早發(fā)性卵巢功能不全的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)間為2000年1月至2020年1月。由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共檢索到858篇文獻(xiàn)，最終納入14項(xiàng)RCT，其中包括962例患者。Meta分析顯示，針?biāo)幝?lián)合治療早發(fā)性卵巢功能不全有效率高于單純西藥治療（RR=1.16，95%CI為1.09～1.24，P<0.000 01）。針?biāo)幝?lián)合治療早發(fā)性卵巢功能不全患者血清FSH水平優(yōu)于單純西藥治療（SMD=-0.82，95%CI為-1.25～-0.40），P<0.000 01）。結(jié)論：針?biāo)幝?lián)合治療早發(fā)性卵巢功能不全比單獨(dú)使用西藥具有更好的臨床療效。但由于納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，該結(jié)論還有待更多高質(zhì)量大樣本RCT驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞 早發(fā)性卵巢功能不全;卵巢早衰;針灸治療;中藥治療;針?biāo)幗Y(jié)合;Meta分析

Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy of acupuncture combined with Chinese medicinal for premature ovarian insufficiency.Methods：PubMed，Cochrane Library，Embase，CSPD，CNKI and CCD，CBM databases were searched by computer to collect randomized controlled trials（RCT） on acupuncture combined with Chinese medicinal for premature ovarian insufficiency from January 2000 to January 2020.Meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 software after 2 researchers independently screened literature and assessed the quality.Results：A total of 858 papers were retrieved，and 14 RCTs were finally included including 962 patients.Meta-analysis results showed that the efficiency of acupuncture combined with Chinese medicinal for premature ovarian insufficiency was better than that of Western medicine alone [RR = 1.16，95%CI（1.09 to 1.24），P<0.000 01].The combination of acupuncture and Chinese medicinal for the treatment of patients with premature ovarian insufficiency was superior to Western medicine alone [SMD =-0.82，95%CI（-1.25 to -0.40），P<0.000 01] Conclusion：According to existing domestic research，acupuncture combined with Chinese medicinal for premature ovarian insufficiency has better clinical efficacy than Western medicine alone.However，due to the low quality of the literature included in the study，this conclusion needs to be verified by more high-quality large sample RCTs.

Keywords Premature ovarian insufficiency; Premature ovarian failure; Acupuncture treatment; Chinese medicinal treatment; Acupuncture Combined with Chinese Medicinal; Meta-analysis

中圖分類號(hào)：R242;R711.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.13.012

早發(fā)性卵巢功能不全（Premature Ovarian Insufficiency，POI）是指女性40歲前卵巢功能明顯衰退或喪失的臨床綜合征，以月經(jīng)紊亂（閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)）、高促性腺激素和低雌激素為主要表現(xiàn)[1]。在我國(guó)，POI發(fā)病率為2.8%[2]，發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)。POI也會(huì)出現(xiàn)一系列圍絕經(jīng)期癥狀，如性功能障礙、不孕、血管收縮癥狀等，嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量[3-4]。激素替代療法目前是POI推薦的治療方式[5]，但激素的長(zhǎng)期使用存在不良反應(yīng)及療效不佳的問(wèn)題[6]。以往研究顯示，針灸聯(lián)合中藥能夠有效調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸，調(diào)節(jié)血清性激素水平，提高卵巢功能[7-9]。近年來(lái)，對(duì)激素潛在風(fēng)險(xiǎn)有顧慮及擔(dān)憂不良反應(yīng)的患者在臨床常尋求針灸聯(lián)合中藥治療POI，但尚缺乏相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此本研究采用Meta分析方法評(píng)價(jià)針?biāo)幝?lián)合（針灸聯(lián)合中藥）治療POI的療效，為臨床治療方式的多樣性及增加臨床療效提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（Chinese Citation Database，CCD）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)（China Biology Medicine，CBM）等數(shù)據(jù)庫(kù)有關(guān)針刺聯(lián)合中藥治療POI的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。中文檢索式為（“中藥”AND“針刺”or“針灸”or“電針”or“耳針”or“腹針”or“芒針”or“溫針”or“埋線”）and（“卵巢早衰”or“早發(fā)性卵巢功能不全”）;英文檢索式為（“premature ovarian insufficiency”or“premature ovarian failure”or“primary ovarian insufficiency”or“premature menopause”）and（“acupuncture”or“needle therapy”and“Chinese herbal”）。檢索時(shí)限為2000年1月至2020年1月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.2.2 研究對(duì)象

確診為POI或卵巢早衰（Premature Ovarian Failure，POF）的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中華婦產(chǎn)科學(xué)》和《婦產(chǎn)科學(xué)》：年齡≤40歲;月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)≥4個(gè)月;同時(shí)2次促卵泡素（Follicle Stimulating Hormone，F(xiàn)SH）水平>40 IU/L（間隔1個(gè)月以上）;雌二醇（Estradiol，E2）<73.2 pmol/L。

1.2.3 干預(yù)措施

觀察組采用針灸中藥聯(lián)合;對(duì)照組采用西藥常規(guī)療法。療效指標(biāo)：總有效率、圍絕經(jīng)期癥狀（Kupperman）評(píng)分、血清性激素[FSH、黃體生成素（Luteinizing Hormone，LH）、E2]。

1.2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

由2名評(píng)價(jià)員按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具，對(duì)所納入的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行測(cè)評(píng)，7項(xiàng)評(píng)價(jià)內(nèi)容為：隨機(jī)序列生成;分配隱藏方案;是否對(duì)研究對(duì)象及干預(yù)實(shí)施者實(shí)施盲法;對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)采取盲法失訪偏倚;結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整;選擇性報(bào)告研究結(jié)果;其他偏移來(lái)源。根據(jù)文獻(xiàn)具體情況逐項(xiàng)給予低風(fēng)險(xiǎn)、未知風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)的判斷。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);無(wú)法獲取全文數(shù)據(jù);研究方法設(shè)計(jì)不合理或有明顯紕漏。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中華婦產(chǎn)科學(xué)》和《婦產(chǎn)科學(xué)》：年齡≤40歲;月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)≥4個(gè)月;同時(shí)2次FSH水平>40 IU/L（間隔1個(gè)月以上）;E2<73.2 pmol/L。

1.5 資料提取

由2位評(píng)價(jià)人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取資料并交叉核對(duì)，如遇到分歧部分，由第三方加入討論協(xié)助判斷以解決問(wèn)題。文獻(xiàn)篩選第一步閱讀題目和摘要，排除明顯不符合文獻(xiàn)后，再閱讀全文，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)確定是否納入。資料提取包括：納入文獻(xiàn)的基本信息：第一作者和時(shí)間;納入患者的基線特征，包括每組的樣本量、病程、患者年齡、脫落情況等;各組干預(yù)措施的具體方法、有無(wú)隨訪等;結(jié)局指標(biāo)以及結(jié)果數(shù)據(jù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

Meta分析運(yùn)用RevMan 5.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，使用相對(duì)危險(xiǎn)度（Relative Risk，RR）分析有效率;Kupperman評(píng)分、FSH、LH、E2、子宮內(nèi)膜厚度因測(cè)量方法不同或單位不同的影響，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（Standardized Mean Difference，SMD）;二者均采用95%置信區(qū)間（CI）來(lái)表示各效應(yīng)量。因?yàn)獒樉寞煼ǖ呐R床的差異性，研究異質(zhì)性均較大，所以研究均采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)858篇，其中847篇中文文獻(xiàn)，11篇英文文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀摘要和全文，刪除重復(fù)以及不符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，最終納入文獻(xiàn)14篇進(jìn)行定量分析[10-23]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究表

14篇文獻(xiàn)共納入962例POI患者，納入文獻(xiàn)信息見(jiàn)表1。

2.3 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究中，5項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表[10-11，13-14，20]，4項(xiàng)研究采用就診順序進(jìn)行隨機(jī)分配[15，18-19，23]，其余文獻(xiàn)均只提及隨機(jī)，未描述具體方法;納入研究均未提及分配隱藏;所有研究均未提及盲法設(shè)置及結(jié)果評(píng)價(jià);1項(xiàng)研究出現(xiàn)失訪和脫落[21]，并提到具體原因，包括未按規(guī)定用藥、資料不全及未定期隨訪等;納入文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)報(bào)告完整無(wú)遺漏，報(bào)告內(nèi)容與文章初始計(jì)劃的研究項(xiàng)目指標(biāo)相同;納入文獻(xiàn)均描述了基線情況及可比性。使用RevMan 5.3軟件繪制風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖。見(jiàn)圖2～3。

2.4 療效評(píng)價(jià)

2.4.1 總有效率

14項(xiàng)研究比較了針?biāo)幝?lián)合與西藥治療POI的總有效率[10-23]，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.16，95%CI為1.09～1.24，P<0.000 01）。以不同的針灸方法進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，針刺加艾灸聯(lián)合中藥與西藥比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.23，95%CI為1.06～1.42，P=0.007）;電針聯(lián)合中藥與西藥比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.23，95%CI為1.06～1.43，P=0.007）;耳穴聯(lián)合中藥與西藥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.33，95%CI為0.95～1.87，P=0.10）;穴位埋線聯(lián)合中藥與西藥比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.23，95%CI為1.05～1.43，P=0.009）;針刺聯(lián)合中藥與西藥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.20，95%CI為0.90～1.61，P=0.22）;灸法聯(lián)合中藥與西藥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.03，95%CI為0.91～1.15，P=0.67）。見(jiàn)圖4。

2.4.2 Kupperman評(píng)分

3項(xiàng)研究比較了針?biāo)幝?lián)合與西藥治療POI患者的Kupperman評(píng)分[10，13-14]，2項(xiàng)研究的Kupperman評(píng)分方法不同，選取SMD，消除計(jì)量方法不同的影響[10，14]。結(jié)果顯示二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.99，95%CI為-1.98～-0.00，P=0.05）。亞組分析顯示電針聯(lián)合中藥與西藥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.72，95%CI為-2.12～0.69，P=0.32）;埋線聯(lián)合中藥與西藥比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.53，95%CI為-2.05～-1.02），P<0.000 01）。見(jiàn)圖5。

2.4.3 血清促卵泡素水平比較

14項(xiàng)研究比較了針?biāo)幝?lián)合與西藥治療POI患者的血清FSH水平[10-23]，不同研究使用了不同單位（g/L，IU/L和pmol/L），選用SMD。結(jié)果顯示二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.82，95%CI為-1.25～-0.40，P<0.000 01）。亞組分析顯示，針刺加艾灸聯(lián)合中藥與西藥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.36，95%CI為-0.88～0.15，P=0.17）;電針聯(lián)合中藥與西藥比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.19，95%CI為-1.51～-0.88，P<0.000 01）;耳穴聯(lián)合中藥與西藥比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-2.19，95%CI為-2.98～-1.41，P<0.000 01）;穴位埋線聯(lián)合中藥與西藥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.72，95%CI為-2.12～0.69，P=0.32）;針刺聯(lián)合中藥與西藥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=0.06，95%CI為-0.56，0.68，P=0.84）;灸法聯(lián)合中藥與西藥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.02，95%CI為-0.38～0.33，P=0.90）。見(jiàn)圖6。

2.4.4 血清黃體生成素水平比較

13項(xiàng)研究比較了針?biāo)幝?lián)合與西藥治療POI患者的血清LH水平[10-19，21-23]，1項(xiàng)研究測(cè)量時(shí)間不同（停藥后3個(gè)月）[19]，選用SMD。二者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.55，95%CI為-1.11～0.01，P=0.05）。亞組分析顯示，針刺加艾灸聯(lián)合中藥與西藥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.34，95%CI為-0.93～0.25，P=0.26）;電針聯(lián)合中藥與西藥比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.29，95%CI為-1.73～-0.85，P<0.000 01）;耳穴聯(lián)合中藥與西藥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.46，95%CI為-3.26～0.35，P=0.11）;埋線聯(lián)合中藥與西藥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.40，95%CI為-2.86～2.06，P=0.75）;針刺聯(lián)合中藥與西藥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=0.12，95%CI為-0.50～0.74，P=0.71）;灸法聯(lián)合中藥與西藥比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=0.84，95%CI為0.47～1.21，P<0.000 1）。見(jiàn)圖7。

2.4.5 血清雌二醇水平比較

14項(xiàng)研究比較了針?biāo)幝?lián)合與西藥治療POI患者的血清E2水平[10-23]，各研究間使用不同的計(jì)量單位（ng/L，pmol/L，pg/mL），選用SMD作為效應(yīng)尺度。二者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=0.50，95%CI為-0.14～1.14，P=0.12）。亞組分析顯示，針刺加艾灸聯(lián)合中藥與西藥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.41，95%CI為-1.91～1.09，P=0.59）;電針聯(lián)合中藥與西藥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=0.52，95%CI為-1.21～2.24，P=0.56）;耳穴聯(lián)合中藥與西藥比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=1.63，95%CI為1.21～2.05，P<0.000 01）;埋線聯(lián)合中藥與西藥比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=1.32，95%CI為0.68～1.95，P<0.000 1）;針刺聯(lián)合中藥與西藥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=0.04，95%CI為-0.58～0.66，P=0.90）;灸法聯(lián)合中藥與西藥比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=0.64，95%CI為0.27～1.01，P=0.000 6）。見(jiàn)圖8。

2.5 不良反應(yīng)分析

納入文獻(xiàn)中7項(xiàng)研究報(bào)告了安全性與不良反應(yīng)[11，13-14，16，19，21-22]，其中1項(xiàng)研究出現(xiàn)2例暈針?lè)磻?yīng)[22]，1項(xiàng)研究出現(xiàn)1例胃腸道不適[11]，其余研究未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2.6 發(fā)表偏倚

對(duì)針灸聯(lián)合中藥與西藥激素治療POI有效率、血清性激素（FSH、LH、E2）結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)，結(jié)果顯示，每個(gè)漏斗圖兩側(cè)分布較不對(duì)稱，說(shuō)明發(fā)表存在偏倚。見(jiàn)圖9。

3 討論

POI又叫做原發(fā)性卵巢功能不全、卵巢早衰，歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)認(rèn)為早發(fā)性卵巢功能不全能更準(zhǔn)確地反映疾病發(fā)展的過(guò)程，這有助于臨床和科研人員對(duì)本病認(rèn)識(shí)的規(guī)范化，以及提高患者對(duì)本病治療的接受程度[24-25]。貫穿古今，中醫(yī)無(wú)POI病名，根據(jù)臨床癥狀將其歸納為“經(jīng)水早斷”“血枯”“閉經(jīng)”“不孕”等范疇[26]。中醫(yī)認(rèn)為POI的發(fā)病與腎虛、瘀血密切相關(guān)[27]，二者相互為病影響五臟及沖任，使其功能失調(diào)，針灸聯(lián)合中藥發(fā)揮補(bǔ)腎益氣、活血調(diào)經(jīng)之功，從而推動(dòng)精血化生，陰陽(yáng)調(diào)和，沖任通盛，則血海如期滿溢。

本研究結(jié)果顯示，針灸聯(lián)合中藥治療POI患者在有效率、FSH水平改善方面優(yōu)于單獨(dú)使用西藥治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在Kupperman評(píng)分、LH、E2改善水平上與西藥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與范美玲等[28]的研究結(jié)果類似。本研究異質(zhì)性較大，其原因與針刺和中藥的復(fù)雜性和特殊性相關(guān)，包括中藥方劑及其劑量、針刺方法及穴位不同;以及干預(yù)的療程不同;判定指標(biāo)、療效的標(biāo)準(zhǔn)等都可能是異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。

通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)耿曉等[29]的研究同樣為針灸結(jié)合藥物治療POI，但納入研究較少，且干預(yù)方式不夠統(tǒng)一，數(shù)據(jù)不夠完整，缺少相應(yīng)的癥狀評(píng)分，對(duì)臨床指導(dǎo)價(jià)值不大。而我們從臨床角度出發(fā)，將近年針灸療法聯(lián)合中藥與西藥比較療效的文獻(xiàn)集中進(jìn)行分析，總結(jié)分析了當(dāng)前主要的療效指標(biāo)，并且根據(jù)臨床方法不同進(jìn)行了亞組分析。本研究的不足之處在于：部分納入文獻(xiàn)隨機(jī)序列產(chǎn)生方法具有高風(fēng)險(xiǎn);納入文獻(xiàn)均未使用分配隱藏;納入文獻(xiàn)未實(shí)施盲法;大部分文獻(xiàn)未設(shè)置隨訪以評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期療效;研究中亞組分析時(shí)異質(zhì)性較大及亞組分析中的納入文獻(xiàn)過(guò)少，致使文獻(xiàn)的可信度及穩(wěn)定性降低。

綜上所述，當(dāng)前研究提示針灸聯(lián)合中藥治療POI是一種有前景的治療手段，與西藥比較，針灸聯(lián)合中藥能更有效地改善患者的臨床癥狀，改善患者血清FSH水平，但在血清LH、E2水平方面尚未取得優(yōu)勢(shì)。但受目前文獻(xiàn)質(zhì)量及數(shù)量的限制，上述結(jié)論仍有待高質(zhì)量、多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（2020-08-07收稿 責(zé)任編輯：張雄杰）