耿洪嬌 楊博文 謝雁鳴 陳仁波 張文麗

摘要 目的：比較真實世界中創(chuàng)傷性疾病患者口服脈血康膠囊與未口服脈血康膠囊的療效。方法：從25家三級甲等醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）提取患者信息，選取口服脈血康膠囊的創(chuàng)傷性疾病患者656例為觀察組和未使用脈血康膠囊的創(chuàng)傷性疾病患者656例為對照組。運用廣義Boosted模型（Generalized Boosted Models，GBM）傾向性評分法平衡混雜因素，分別采用Logistic回歸、傾向性評分加權(quán)的Logistic回歸和帶協(xié)變量調(diào)整的傾向性評分加權(quán)Logistic回歸比較2組間的療效差異。結(jié)果：3種Logistic回歸方法結(jié)果均顯示觀察組療效優(yōu)于與對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論：對于創(chuàng)傷性疾病患者的治療服用脈血康膠囊療效優(yōu)于未使用該藥。

關(guān)鍵詞 脈血康膠囊;創(chuàng)傷性疾病;療效;真實世界研究;傾向性評分;Logistic回歸;醫(yī)院信息管理系統(tǒng);數(shù)據(jù)庫;混雜因素

Abstract Objective：To compare whether there is a difference in efficacy between oral Maixuekang Capsules and non-oral Maixuekang Capsules in patients with traumatic diseases in the real world.Methods：Patient information was extracted from 25 third-level hospital information management systems（HIS）.A total of 656 patients with traumatic diseases who took Maixuekang Capsules orally were included in the observation group and 656 patients with traumatic diseases who didn′t take Maixuekang Capsules were included in the control group.The generalized boosted models（GBM） propensity scoring method was used to balance confounding factors，and logistic regression，propensity score-weighted logistic regression，and covariate-adjusted propensity score-weighted logistic regression were used to compare the difference in efficacy between the 2 groups.Results：The results of the 3 logistic regression methods showed that the observation group had better efficacy than the control group，and the difference is statistically significant（P<0.05）.Conclusion：For patients with traumatic diseases，taking Maixuekang Capsules is more effective than not using this medicine.

Keywords Maixuekang Capsule; Traumatic disease; Curative effects; Real world research; Propensity score; Logistic regression; HIS; Database; Confounding factors

中圖分類號：R289.5;R641文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.13.023

現(xiàn)代社會創(chuàng)傷已成為年齡低于45歲人群死亡的首要原因，在全球死亡率中約占7%[1]。我國因各類創(chuàng)傷死亡的總?cè)藬?shù)已達70萬/年，由創(chuàng)傷造成的病死率呈逐漸上升的趨勢[2]。脈血康膠囊以中藥水蛭為其成分，具有破血、逐瘀、通脈止痛的功效，主要用于血瘀經(jīng)閉，癥瘕痞塊，跌打損傷[3]。創(chuàng)傷性疾病屬中醫(yī)跌打損傷的范疇，因此是脈血康膠囊治療的主要適應(yīng)證之一。

真實世界研究（Real World Study，RWS）是在臨床現(xiàn)實醫(yī)療環(huán)境之下開展的，是將現(xiàn)實世界數(shù)據(jù)（Real World Data，RWD）通過RWS產(chǎn)生現(xiàn)實世界證據(jù)（Real World Evidence，RWE）的研究[4]。醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）數(shù)據(jù)庫是醫(yī)療電子數(shù)據(jù)庫的主要表現(xiàn)形式，是診療活動中各類信息系統(tǒng)產(chǎn)生的多種數(shù)據(jù)的總稱，記錄了包括患者基本資料、病案首頁、病程診療記錄、檢驗檢查數(shù)據(jù)、醫(yī)囑費用記錄、手術(shù)記錄、組織標本信息等醫(yī)療信息，是真實世界研究重要的臨床資料來源[5-6]。

本研究將通過對HIS數(shù)據(jù)庫中口服脈血康膠囊和未口服脈血康膠囊的創(chuàng)傷性疾病患者進行比較，以此來評價真實世界中口服脈血康膠囊治療創(chuàng)傷性疾病的療效。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來源于中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究所構(gòu)建的多維數(shù)據(jù)倉庫，抽取其中25家全國大型三級甲等中西醫(yī)醫(yī)院的HIS數(shù)據(jù)庫，提取其中符合納入標準的患者信息，包括：一般信息及診斷信息、醫(yī)囑及檢驗記錄。本研究所涉及的倫理問題已經(jīng)過中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究所倫理委員會審批（倫理審批號：2011-11）。

1.2 數(shù)據(jù)標準化

由于各醫(yī)院HIS數(shù)據(jù)庫存在數(shù)據(jù)單位、診斷名稱等差異，研究者首先通過多元異構(gòu)數(shù)據(jù)集成的ETL技術(shù)，將25家醫(yī)院的數(shù)據(jù)庫進行離散標準化，形成一體化數(shù)據(jù)倉庫[7]。

統(tǒng)計分析之前，對患者信息進行標準化處理，中醫(yī)證候及診斷參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語國家標準》規(guī)范化;西醫(yī)診斷參照《內(nèi)科學》（第8版）和《國際疾病分類標準編碼》（ICD-10）進行標準化;中成藥及西藥分別參照《國家醫(yī)保藥品目錄》及解剖學治療學及化學（Anatomical Therapeutic Chemical，ATC）分類系統(tǒng)藥物編碼進行標化。

1.3 納入標準

提取口服脈血康膠囊且主要診斷為創(chuàng)傷性疾病，治療結(jié)局明確（“治愈”/“好轉(zhuǎn)”/“死亡”/“無效”/“其他”）的患者，共656例。

1.4 病例匹配與分組

觀察組為口服脈血康膠囊且符合上述納入標準的656例患者;通過與觀察組按照性別相同、年齡±5歲、入院病情相似進行1∶1匹配，納入主要診斷為創(chuàng)傷性疾病且未使用過脈血康膠囊的656例患者為對照組。

1.5 結(jié)局指標

對原始數(shù)據(jù)中的治療結(jié)局（治愈、好轉(zhuǎn)、死亡、無效、其他）進行重新編碼，將治愈、好轉(zhuǎn)重新編碼為有效，死亡、無效、其他編碼為無效。將重新編碼后的“有效”“無效”作為2組間比較的結(jié)局變量。

1.6 統(tǒng)計學方法

本研究采用SAS軟件9.2版及R軟件進行統(tǒng)計分析，采用Excel 2007輔助作圖。首先采用χ2檢驗對觀察組和對照組的療效進行不分層分析，若P<0.05說明2組治療結(jié)果存在差異。由于本研究為真實世界研究，存在大量混雜因素，若僅憑χ2檢驗易造成結(jié)果的縮小或夸大，因此為減少混雜因素對研究結(jié)果的影響，采用傾向性評分法平衡混雜因素。分別采用Logistic回歸進行線性回歸分析;利用傾向性評分加權(quán)的Logistic回歸分析，平衡大部分混雜因素;利用帶協(xié)變量調(diào)整的傾向性評分加權(quán)Logistic回歸分析，獲得更穩(wěn)健的處理效應(yīng)估計。以上3種方法準確性依次遞增。

1.7 GBM傾向評分平衡混雜因素

由于真實世界中創(chuàng)傷性疾病的臨床治療效果受多種因素影響，利用傾向性評分對包括顱腦損傷、腦梗死、住院天數(shù)、職業(yè)等41個混雜因素進行平衡處理。因為不同協(xié)變量的相對影響程度不盡相同，本研究利用廣義Boosted模型（Generalized Boosted Models，GBM）對2組的協(xié)變量按照處理分配的重要程度進行測量排序，其中相對影響程度值越高，表明該混雜因素影響越大。

1.8 運用GBM傾向評分加權(quán)法平衡各混雜因素

加權(quán)前，部分混雜因素在組間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但經(jīng)過加權(quán)后，部分混雜因素的組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。通過傾向評分加權(quán)前后各混雜因素的P值及K-S值得出平衡效果。見表2。許多混雜因素未經(jīng)加權(quán)處理前在2組間存在顯著差異，經(jīng)加權(quán)后差異不顯著，從統(tǒng)計學角度可以認為傾向評分一定程度上平衡了混雜因素的影響。加權(quán)前后P值的變化見圖1。

2 結(jié)果

2.1 χ2檢驗分析結(jié)果

運用χ2檢驗分析觀察組與對照組療效差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.2 Logistic回歸分析結(jié)果 3種方法得出的回歸系數(shù)均大于0，P值均<0.001，差異有統(tǒng)計學意義，觀察組的臨床療效優(yōu)于對照組。見表4。

3 討論

脈血康膠囊是以鮮水蛭冷凍干燥粉末制成的口服腸溶膠囊，據(jù)《神農(nóng)本草經(jīng)》所載，水蛭“主逐惡血、瘀血、月閉，破血逐瘀，無子，利水道”。《本草衍義》所載水蛭還可“治折傷”。清代名醫(yī)張錫純贊水蛭“破瘀血而不傷新血……于氣分絲毫無損，而瘀血默消于無形”[8]?，F(xiàn)代藥理研究證明，水蛭具有抗血栓形成[9-10]、促進傷口愈合[11]、抗炎[12]、抗細胞凋亡等作用[13]，對創(chuàng)傷性疾病的治療及預(yù)后具有重要作用。研究證明，在骨折中應(yīng)用水蛭可以促進骨折周圍損傷組織的修復(fù)，促進傷口的愈合[11];在微血管手術(shù)及重建手術(shù)方面，可以減少由于結(jié)構(gòu)損傷造成的靜脈淤血[14-15]。

脈血康膠囊以水蛭為主要原料，臨床主要應(yīng)用于與血瘀病機相關(guān)的疾病。臨床研究報道，脈血康膠囊對創(chuàng)傷性疾病的恢復(fù)及預(yù)防血栓等并發(fā)癥具有重要作用。

脈血康膠囊能促進創(chuàng)傷性疾病的恢復(fù)。如糖尿病足截趾術(shù)后的患者在常規(guī)清潔創(chuàng)面及用藥基礎(chǔ)上口服脈血康膠囊較未口服脈血康膠囊的患者創(chuàng)面愈合效果更好[16];治療骨折方面研究證實，脈血康膠囊聯(lián)合早期康復(fù)鍛煉對脛腓骨粉碎性骨折患者的肢體功能恢復(fù)及關(guān)節(jié)活動度等情況有較好療效[17]。

脈血康膠囊在預(yù)防創(chuàng)傷所致血栓發(fā)生方面有積極作用。尤其在手術(shù)創(chuàng)傷后，機體因保護性反應(yīng)，使全身血液凝固性升高，趨于高凝狀態(tài)[18]。脈血康膠囊所含的水蛭素等抗凝物質(zhì)，具有改善組織循環(huán)并預(yù)防血栓形成的作用[18]。如脈血康膠囊在預(yù)防下肢骨科創(chuàng)傷術(shù)后深靜脈血栓形成方面能明顯改善患者凝血情況，延長凝血時間，且出血并發(fā)癥更少、更安全[19];動靜脈內(nèi)瘺成形術(shù)后的患者口服脈血康膠囊組較未口服脈血康膠囊組，內(nèi)瘺管徑明顯增寬，內(nèi)瘺血流量明顯加大，且未出現(xiàn)明顯出血、血腫等不良反應(yīng)[18]。李正等[20]運用脈血康膠囊聯(lián)合低分子肝素鈣對145例老年人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者進行預(yù)防深靜脈血栓療效評價研究，對照組采用低分子肝素鈣，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合口服脈血康膠囊。研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后2組的凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）均較術(shù)前延長，而觀察組延長更明顯，術(shù)后2周時組間比較差異有統(tǒng)計學意義，認為脈血康膠囊與低分子肝素鈣聯(lián)合使用較單純低分子肝素鈣的深靜脈血栓預(yù)防效果更為有效，安全性則無明顯差異。

由統(tǒng)計分析可見，在未平衡協(xié)變量的情況下，2組治療療效存在差異，即觀察組的療效優(yōu)于對照組。但本研究屬于真實世界的回顧性研究，存在大量混雜因素，因此采用GBM估計傾向性評分平衡混雜因素。GBM可以進行一種自適應(yīng)估計傾向評分算法，分析多種類型變量（連續(xù)的、名義的或有序的）和包含多個混雜變量的數(shù)據(jù)。GBM作為一種非參數(shù)的估計方法，可以避免由于錯誤指定模型而導(dǎo)致因果效應(yīng)估計偏頗，并且當處理變量與大量混雜變量之間的非線性關(guān)系，特別是當模型中混雜變量與處理變量之間的函數(shù)形式無法確定時，此方法的優(yōu)勢凸顯[21]。采用Logistic回歸、傾向性評分加權(quán)的Logistic回歸和帶協(xié)變量調(diào)整的傾向性評分加權(quán)Logistic回歸3種準確性依次遞增方法，能很好平衡混雜因素引起的偏倚，使結(jié)果更客觀真實。

本研究運用回顧性分析對真實世界中脈血康膠囊治療創(chuàng)傷性疾病進行療效分析，得出臨床治療創(chuàng)傷性疾病服用脈血康膠囊的患者臨床療效優(yōu)于未使用脈血康膠囊的患者。本研究采用傾向性評分雖然能平衡已知的混雜因素，但仍有部分未知的混雜因素，因此本研究結(jié)果仍存在一定的局限性。脈血康膠囊治療創(chuàng)傷性疾病的臨床有效性仍有待進行大樣本、高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗做進一步證實。

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（2020-02-18收稿 責任編輯：楊覺雄）