龍明淵，丁麗

(1.浙江美諾華藥物化學有限公司，浙江 上虞 312369；2.天祥域通(上海)質(zhì)量服務有限公司，上海 200010)

0 引言

布瓦西坦于2016年2月19日被美國食品和藥物管理局(FDA)批準[1]，主要用于16歲患者及以上的部分性癲癇發(fā)作，輔助治療伴隨或不伴隨繼發(fā)性全身發(fā)作[2]。與上一代藥物左乙拉西坦相比，布瓦西坦藥有相似的化學結(jié)構(gòu)和作用機制，是自2013年以來FDA批準的首個治療部分性癲癇發(fā)作的抗癲癇藥物。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局統(tǒng)計，我國抗癲癇藥物市場己獲生產(chǎn)批文的品種17個，進口批文的品種7個，國內(nèi)抗癲癇藥物市場穩(wěn)健發(fā)展[3]。布瓦西坦具有高度的親和力，可選擇性的結(jié)合突觸囊泡蛋白2A(SV2A)，是AED左乙拉西坦的作用位點。SV2A位于突觸前膜，參與調(diào)解神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和囊泡循環(huán)，進而維持著突觸囊泡的正常功能[4]。AED與SV2A結(jié)合可減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，并通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)興奮性遞質(zhì)和抑制性遞質(zhì)的平衡達到控制癲癇發(fā)作的效果[5]。布瓦西坦的親和力是左乙拉西坦的15～30倍，使其使用劑量降低約10倍[6]。布瓦西坦作用機制單一，除作用于SV2A外，不具備傳統(tǒng)抗癲癇藥的藥理活性[7]。

本項目產(chǎn)品以對甲苯亞磺酸鈉為起始原料，經(jīng)過偶聯(lián)、加成環(huán)合、開環(huán)偶聯(lián)、開環(huán)酰胺化、環(huán)合、還原脫羥基、脫甲苯磺酰基制備布瓦西坦粗品，最后精制得到布瓦西坦。該工藝路線原料成本低，工藝安全環(huán)保，制備的產(chǎn)品與同類產(chǎn)品相比品質(zhì)佳、性能優(yōu)異，市場需求量大，競爭力強。反應路線如圖1所示。

圖1 布瓦西坦合成路線

1 實驗部分

第一步：對甲苯磺酰乙腈(INT-1)制備。向反應釜中加入水、對甲苯亞磺酸鈉、氯乙腈，升溫，保溫反應4.5～5 h。降溫后保溫攪拌50～60 min，離心、干燥得到對甲苯磺酰乙腈。

第二步：INT-2制備。向反應釜中加入乙醇、INT-1及乙醇鈉，室溫攪拌，然后滴加環(huán)氧氯丙烷，加畢后保溫攪拌反應2.5～3 h，再加入水和二氯甲烷攪拌，靜置分液，有機相濃縮得油狀液體，加入水、氫氧化鈉及甲苯，加熱至回流，保溫反應2～2.5 h，然后降溫，分液，有機相中加入濃鹽酸、甲苯，加熱至回流，保溫反應2.5～3 h，降溫后分液，收集有機相，有機相加入飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌20～25 min，靜置分液，有機相加入水攪拌，靜置分液。收集有機相減壓濃縮，加入乙醇，濃縮后再加入異丙醇，升溫溶清，緩慢降溫析晶，離心干燥得INT-2。

第三步：INT-3制備。反應釜中加入四氫呋喃、碘化亞銅、INT-2，冰浴降溫后滴加乙基氯化鎂，加完后保溫反應30 min。然后加入飽和氯化銨水溶液淬滅，再加入甲基叔丁基醚繼續(xù)攪拌，靜置分液，飽和氯化銨水溶液洗有機相，有機相減壓濃縮，加入無水乙醇繼續(xù)濃縮至無液體流出。濃縮液中加入無水乙醇，升溫溶清后降溫析晶，然后離心、干燥得INT-3。

第四步：INT-4制備。反應釜中依次加入甲醇、甲醇鈉和SM4，攪拌均勻后加入INT-3，加熱升溫，蒸餾除去部分溶劑后保溫反應15～16 h，再加入水和乙腈，加熱至溶清，緩慢降溫析晶，然后離心、干燥得INT-4。

第五步：INT-6制備。反應釜中依次加入INT-4、二氯甲烷和水，再加入TEMPO、溴化鉀，分批加入高碘酸鈉，保溫反應，反應結(jié)束后加入三乙胺及水，萃取，有機相用稀鹽酸洗滌，然后用飽和食鹽水洗滌，收集有機相，濃縮至干，再用二氯甲烷攪拌溶解，加入三乙基硅烷和三氟乙酸，繼續(xù)保溫反應12～14 h，反應結(jié)束后加入二氯甲烷和水，靜置分層，收集有機相，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后濃縮有機相，并在加入異丙醇和正庚烷，加熱至溶清，緩慢降溫析晶，過濾得到濕品，將濕品及乙腈加入反應釜中，升溫至溶清，緩慢降溫析晶，然后離心、干燥得INT-6。

第六步：INT-7制備。將INT-6及DMF加入至反應釜中，再加入無水醋酸鈉和鎂粉，升溫，緩慢滴加醋酸，滴加完畢后，保溫反應，反應結(jié)束后冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，攪拌后過濾，濾液用飽和食鹽水洗滌，在減壓濃縮得到布瓦西坦粗品(INT-7)。

第七步：API制備(精制)。將異丙醚和INT-7加入至反應釜中，攪拌升溫至固體溶解，緩慢降溫析晶，離心、干燥得到API。

2 性能檢測

2020年11月，本產(chǎn)品通過紹興市質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督檢測院檢測(報告編號：(2020)HGB02005)，檢測結(jié)論為：所檢樣品，其檢驗項目均符合標準要求。檢測結(jié)果如表1所示。

表1 產(chǎn)品性能檢測結(jié)果

3 結(jié)語

(1)本文布瓦西坦的合成以對甲苯亞磺酸鈉為起始原料，經(jīng)過偶聯(lián)、加成環(huán)合、開環(huán)偶聯(lián)、開環(huán)酰胺化、環(huán)合、還原脫羥基、脫甲苯磺?；鶃碇苽洳纪呶魈梗摴に嚶肪€原料成本低，產(chǎn)物純度高。

(2)本文布瓦西坦中間體INT-3，(S)-4-丙基-3-對甲苯磺酰-二氫呋喃-2-酮)的合成以對甲苯磺酰乙腈為原料，與R-環(huán)氧氯丙烷進行加成環(huán)合，再與乙基氯化鎂開環(huán)偶聯(lián)合成，該工藝路線原料易得，產(chǎn)物收率高。

(3)本文布瓦西坦中間體IV合成過程中，采用有機堿醇鈉作為催化劑，使R-環(huán)氧氯丙烷與對甲苯磺酰乙腈中的氰基進行加成反應。

(4)本文布瓦西坦中間體IV合成過程中，采用碘化亞銅作為催化劑，使得乙基氯化鎂與環(huán)丙基進行開環(huán)偶聯(lián)反應。

(5)本文布瓦西坦中間體INT-4，(3S)-N-((S)-1-氨基-1-氧丁烷-2-基)-3-(羥甲基)-2-甲苯磺?；乎０返暮铣?，采用有機堿為催化劑，使得(2S)-氨基丁酰胺鹽酸鹽上氨基與中間體上的環(huán)丁內(nèi)酯進行開環(huán)酰胺化反應。

(6)本文布瓦西坦中間體INT-6，3-甲苯磺?；纪呶魈?，采用TEMPO作為偶聯(lián)劑，高碘酸鈉作為質(zhì)子化試劑，有效促進內(nèi)酰胺的合成，再經(jīng)過三乙基硅烷和內(nèi)酰胺環(huán)上的羥基形成氧硅烷活性中間體，再經(jīng)過鎂粉還原，脫羥基合成。