李爽，朱梅佳，唐吉友，張小雨，張霄，劉小民

山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科，濟(jì)南250014

腓骨肌萎縮癥（CMT）是常見的遺傳性運(yùn)動感覺周圍神經(jīng)病之一，發(fā)病率約為1/2 500，其典型的臨床特征為肢體遠(yuǎn)端進(jìn)行性肌無力、肌萎縮、腱反射降低或消失以及感覺障礙等［1］。根據(jù)電生理和病理特征，CMT可分為兩型：CMT1型，又稱脫髓鞘型，其神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢（正中神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度<38 m/s）；CMT2型，又稱軸突型，其神經(jīng)傳導(dǎo)速度正?；蜉p度減慢（正中神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度>38 m/s）。CMT具有高度的臨床變異性和遺傳異質(zhì)性，目前已發(fā)現(xiàn)致病基因超過100個［2］。X-連鎖CMT1型（CMTX1型）是第二常見的CMT類型，僅次于CMT1A型，約占所有CMT類型的6.2%［3］。CMTX1型是編碼連接蛋白32（Cx32）的縫隙連接蛋白B1（GJB1）基因突變所致。2016年8月，山東省千佛山醫(yī)院收治1例CMT患者，現(xiàn)對該病例的臨床特征和突變基因進(jìn)行回顧性分析。

1 臨床資料

先證者，男性，27歲。因“進(jìn)行性四肢遠(yuǎn)端肌無力伴肌萎縮1年”收入院。患者首發(fā)癥狀為行走困難，可獨(dú)立行走，但跑步能力下降，其后逐漸出現(xiàn)四肢遠(yuǎn)端肌無力、肌萎縮，病情緩慢進(jìn)行性加重，無肢體感覺異常。神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查：雙側(cè)前臂，雙手骨間肌、大小魚際肌，雙側(cè)脛前肌和腓腸肌以及雙足小肌肉呈不同程度萎縮，弓形足，雙上肢腱反射消失，雙下肢腱反射降低，無顱神經(jīng)受累，無深淺感覺障礙，無共濟(jì)失調(diào)、肌張力障礙、錐體束征以及智能損害。腦脊液常規(guī)檢查：白細(xì)胞計數(shù)輕度升高（10×106/L）、總蛋白輕度升高（47.6 mg/dL），余未見異常。血生化檢查均未見明顯異常。神經(jīng)電生理檢查：四肢運(yùn)動和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均減慢或引不出波，運(yùn)動和感覺纖維均受累。肌電圖檢查：大量失神經(jīng)電位和神經(jīng)再生現(xiàn)象，呈神經(jīng)源性損害。先證者神經(jīng)電生理資料見表1、2。四肢周圍神經(jīng)超聲、顱腦MRI未見異常。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和輔助檢查結(jié)果，懷疑為CMT［4］。

表1 CMT患者四肢運(yùn)動和感覺神經(jīng)電生理資料

表2 CMT患者四肢肌肉肌電圖資料

經(jīng)先證者及其家屬同意，對先證者的一級親屬進(jìn)行家系調(diào)查。該家系共兩代4人，均為山東省常住居民，漢族，共發(fā)現(xiàn)1例CMT患者（即先證者）。先證者家系系譜圖見圖1。

圖1 先證者家系系譜圖

為進(jìn)一步明確診斷，采集先證者及其父母、姐姐外周靜脈血各2 mL，提取基因組DNA，采用多重連接依賴式探針擴(kuò)增技術(shù)分析CMT突變基因，然后進(jìn)行一代DNA測序驗證。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，先證者同時存在GJB1基因第2外顯子c.44 G→A（Arg15Gln）半合子突變和外周軸蛋白（PRX）基因第7外顯子c.3208 C→G（Arg1070Gly）雜合變異；先證者姐姐同時存在GJB1基因c.44 G→A（Arg15Gln）雜合突變和PRX基因c.3208 C→G（Arg1070Gly）雜合變異；先證者母親存在GJB1基因c.44 G→A（Arg15Gln）雜合突變，PRX基因未檢測到變異；先證者父親存在PRX基因c.3208 C→G（Arg1070Gly）雜合變異，GJB1基因未檢測到變異。見圖2。

圖2 CMT家系各成員GJB1基因第2外顯子和PRX基因第7外顯子部分序列圖

2 討論

根據(jù)遺傳方式不同，CMT可分為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X-連鎖顯性或隱性遺傳。本研究該家系內(nèi)僅1例有臨床癥狀患者，根據(jù)家系調(diào)查結(jié)果難以確定遺傳方式，需要進(jìn)行突變基因分析和DNA測序驗證。結(jié)果證實，該家系為GJB1基因c.44 G→A突變所致的顯性遺傳CMTX1型。CMT多為兒童或青少年發(fā)病，少數(shù)成年后發(fā)病。本例CMT患者發(fā)病年齡相對較晚，臨床表現(xiàn)主要為進(jìn)行性四肢遠(yuǎn)端肌無力伴肌萎縮，同時出現(xiàn)腱反射降低或消失，無深淺感覺障礙，但肌電圖檢查顯示四肢運(yùn)動和感覺神經(jīng)均已明顯受累。中間型CMT的正中神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度為25～45 m/s［5］。本例CMT患者左右正中神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度分別為37.3、42.6 m/s，介于CMT1型和CMT2型，符合中間型CMT表現(xiàn)。女性CMTX1型患者臨床癥狀輕重不一，甚至無癥狀，這種現(xiàn)象可能與女性髓鞘雪旺細(xì)胞的X染色體失活偏移有關(guān)［4，6］。在對先證者一級親屬的家系調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，先證者姐姐和母親雖然攜帶GJB1基因c.44 G→A雜合突變，但無相關(guān)臨床癥狀，可能為亞臨床患者。TANIGUCHI等［7］觀察了30例CMT患者腦脊液蛋白水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)18例存在腦脊液蛋白水平升高，這可能與腦脊液循環(huán)障礙和神經(jīng)根處血—神經(jīng)屏障受損有關(guān)。本例CMT患者腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞計數(shù)和總蛋白水平輕度升高，亦提示存在周圍神經(jīng)損害。除典型的臨床表現(xiàn)外，少數(shù)CMTX1型尚可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，以男性多見，主要表現(xiàn)為偏癱、構(gòu)音障礙、吞咽困難、共濟(jì)失調(diào)、精神癥狀、意識障礙等，癥狀持續(xù)時間不一，多在數(shù)小時至數(shù)周消失；顱腦MRI檢查可見異常融合的T2、FLAIR、DWI高信號，常見于腦白質(zhì)和胼胝體，這些異常信號消失時間較長，但多數(shù)為可逆性白質(zhì)改變，這可能是由于突變的Cx32導(dǎo)致腦白質(zhì)可逆性軸突損傷引起的［4，6，8］。本例CMT患者無中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀，顱腦MRI檢查無異常，提示無中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。

在我國CMT患者中，由GJB1基因突變所致的CMTX1型占7.32%。目前，已發(fā)現(xiàn)超過450個GJB1基因突變，大多數(shù)是錯義突變，其余為缺失或移碼突變。近期LIU等［8］對中國465個無親緣關(guān)系的CMT患者進(jìn)行了GJB1基因突變分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)24個錯義突變、4個無義突變、1個缺失突變、1個內(nèi)含子突變和4個框移突變。本研究基因突變分析發(fā)現(xiàn)，該家系先證者及其姐姐同時存在GJB1基因c.44 G→A半合子突變和PRX基因c.3208 C→G雜合變異，前者來源于其母親，后者來源于其父親，其中GJB1基因c.44 G→A半合子突變?yōu)樵摷蚁档闹虏⌒酝蛔?。PRX基因純合突變可導(dǎo)致更為少見的常染色體隱性遺傳CMT4F型［9］，本研究發(fā)現(xiàn)的PRX基因c.3208 C→G為雜合變異，考慮為非致病性，該雜合變異國內(nèi)外鮮見報道，千人基因組、HGMD、ESP6500、dbSNP等數(shù)據(jù)庫亦未收錄，可能為一新的PRX基因變異。

GJB1基因定位于人染色體Xq13.1，編碼Cx32。生理狀態(tài)下，Cx32在周圍神經(jīng)髓鞘內(nèi)高表達(dá)，它在髓鞘內(nèi)形成縫隙連接，作為神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)、細(xì)胞因子以及各種離子和細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的轉(zhuǎn)運(yùn)通道，對髓鞘的形成和維持起到至關(guān)重要的作用。突變的Cx32蛋白喪失了縫隙連接和物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)通道的功能，可導(dǎo)致周圍神經(jīng)脫髓鞘和軸突變性［1，8，10］。PRX基因定位于人染色體19q13.13-13.2，編碼Periaxin蛋白。生理狀態(tài)下，Periaxin蛋白通過與肌營養(yǎng)不良相關(guān)蛋白2和肌營養(yǎng)不良蛋白形成復(fù)合體，對維持周圍神經(jīng)髓鞘的穩(wěn)定性具有重要作用。該基因突變后，髓鞘穩(wěn)定性受到破壞，并且導(dǎo)致髓鞘再生障礙，最終引起周圍神經(jīng)嚴(yán)重脫髓鞘而發(fā)病［11］。該基因突變后可導(dǎo)致常染色體隱性遺傳CMT4F型［9］。CMT4F型多為嬰幼兒發(fā)病，臨床特征主要為運(yùn)動發(fā)育遲緩、肌無力、肌萎縮、感覺障礙、感覺共濟(jì)失調(diào)、腱反射降低或消失，電生理檢查提示神經(jīng)傳導(dǎo)速度<10 cm/s或測不出［9，12］。本研究在同一家系同一患者中同時存在上述兩個基因突變，但先證者臨床表現(xiàn)與CMT4F型不符，無法確定PRX基因突變是否參與CMTX1型發(fā)病。

綜上所述，本例CMT患者臨床特征主要為緩慢進(jìn)行性四肢遠(yuǎn)端肌無力伴肌萎縮，同時出現(xiàn)腱反射降低或消失；腦脊液檢查白細(xì)胞計數(shù)和總蛋白水平輕度升高，肌電圖檢查四肢感覺和運(yùn)動傳導(dǎo)速度減慢或引不出波；本例CMT患者同時存在GJB1基因c.44 G→A半合子突變和PRX基因c.3208 C→G雜合變異，GJB1基因c.44 G→A半合子突變?yōu)槠渲虏⌒酝蛔儭?/p>