耿巖，王超群，陳進(jìn)宏

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院普外科，上海 200040

肝癌在全世界惡性腫瘤中發(fā)病率排在第6位，男性死亡率高達(dá)第2位，其中肝細(xì)胞癌是肝癌最常見的類型[1]。肝移植是多發(fā)性肝細(xì)胞癌，尤其是符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的病人最有效的治療方法，但由于器官短缺的限制，肝切除術(shù)仍作為一線治療手段[2]。一些研究表明，肝切除術(shù)治療多發(fā)性肝癌相比其他治療方案如射頻消融、經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(TACE)等有相對更好的預(yù)后[3-4]。隨著手術(shù)器械的進(jìn)步和外科醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)的增加，腹腔鏡肝臟手術(shù)近年已得到較為廣泛開展，也有研究證實(shí)腹腔鏡肝切除術(shù)治療肝癌的安全性和有效性[5-7]。不同部位的肝臟腫瘤，行腹腔鏡手術(shù)時一般采取不同的體位和Trocar布局，以利于手術(shù)順利進(jìn)行。多發(fā)性肝癌行腹腔鏡手術(shù)時，體位和Trocar布局需兼顧不同位置的腫瘤，也就增加手術(shù)難度。因此，腹腔鏡肝切除術(shù)治療多發(fā)性肝細(xì)胞癌的安全性和療效值得關(guān)注。本研究采用傾向性評分匹配法，比較腹腔鏡和開腹肝切除手術(shù)治療多發(fā)性肝細(xì)胞癌的安全性和療效。

資料與方法

一、研究對象

收集2014年3月至2018年12月于復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院普外科同一醫(yī)療組接受肝切除手術(shù)的肝癌病人的臨床、病理以及隨訪資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：病人年齡范圍18～80歲；術(shù)前影像學(xué)檢查考慮為多發(fā)性肝細(xì)胞癌，術(shù)前評估為可切除且未侵犯肝內(nèi)大血管或無門靜脈主干癌栓；術(shù)后病理結(jié)果證實(shí)為多發(fā)性肝細(xì)胞癌，未完全融合的衛(wèi)星灶計為獨(dú)立病灶；術(shù)前Child-Pugh分級為A級或B級；病人一般情況可，心肺功能良好，能耐受全身麻醉手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：無法行根治性手術(shù)切除；肝臟合并其他腹部器官聯(lián)合切除，膽囊除外；肝切除合并術(shù)中射頻；有其他惡性腫瘤病史；術(shù)后病理結(jié)果為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌、混合型肝癌或其他肝惡性腫瘤者。病人術(shù)前均完成肝臟增強(qiáng)MRI檢查評估，對于切除范圍較大或與血管關(guān)系密切的腫瘤術(shù)前常規(guī)行影像三維重建，指導(dǎo)手術(shù)策略。根據(jù)手術(shù)方式的不同，將入組病人分為腹腔鏡組和開腹組，手術(shù)方式的選擇由外科醫(yī)生充分告知病人及家屬不同治療方案的利弊后，共同做出決定。所有病人術(shù)前均簽署手術(shù)知情同意書。

二、手術(shù)方法

腹腔鏡組麻醉成功后取平臥位，腫瘤位于右半肝者，病人右肋下墊枕抬高45°。如腫瘤位于同一半肝者，術(shù)中不再調(diào)整體位；如腫瘤位于不同半肝者，優(yōu)先處理直徑較大或操作難度較大的腫瘤，再調(diào)整手術(shù)床體位，或除去墊枕。取臍下10 mm切口置入Trocar，建立氣腹，氣腹壓力控制在12 mmHg，中心靜脈壓控制在5 cmH2O以下。腹腔鏡探查肝臟腫瘤數(shù)目、位置、大小，肝臟硬化程度，腹腔內(nèi)其他臟器及周圍淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，有無腹水等情況，必要時使用腹腔鏡下B超對腫瘤進(jìn)行定位。根據(jù)腫瘤位置視情況選擇其余Trocar置入點(diǎn)，圍繞術(shù)區(qū)呈扇形分布。分離肝周韌帶，充分暴露肝臟，再根據(jù)解剖性肝切除或非解剖性肝切除的不同，選用Pringle法或半肝血流阻斷法進(jìn)行血流阻斷。在超聲引導(dǎo)下電鉤標(biāo)記預(yù)切線，沿預(yù)切線使用超聲刀離斷肝臟組織，對于較細(xì)的血管或膽管(一般直徑小于3 mm)使用超聲刀直接凝閉，較粗的管道采用Hem-o-lok夾閉或直線切割閉合器離斷。完整切除標(biāo)本后，通過標(biāo)本袋從下腹部切口或臍下切口延長取出。檢查有無出血、膽漏，留置引流管后逐層關(guān)腹。

開腹組麻醉成功后取平臥位，腫瘤有位于右半肝者，病人右肋下墊枕抬高30°～45°，術(shù)中根據(jù)其他腫瘤位置調(diào)整手術(shù)床體位。取右側(cè)肋緣下切口，逐層進(jìn)腹后充分游離肝臟，定位腫瘤位置，在距離腫瘤邊緣2 cm處電刀標(biāo)記預(yù)切線，兩側(cè)縫線牽引，使用鉗夾法或超聲刀法離斷肝組織，管道結(jié)扎后離斷，必要時縫扎，完整切除、取出標(biāo)本后逐層關(guān)腹。其余腹腔探查、血流阻斷、引流管置入等均與腹腔鏡組相同。

三、觀察指標(biāo)

本研究比較兩組病人手術(shù)情況、安全性及遠(yuǎn)期療效。收集入組病人的基本資料與臨床資料，包括病人的年齡、性別、有無高血壓、糖尿病等慢性疾病、有無乙型肝炎病史、乙型肝炎病毒載量、術(shù)前甲胎蛋白水平、有無肝硬化、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、腫瘤位置、腫瘤分期、有無血管侵犯及癌栓以及手術(shù)情況等。腫瘤總體積采用體積公式SUM(V=ABC/2)(A、B、C分別為腫瘤的長、寬、高)計算[8]。手術(shù)情況包括手術(shù)方法、切除范圍、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、有無輸血等。以及收集術(shù)前和術(shù)后第1、3、5天的血指標(biāo)，包括血常規(guī)(白細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞百分比和血小板計數(shù)等)，肝功能(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、直接膽紅素、白蛋白、前白蛋白等)，腎功能(血肌酐、尿素氮)，凝血功能(凝血酶原時間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值)等資料。術(shù)后并發(fā)癥按照Clavien-Dindo分級系統(tǒng)進(jìn)行分級。以上資料均來自病人醫(yī)療記錄及醫(yī)院信息系統(tǒng)。

所有入組病人自術(shù)后1個月起進(jìn)行隨訪，隨訪流程為術(shù)后前2年每3個月隨訪一次，之后每半年一次，內(nèi)容為體檢、血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物和腹部B超，每半年行胸部平掃CT、肝臟增強(qiáng)MRI檢查，必要時行PET/CT檢查。根據(jù)檢查結(jié)果選擇后續(xù)隨訪或治療方案，包括再次手術(shù)、介入、射頻、靶向藥物治療等。從手術(shù)時間到病人死亡或最后一次隨訪時間計為總體生存期；從手術(shù)時間到病人發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)或肝外轉(zhuǎn)移的持續(xù)時間計為無病生存期，并分別計算總體生存率及無病生存率。隨訪截止日期為2021年1月1日。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

總共有205例病人納入本研究，其中腹腔鏡組39例，開腹組166例，在所收集的病人基線特征比較中，腫瘤數(shù)量和術(shù)前尿素氮差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。以腹腔鏡組為基準(zhǔn)將全部病人基線特征進(jìn)行1∶1傾向性評分匹配，最終兩組各有31例病人成功匹配，所有基線數(shù)據(jù)均達(dá)到較好平衡。匹配后，兩組腫瘤數(shù)量中位數(shù)均為2個，術(shù)前尿素氮中位數(shù)腹腔鏡組為5.7 mmol/L，開腹組為5.7 mmol/L，P值均大于0.05(表1)。

表1 匹配前后腹腔鏡組與開腹組病人臨床基線資料

匹配后兩組術(shù)中情況比較中，兩組切除范圍無顯著性差異，均達(dá)到R0切除，切緣陰性(P>0.05)。中位數(shù)手術(shù)時間：腹腔鏡組為190 min，開腹組為210 min；術(shù)中出血量：腹腔鏡組為200 mL，開腹組為400 mL；腹腔鏡組術(shù)中輸血2例(6.5%)，開腹組術(shù)中輸血3例(9.7%)。腹腔鏡組相比于開腹組在手術(shù)時間和術(shù)中出血量上有顯著優(yōu)勢(P<0.05)，但在術(shù)中輸血比例上兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。腹腔鏡組有1例因既往有膽囊切除手術(shù)史，術(shù)區(qū)嚴(yán)重粘連、解剖暴露困難，出血量多導(dǎo)致中轉(zhuǎn)開腹。此外，兩組的腫瘤病理特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

表2 匹配后腹腔鏡組與開腹組病人手術(shù)結(jié)果比較

兩組總共出現(xiàn)17例次術(shù)后并發(fā)癥，其中腹腔鏡組有6例次，比例為19.4%，Clavien-Dindo Ⅲ級并發(fā)癥比例為3.2%；開腹組有11例次，比例為35.5%，Clavien-Dindo Ⅲ級并發(fā)癥比例為9.7%。兩組間術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和并發(fā)癥Clavien-Dindo分級差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且均未發(fā)生Clavien-Dindo Ⅳ級及以上并發(fā)癥。而在術(shù)后住院時間(中位數(shù))上，腹腔鏡組為6.0 d，開腹組為8.0 d；在術(shù)后引流時間(中位數(shù))上，腹腔鏡組為5.0 d，開腹組為7.0 d。腹腔鏡組在術(shù)后恢復(fù)方面比開腹組有優(yōu)勢(表3)。兩組均未發(fā)生圍手術(shù)期死亡。

術(shù)后隨訪方面，匹配后全體病人中位隨訪時間為41.5個月，腹腔鏡組1年、3年總體生存率分別為87.1%、61.3%，1年、3年無病生存率分別為71.0%、45.2%；開腹組1年、3年總體生存率分別為74.2%、54.8%，1年、3年無病生存率分別為64.5%、35.5%。腹腔鏡組均好于開腹組，但兩組間在總體生存率(P=0.643)和無病生存率(P=0.814)上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(圖1、圖2)。

圖1 匹配后腹腔鏡組與開腹組總體生存曲線

圖2 匹配后腹腔鏡組與開腹組無病生存曲線

討 論

由于器官短缺以及相對龐大的治療費(fèi)用，肝移植數(shù)量被嚴(yán)重限制。所以對肝功能情況較好的病人，肝癌手術(shù)切除仍是一線治療選擇。當(dāng)前針對肝癌行腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)的前瞻性隨機(jī)對照研究仍然較少。在本研究中，我們采用傾向性評分匹配減少回顧性分析的偏倚，腹腔鏡組與開腹組病人基線資料、腫瘤學(xué)特征、手術(shù)切除范圍等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究表明，腹腔鏡組在手術(shù)時間上優(yōu)于開腹組，這與部分報道相一致[9]。腹腔鏡放大手術(shù)視野，使得操作更加精細(xì)。但也有一些報道[10-12]腹腔鏡手術(shù)時間長于開腹手術(shù)，歸結(jié)原因可能在于腹腔鏡操作空間狹小，對掌握肝臟解剖結(jié)構(gòu)有更高的要求。另外手術(shù)時間也與手術(shù)者的操作技術(shù)以及助手的配合程度有關(guān)，手術(shù)團(tuán)隊(duì)度過腹腔鏡“學(xué)習(xí)曲線”，掌握充分暴露、離斷和止血的技術(shù)要點(diǎn)，會提升手術(shù)操作效率。

術(shù)中出血量的控制是肝臟手術(shù)的重點(diǎn)和難點(diǎn)，同時也是腹腔鏡手術(shù)中轉(zhuǎn)開腹常見的原因之一。本研究中腹腔鏡組術(shù)中出血量少于開腹組，有顯著的優(yōu)勢(P<0.05)，與部分報道[13-14]結(jié)果相一致。其原因可能在于一方面經(jīng)過多年的發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)者的操作技術(shù)達(dá)到較為穩(wěn)定、熟練的水準(zhǔn)，對術(shù)中體位的擺放、氣腹壓力與中心靜脈壓保持平衡的控制、出血的處理更有經(jīng)驗(yàn)，使得腹腔鏡下肝切除手術(shù)變得常規(guī)，發(fā)展成為定式；另一方面手術(shù)器械的長足進(jìn)步也為手術(shù)者提供很大幫助，超聲刀、直線切割器、CUSA、LigaSure等器械在減少術(shù)中出血量，縮短手術(shù)時間上起到重要作用。本研究中納入匹配分析隊(duì)列中有1例因腹腔既往有手術(shù)史，嚴(yán)重粘連、解剖暴露困難，出血量多導(dǎo)致中轉(zhuǎn)開腹，提示我們對于腹腔粘連緊密、解剖不清的病人，如果強(qiáng)行腹腔鏡下游離，可能導(dǎo)致腹腔鏡下無法控制的出血，正確選擇中轉(zhuǎn)時機(jī)至關(guān)重要。

手術(shù)中遺漏病灶一直都是重要的問題，特別是對于多發(fā)性的腫瘤，尤其是直徑小于1 cm的病灶，可能會在肝切除中被忽視，從而導(dǎo)致腫瘤的早期復(fù)發(fā)。在我們的研究中，兩組都沒有發(fā)生腫瘤遺漏的情況，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)主要遵從精準(zhǔn)治療的理念。一是術(shù)前評估要精準(zhǔn)，病人術(shù)前常規(guī)行肝臟增強(qiáng)MRI檢查，明確腫瘤數(shù)量及位置，對于切除范圍較大或與血管關(guān)系密切的腫瘤術(shù)前行基于肝臟增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI的三維重建，指導(dǎo)手術(shù)決策[15]。二是術(shù)中操作要精準(zhǔn)，尤其是位于肝臟深在的病灶，常規(guī)使用腹腔鏡下B超定位，確認(rèn)腫瘤的位置及與重要管道的關(guān)系，此外吲哚菁綠(ICG)熒光實(shí)時成像技術(shù)逐漸用來輔助我們判斷腫瘤的位置和數(shù)量，保證切緣[16-17]。

在術(shù)后恢復(fù)方面，有研究指出腹腔鏡由于切口較小，病人術(shù)后疼痛減輕，從而避免下床時間的延遲，也減少長期臥床相關(guān)并發(fā)癥[18]。此外，腹腔鏡手術(shù)避免腹腔內(nèi)臟在空氣中暴露從而丟失過多的水分，同時減少對胃腸道翻動，改善術(shù)后胃腸功能恢復(fù)[19]。本研究中，腹腔鏡組在術(shù)后引流時間、術(shù)后住院時間上較開腹組有明顯的優(yōu)勢。而且在術(shù)后短期并發(fā)癥上，腹腔鏡組也較開腹組比例低，不過兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。分析兩組術(shù)后并發(fā)癥，傷口感染是開腹手術(shù)最常見的術(shù)后并發(fā)癥，同時也是影響其住院時間的重要因素之一，此外肝臟術(shù)后營養(yǎng)狀況較差、蛋白水平較低、腹水外滲也是導(dǎo)致傷口愈合延遲的促進(jìn)因素。匹配后兩組分別各有1例術(shù)后腹腔出血，考慮為肝斷面滲血，均在止血、輸血等保守治療后穩(wěn)定。開腹組有1例術(shù)后膽漏，通暢引流后，膽漏量逐日減少，最終未行手術(shù)干預(yù)，但延長病人術(shù)后引流時間。本研究中未發(fā)生Clavien-Dindo Ⅳ級及以上的嚴(yán)重并發(fā)癥，也沒有發(fā)生圍手術(shù)期死亡，表明腹腔鏡手術(shù)具有一定的安全性。

在預(yù)后方面，大多數(shù)針對腹腔鏡與開腹肝切手術(shù)對比的研究未包含長期的隨訪數(shù)據(jù)，本研究中匹配后兩組腫瘤學(xué)特征包括腫瘤的大小、數(shù)目、組織學(xué)分級、微血管侵犯(MVI)分級以及包膜完整情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，經(jīng)過長期隨訪發(fā)現(xiàn)腹腔鏡組與開腹組肝癌病人的長期預(yù)后結(jié)果相當(dāng)，匹配后全體中位隨訪時間為41.5個月，兩組在1年、3年的總體生存率和無病生存率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與目前部分研究結(jié)果相一致[20]。

當(dāng)然，本研究也存在著一些局限性與不足。首先，本研究是單中心的回顧性分析，缺少其他中心的數(shù)據(jù)進(jìn)行多重驗(yàn)證；其次，納入本研究的樣本量有限，且未包含有肝內(nèi)大血管侵犯及門靜脈癌栓的病人，符合該條件病人數(shù)量較少，如能增加更多樣本量可以進(jìn)一步明確更高難度下，兩種手術(shù)方式有無優(yōu)劣之分；再次，仍有部分專家認(rèn)為腹腔鏡手術(shù)存在“煙囪效應(yīng)”，可能導(dǎo)致潛在腫瘤腹腔種植或Trocar孔種植，本研究隨訪期間尚未發(fā)現(xiàn)，需要長期的觀察。

綜上所述，對多發(fā)性肝細(xì)胞癌病人行腹腔鏡肝切除術(shù)是安全可行的，且與開腹手術(shù)相比，具有出血量少、住院時間短、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢，兩者在術(shù)后并發(fā)癥、長期預(yù)后上無顯著性差異。傾向性評分匹配有助于減少未知混雜因素的干擾，但仍需要進(jìn)行更大樣本量的前瞻性對照研究，充分驗(yàn)證本研究的結(jié)論。