李俊毅 溫 越 李 淵 王京弟 薛 艷 馬善吳 馬少華

(北京大學(xué)第三醫(yī)院胸外科，北京 100191)

食管癌是全球第7大常見惡性腫瘤，居世界癌癥死因順位的第6位，我國更是食管癌高發(fā)地區(qū)之一，從腫瘤類型來看，區(qū)別于西方國家，我國食管癌主要以鱗癌為主[1]。早期食管癌指病變局限于黏膜層或黏膜下層，文獻(xiàn)報(bào)道局限于黏膜層的病變淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為0～3%，而浸潤至黏膜下層時(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)可升至30%，故也有觀點(diǎn)認(rèn)為早期食管癌僅指局限于黏膜層的腫瘤[2,3]。早期食管癌患者經(jīng)過手術(shù)治療預(yù)后較好，5年生存率可達(dá)80%以上[4]，因此，食管癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療對預(yù)后有著重大影響。近年來，由于使用新的內(nèi)鏡診斷技術(shù)，包括放大內(nèi)鏡、窄帶成像等，越來越多的早期食管癌被發(fā)現(xiàn)[5]，但是仍有部分早期食管癌行外科根治術(shù)后或內(nèi)鏡下切除術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移甚至死亡[6]。少數(shù)研究評估了早期食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的臨床病理特征，原發(fā)腫瘤的浸潤深度、淋巴血管浸潤、組織學(xué)分級、腫瘤長度可能與復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[7～9]，但早期食管鱗癌手術(shù)治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響因素尚未明確。我們回顧性分析2013月1月～2018年12月我院外科手術(shù)或內(nèi)鏡下治療的早期食管癌187例資料，隨訪時(shí)間均>6個(gè)月，其中復(fù)發(fā)14例，探討早期食管癌腫瘤復(fù)發(fā)的影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究通過北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)科學(xué)研究倫理委員會批準(zhǔn)(M2021218)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前胃鏡檢查及活檢診斷原發(fā)性胸段食管鱗癌，局限于黏膜層或黏膜下層，行內(nèi)鏡手術(shù)或外科手術(shù)，采用美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)癌癥分期手冊第8版診斷早期食管癌(early esophageal cancer，EEC)(病變侵及黏膜或黏膜下層)[10]，術(shù)前CT、超聲等檢查確認(rèn)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；隨訪時(shí)間>6個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不全；術(shù)前接受放化療或特殊抗腫瘤藥物治療；合并其他惡性腫瘤；食管轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤；病理類型為腺癌、腺棘癌、未分化癌和癌肉瘤等。

共納入187例，男139例，女48例。年齡41～85歲，平均63.8歲。術(shù)前均行內(nèi)鏡檢查及活檢，腫瘤位于胸上段(內(nèi)鏡檢查腫瘤距門齒20～<25 cm)16例，胸中段(內(nèi)鏡檢查腫瘤距門齒25～<30 cm)74例，胸下段(內(nèi)鏡檢查腫瘤距門齒30～40 cm)97例；腫瘤直徑1～70 mm，平均22.4 mm。根據(jù)病理標(biāo)本切片及AJCC第8版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，Tis(惡性細(xì)胞未突破基底膜)72例，T1a(腫瘤侵犯黏膜固有層或黏膜肌層)85例，T1b(腫瘤侵犯黏膜下層)30例。

1.2 手術(shù)方法

于我院消化科就診的經(jīng)術(shù)前CT、胃鏡、病理等檢查提示病變局限在黏膜層或黏膜下層的食管鱗癌，無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，根據(jù)病變深度及病變大小，選擇內(nèi)鏡手術(shù)：①多環(huán)黏膜套扎切除術(shù)(multiband mucosectomy，MBM)：腫瘤直徑<3 cm，局限于黏膜固有層以內(nèi)的高或中分化食管鱗狀細(xì)胞癌，無淋巴或脈管轉(zhuǎn)移；②內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)：浸潤深度不超過黏膜下層淺層且無脈管內(nèi)浸潤證據(jù)的高、中分化鱗狀細(xì)胞癌；③內(nèi)鏡黏膜下隧道法剝離術(shù)(endoscopic submucosal tunnel dissection，ESTD)：周徑超過1/3環(huán)周或直徑>2 cm的不超過黏膜下層病變且無脈管內(nèi)浸潤證據(jù)的高、中分化食管鱗狀細(xì)胞癌。術(shù)者均為具有豐富內(nèi)鏡經(jīng)驗(yàn)的正高級職稱醫(yī)師。

于我院胸外科就診的經(jīng)術(shù)前CT、胃鏡、病理等檢查提示病變局限在黏膜層或黏膜下層的食管鱗癌患者，選擇微創(chuàng)食管癌切除術(shù)，采用胸腔鏡和腹腔鏡聯(lián)合入路進(jìn)行食管完全切除胃代食管術(shù)，常規(guī)行腹腔及胸腔擴(kuò)大雙野淋巴結(jié)清掃，如果超聲或穿刺活檢報(bào)告頸部淋巴結(jié)陽性，則完成頸部淋巴結(jié)清掃。均以管狀胃經(jīng)食管床與殘余頸段食管吻合。術(shù)者為具有豐富經(jīng)驗(yàn)的正高級職稱醫(yī)師。

1.3 術(shù)后處理及觀察指標(biāo)

術(shù)后均未進(jìn)行化療及放療。術(shù)后1個(gè)月復(fù)查，前2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查一次，第3年開始每半年復(fù)查一次，包括血常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物、頸胸部CT、上消化道造影、胃鏡、頸部彩超，必要時(shí)行PET-CT等。隨訪時(shí)間從手術(shù)當(dāng)日算起，隨訪終點(diǎn)為末次隨訪時(shí)間或隨訪截止時(shí)間(如失訪、死亡等)，截至2020年1月。復(fù)發(fā)的診斷主要依據(jù)相關(guān)影像學(xué)及病理學(xué)檢查。復(fù)發(fā)病灶位于殘留食管、吻合口、食管床和食管引流區(qū)為局部復(fù)發(fā)，位于肝、肺、骨骼、腹膜、胸膜等處為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

選擇性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤直徑、手術(shù)方式、病灶是否完整切除、腫瘤浸潤深度為自變量。其中腫瘤直徑為切除的病理標(biāo)本測量的腫瘤最大徑，精度為1 mm；病灶完整切除為切除的病理標(biāo)本在顯微鏡下經(jīng)有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)師檢測，在水平切緣以及垂直切緣均無癌細(xì)胞殘存[11]。腫瘤浸潤深度依據(jù)顯微鏡下病理標(biāo)本中腫瘤侵犯的層次進(jìn)行判定，臨床分期依據(jù)AJCC第8版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)判斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)(轉(zhuǎn)移)的可能影響因素進(jìn)行單因素分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸分析探索腫瘤復(fù)發(fā)(轉(zhuǎn)移)的影響因素，采用后退法。以雙側(cè)P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)和復(fù)發(fā)情況

140例行內(nèi)鏡手術(shù)，包括MBM 35例，ESD 87例，ESTD 18例。腫瘤完整切除136例。Tis期56例，T1a期72例，T1b期12例。隨訪時(shí)間6～52個(gè)月，平均38.8月，局部復(fù)發(fā)10例，復(fù)發(fā)率為7.1%。

47例行外科手術(shù)，行微創(chuàng)食管癌切除術(shù)46例，右開胸開放手術(shù)1例。腫瘤均完整切除。42例行胸腔、腹腔雙野淋巴結(jié)清掃，5例行頸、胸、腹三野淋巴結(jié)清掃，其中5例存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Tis期16例，T1a期13例，T1b期18例。隨訪時(shí)間6～85個(gè)月，平均46.8月，局部復(fù)發(fā)2例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移2例，復(fù)發(fā)率8.5%。

2.2 腫瘤復(fù)發(fā)的單因素分析

187例早期食管鱗癌中術(shù)后復(fù)發(fā)14例(7.5%)，173例(92.5%)無復(fù)發(fā)。

早期食管癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的單因素分析見表1，結(jié)果顯示，年齡、性別、腫瘤部位、病灶是否完整切除、腫瘤直徑、術(shù)式的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而腫瘤浸潤深度為T1b的復(fù)發(fā)率明顯高于T1a+Tis(P<0.05)。

表1 早期食管癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的單因素分析[n(%)]

2.3 腫瘤復(fù)發(fā)的多因素分析

將單因素分析中2組具有顯著差異的腫瘤浸潤深度，臨床基線特征性別、年齡及臨床上可能影響患者預(yù)后的術(shù)式、腫瘤直徑共5個(gè)變量納入logistic回歸分析，結(jié)果顯示腫瘤浸潤深度是早期食管癌經(jīng)外科手術(shù)或內(nèi)鏡治療后復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素，見表2。

表2 早期食管癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的多因素logistic回歸分析

3 討論

食管癌的治療方案主要根據(jù)其分期決定。早期食管癌的治療主要以外科根治性手術(shù)及內(nèi)鏡治療為主。相對分期較晚的食管癌患者，早期食管癌患者預(yù)后更好，但是仍有部分早期食管癌患者治療后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和(或)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。我們通過對187例早期胸段食管鱗癌進(jìn)行回顧性分析，單因素及多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤浸潤深度為早期食管鱗癌患者經(jīng)外科手術(shù)或內(nèi)鏡治療后復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素，這與既往文獻(xiàn)報(bào)道類似[12,13]。

性別對食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響目前尚無定論。湯薩等[14]認(rèn)為雌激素可在一定程度上抑制食管鱗癌細(xì)胞的生長，因而女性患者預(yù)后一般優(yōu)于男性。李林峻等[15]對食管癌術(shù)后遠(yuǎn)期生存率進(jìn)行研究，結(jié)果顯示男性與女性的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究顯示性別對于食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)無明顯影響，但本研究女性患者例數(shù)少，具有一定的偶然性，有待于后期擴(kuò)大樣本作進(jìn)一步的研究。

在腫瘤直徑方面，Dubecz等[16]認(rèn)為，腫瘤直徑越大，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。本研究中腫瘤直徑>3 cm的食管鱗癌較腫瘤直徑較小者更易復(fù)發(fā)(OR=1.577)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究入組患者包括行內(nèi)鏡手術(shù)及外科根治術(shù)有關(guān)，腫瘤大小往往也是影響手術(shù)方式的參考因素，此結(jié)論有待更大樣本量的單一治療方案的研究證實(shí)。

腫瘤浸潤深度，即T分期，是食管癌國際病理分期的重要依據(jù)。朱自江等[17]的研究表明，腫瘤浸潤深度與食管癌有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移數(shù)量呈顯著正相關(guān)，提示它們之間存在內(nèi)在聯(lián)系，是重要的預(yù)測指標(biāo)。本研究結(jié)果提示，腫瘤浸潤深度是食管癌復(fù)發(fā)的重要影響因素，早期食管癌患者中T1b期較T1a+Tis期有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。這可能與T1b期食管癌更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是食管癌患者死亡的獨(dú)立預(yù)后因素，術(shù)前對食管癌患者準(zhǔn)確進(jìn)行淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評估，有利于指導(dǎo)臨床治療決策，從而改善患者的生存預(yù)后[18]。Monig等[19]的研究表明，食管鱗癌中T1a期淋巴轉(zhuǎn)移率為0%～13%，位于黏膜下淺層(SM1)的T1b期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為8%～26.5%，而浸潤至黏膜下中層(SM2)及以下時(shí)其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)可升至22%～61%。Shen等[20]的研究顯示，腫瘤分化、脈管侵犯及腫瘤侵犯深度是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，費(fèi)翔等[21]的研究提示腫瘤浸潤深度是影響T1期食管鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的最關(guān)鍵因素，因此，準(zhǔn)確地評估腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織病理學(xué)類型以及正確的分期，是指導(dǎo)治療方式選擇的重要前提。

綜上所述，對于早期食管癌患者，盡管內(nèi)鏡下手術(shù)治療臨床效果與傳統(tǒng)外科手術(shù)相當(dāng)，且創(chuàng)傷小，術(shù)后并發(fā)癥更少，住院時(shí)間短，可以作為首選治療方法，但對于部分有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的T1b期患者，內(nèi)鏡下治療未能做到淋巴結(jié)采樣或清掃，腫瘤有不完整切除可能，而食管切除術(shù)能做到兩野或者三野淋巴結(jié)清掃，對于減少術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有積極作用。因而對于腫瘤浸潤深度較高(T1b)的早期食管癌，外科手術(shù)可能帶來的獲益更大。對于早期食管癌應(yīng)成立診療中心，包括消化科和胸外科醫(yī)生，對早期食管癌進(jìn)行評估，選擇合適的手術(shù)方式。本研究為回顧性研究，納入病例數(shù)有限，內(nèi)鏡治療和外科手術(shù)例數(shù)相差懸殊，存在一定局限性，結(jié)論有待大樣本臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。未來的研究應(yīng)著力于術(shù)前如何精確判定病灶浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)；加強(qiáng)術(shù)后對T分期高的患者的隨訪力度，采用超聲、上消化道鋇餐和CT等常規(guī)影像學(xué)檢查，對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和存在的實(shí)體病灶進(jìn)行檢查，對復(fù)發(fā)做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。相信隨著臨床研究證據(jù)的不斷積累，未來針對不同亞組分期的早期食管癌患者的治療決策將會得到進(jìn)一步優(yōu)化。