楊少帥，馬嘉陽，康大鵬，李文星

(1.山西醫(yī)科大學，山西 太原，030001；2.山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院普通外科)

結(jié)直腸癌是最常見的消化道腫瘤之一，據(jù)估算，2018年在中國新發(fā)病人數(shù)與死亡人數(shù)分別排在第3位(52萬例)與第5位(24萬例)[1]。目前治療結(jié)直腸癌的方式仍以手術(shù)為主，傳統(tǒng)治療方式為開腹手術(shù)。隨著手術(shù)器械的發(fā)展，腹腔鏡技術(shù)具有創(chuàng)傷小、康復快等特點，在結(jié)直腸腫瘤根治術(shù)中的應用越來越廣泛[2]。新輔助放化療聯(lián)合直腸癌根治術(shù)是局部晚期結(jié)直腸癌的標準治療方法，全直腸系膜切除是標準術(shù)式[3]。多年的臨床實踐、大量針對結(jié)直腸癌的研究表明，與開腹手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)可達到類似甚至更好的腫瘤學效果[4-6]?；颊咝g(shù)后康復較快，并發(fā)癥較少，遠期生存結(jié)果也可與開腹手術(shù)相媲美[7-9]。但中低位直腸癌患者，由于解剖位置特殊，術(shù)中不易觸及或暴露腫瘤，尤其新輔助放化療后或骨盆狹窄的肥胖患者，腹腔鏡根治性切除的難度明顯增加。目前關(guān)于中低位直腸癌經(jīng)新輔助放化療后行腹腔鏡治療是否值得推廣仍存在爭議。因此，本研究通過Meta分析系統(tǒng)評價腹腔鏡治療對新輔助放化療后中低位直腸癌的臨床療效與安全性，旨在為腹腔鏡手術(shù)治療此類患者的臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以中文檢索詞“直腸癌”“直腸腫瘤”“新輔助放化療”“腹腔鏡手術(shù)”，英文檢索詞“rectal cancer”“l(fā)aparoscopy”“neoadjuvant chemoradiotherapy”及其自由詞檢索中國知網(wǎng)、萬方及維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Cochrane圖書館有關(guān)對比中低位直腸癌新輔助放化療后行腹腔鏡與開腹手術(shù)的中英文文獻，檢索時限為2010年1月至2020年10月。同時追溯已納入文獻的參考文獻，補充可能的疏漏。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)對比中低位直腸癌新輔助放化療后行腹腔鏡與開腹手術(shù)的中、英文文獻；(2)文獻納入的患者需符合中低位直腸癌的診斷(腫瘤位置距肛緣10 cm以下)；(3)至少含有一項需要分析的結(jié)局指標；(4)原始數(shù)據(jù)中的連續(xù)性變量應提供均數(shù)、標準差或中位數(shù)及數(shù)值范圍[10]。排除標準：(1)非比較腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)；(2)原始數(shù)據(jù)不完整或?qū)嶒炘O計存在明顯缺陷；(3)病例報告、綜述、評論、會議論文及重復文獻等。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取 閱讀文獻的標題、摘要及全文，根據(jù)上述納入與排除標準篩選出可納入的文獻，并提取文獻中的數(shù)據(jù)。提取的資料及結(jié)局指標包括：第一作者、發(fā)表年限、地區(qū)、病例數(shù)、研究設計、手術(shù)時間、術(shù)中失血量、術(shù)中淋巴結(jié)切除數(shù)量、術(shù)后首次排氣時間、術(shù)后第一次進食時間、保肛率、術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率、3年無病生存率、3年總體生存率等。文獻中用中位數(shù)(四分位數(shù))表示的指標數(shù)據(jù)，采用Hozo等提出的用中位數(shù)與四分位數(shù)預測其平均數(shù)與標準差的公式進行數(shù)據(jù)換算[10]。

1.4 文獻質(zhì)量評價 納入的文獻若為隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，使用改良Jadad量表對文獻進行質(zhì)量評價，該量表是結(jié)合Cochrane評審量表及Jadad量表改良后制定而成，滿分7分，文獻分值≥4分時，則考慮此文獻屬于高質(zhì)量文獻[11-12]。若為非隨機對照試驗(non-randomized controlled trial，NRC)，則按紐卡斯爾-渥太華量表對文獻進行質(zhì)量評價，總分≥6分時，考慮此文獻質(zhì)量較好[13]。以上步驟由2名研究者分別進行篩選匯總后，交換核對各自的篩查及評價結(jié)果。若遇分歧先進行討論后，再請教上級專家仲裁。

1.5 統(tǒng)計學處理 應用RevMan 5.4軟件對提取的相關(guān)結(jié)局指標進行Meta分析，采用I2檢驗與Q檢驗分析結(jié)局指標間的異質(zhì)性，若I2≤50%或P≥0.1，則認為異質(zhì)性較小，采用固定效應模型分析；若I2>50%或P<0.1，則認為異質(zhì)性較大，采用隨機效應模型分析；對二分類變量資料、連續(xù)變量資料分別利用比值比(odds ratio，OR)、加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)合并計算統(tǒng)計量，各效應量均以95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)表示，P<0.05時差異有統(tǒng)計學意義，分析結(jié)果以森林圖表達，必要時進行敏感性分析檢驗結(jié)果的可靠性。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果、基本特征及質(zhì)量評價 通過計算機共檢索到564篇文獻，檢索出的文獻經(jīng)過篩選后最終納入8篇[14-21]。文獻的篩選流程及結(jié)果見圖1，其中2篇文獻為RCT，6篇為NRC。本研究共納入1 017例患者，其中腹腔鏡組496例，開腹組521例，文獻基本特征見表1，文獻質(zhì)量評分見表2、表3。

表1 納入文獻的基本特征

表2 改良Jadad量表質(zhì)量評分(RCT)

表3 紐卡斯爾-渥太華量表質(zhì)量評分(NRCT)

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的Meta分析結(jié)果

2.2.1 手術(shù)時間 納入的8篇文獻均比較了兩組手術(shù)時間。數(shù)據(jù)異質(zhì)性較高(I2>50%且P<0.1)，采用隨機效應模型進行分析，WMD=9.53,95%CI=-12.21～31.27，P=0.39，結(jié)果提示，兩組手術(shù)時間差異無統(tǒng)計學意義，見圖2。

圖2 兩組手術(shù)時間的Meta分析

2.2.2 術(shù)中出血量 7篇文獻比較了兩組術(shù)中出血量。數(shù)據(jù)異質(zhì)性較高(I2>50%且P<0.1)，采用隨機效應模型進行分析，WMD=-74.78，95%CI=-101.12～-48.44，P<0.00001，結(jié)果提示，腹腔鏡組較開腹組術(shù)中出血量減少，見圖3。

圖3 兩組術(shù)中出血量的Meta分析

2.2.3 術(shù)中淋巴結(jié)切除數(shù)量 6篇文獻比較了兩組術(shù)中淋巴結(jié)切除數(shù)量。數(shù)據(jù)異質(zhì)性較高(I2>50%且P<0.1)，采用隨機效應模型進行分析，WMD=-0.30,95%CI=-1.29～0.70，P=0.56，結(jié)果提示，兩組術(shù)中淋巴結(jié)切除數(shù)量差異無統(tǒng)計學意義，見圖4。

圖4 兩組術(shù)中淋巴結(jié)切除數(shù)量的Meta分析

2.2.4 術(shù)后首次排氣時間 5篇文獻比較了兩組術(shù)后首次排氣時間。數(shù)據(jù)異質(zhì)性較高(I2>50%且P<0.1)，采用隨機效應模型進行分析，WMD=-0.76，95%CI=-1.01～-0.52，P<0.00001，結(jié)果提示，腹腔鏡組較開腹組術(shù)后首次排氣時間更早，見圖5。

圖5 兩組術(shù)后首次排氣時間的Meta分析

2.2.5 術(shù)后首次進食時間 3篇文獻比較了兩組術(shù)后首次進食時間。數(shù)據(jù)異質(zhì)性較高(I2>50%且P<0.1)，采用隨機效應模型進行分析，WMD=-0.70，95%CI=-0.91～-0.49，P<0.00001，結(jié)果提示，腹腔鏡組較開腹組術(shù)后首次進食時間更早，見圖6。

圖6 兩組術(shù)后首次進食時間的Meta分析

2.2.6 術(shù)后住院時間 7篇文獻比較了兩組術(shù)后住院時間。數(shù)據(jù)異質(zhì)性較高(I2>50%且P<0.1)，采用隨機效應模型進行分析，WMD=-2.71,95%CI=-4.54～-0.88，P=0.004，結(jié)果提示，腹腔鏡組較開腹組術(shù)后住院時間更短，見圖7。

圖7 兩組術(shù)后住院時間的Meta分析

2.2.7 保肛率 4篇文獻比較了兩組保肛率。數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小(I2<50%且P>0.1)，采用固定效應模型進行分析，OR=2.01，95%CI=1.33～3.03，P=0.001，結(jié)果提示，腹腔鏡組較開腹組保肛率更高，見圖8。

圖8 兩組保肛率的Meta分析

2.2.8 術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率 7篇文獻對比了兩組術(shù)后總并發(fā)癥。兩組數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小(I2<50%且P>0.1)，采用固定效應模型進行檢驗，OR=0.59，95%CI=0.43～0.82，P=0.001，結(jié)果提示，腹腔鏡組較開腹組術(shù)后總并發(fā)癥少，見圖9。

圖9 兩組術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率的Meta分析

2.2.9 3年無病生存率 3篇文獻對比了兩組術(shù)后3年無病生存率。兩組數(shù)據(jù)無異質(zhì)性(I2=0且P>0.1)，采用固定效應模型進行檢驗，OR=1.54，95%CI=1.07～2.23，P=0.02，結(jié)果提示，腹腔鏡組較開腹組術(shù)后3年無病生存率更高，見圖10。

圖10 兩組3年無病生存率的Meta分析

2.2.10 3年總體生存率 3篇文獻對比了兩組3年總體生存率。兩組數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小(I2<50%且P>0.1)，采用固定效應模型進行檢驗，OR=1.23，95%CI=0.77～1.97，P=0.38，結(jié)果提示，腹腔鏡組較開腹組術(shù)后3年總體生存率差異無統(tǒng)計學意義，見圖11。

圖11 兩組3年總體生存率的Meta分析

2.3 敏感性分析 納入的結(jié)局指標中，有6項異質(zhì)性較高(I2>50%且P<0.1)﹐逐一剔除指標中的各項研究進行敏感性分析,其中手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)中淋巴結(jié)切除數(shù)量、術(shù)后住院時間的研究數(shù)據(jù)結(jié)果穩(wěn)定。術(shù)后首次排氣時間[15]及術(shù)后首次進食時間[18]在分別剔除1項研究后，數(shù)據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果變小(I2<50%且P>0.1)，采用固定效應模型進行分析后，均未影響最終結(jié)果。

3 討 論

作為最常見的消化道腫瘤之一，由于早期缺乏特異性癥狀，70%的直腸癌患者就診時已處于局部晚期，單一治療后預后較差[24]。由于人口老齡化及西方化生活方式的增加，癌癥負擔預計在接下來的幾年仍會增加。中國癌癥的發(fā)病趨勢是結(jié)直腸癌、前列腺癌、女性乳腺癌的負擔迅速增加，因此直腸癌的治療會變得越來越重要[25]。新輔助放化療聯(lián)合根治術(shù)是進展期直腸癌的標準治療方式。與術(shù)后放化療相比，可明顯降低局部復發(fā)風險，而且急性毒性反應更少[26]。新輔助放化療可明顯縮小瘤體，降低腫瘤分期，部分腫瘤甚至達到完全緩解，提高根治性切除率及保肛率[27]。據(jù)報道，局部晚期直腸癌行新輔助放化療后保肛率提高，局部復發(fā)率降低[28]。雖然腫瘤體積縮小，使骨盆有更大的操作空間，但新輔助放療會引起過多的組織水腫，導致手術(shù)平面丟失，從而帶來更大的手術(shù)挑戰(zhàn)，尤其狹窄的男性骨盆[29]。因此對腹腔鏡直腸癌手術(shù)技術(shù)要求更高，腹腔鏡手術(shù)是否優(yōu)于開腹手術(shù)尚無明確定論。

本次Meta分析納入了8項研究，以評估腹腔鏡手術(shù)對于行新輔助放化療后的中低位直腸癌患者的療效及安全性，結(jié)果顯示，兩種術(shù)式的手術(shù)時間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，腹腔鏡手術(shù)難度高，手術(shù)時間很大程度上取決于術(shù)者的經(jīng)驗與技能，隨著腹腔鏡手術(shù)的廣泛開展，術(shù)者經(jīng)驗的增加，腹腔鏡手術(shù)時間會逐漸縮短[30]。納入的數(shù)據(jù)顯示，腔鏡手術(shù)時間并未明顯長于開腹手術(shù)，因為新輔助放化療對于開腹手術(shù)時間的縮短也是有利的。腹腔鏡手術(shù)的術(shù)中出血量更少(P<0.00001)、保肛率更高，可能因腹腔鏡能高清放大，鏡下解剖層次更清晰，并且擁有良好的照明系統(tǒng)，利于準確解剖與止血，也利于實現(xiàn)更低位的吻合。術(shù)中淋巴結(jié)切除數(shù)量差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，作為影響直腸癌預后的主要獨立因素[31]，輔助放化療降低了淋巴結(jié)的獲取數(shù)量，而且淋巴結(jié)更容易找到與切除[32]，表明兩種術(shù)式均能達到根治性切除的目的。

腹腔鏡組術(shù)后首次排氣時間(P<0.00001)、術(shù)后首次進食時間(P<0.00001)及術(shù)后住院時間(P=0.004)短于開腹組，因腹腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷小，術(shù)中對組織臟器的牽拉少，利于術(shù)后早期恢復腸蠕動，可促使患者更早開始進食，早期加強營養(yǎng)，提高免疫功能，從而縮短住院時間，而且術(shù)后疼痛輕利于早期恢復及早期下床活動。腹腔鏡組術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率低于開腹組(P=0.001)，腹腔鏡下清晰的手術(shù)視野有助于術(shù)者更好地分辨病變組織周圍的自主神經(jīng)叢、輸尿管、血管等精細結(jié)構(gòu)，確保術(shù)中避開上述組織，利于降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[33]。對于術(shù)后遠期效果，腹腔鏡組3年無病生存率較高(P=0.02)，但兩組術(shù)后3年總體生存率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示兩種術(shù)式的長期療效相似。

本Meta分析的局限性：(1)納入的8篇文獻中僅2篇是RCT，其余6篇為NRC，有的文獻樣本數(shù)量少，影響了本研究的質(zhì)量。(2)納入的文獻不夠全面。本研究僅納入了中文與英文已發(fā)表的文獻，未納入機器人輔助腹腔鏡手術(shù)的相關(guān)文獻，可能造成選擇偏倚。(3)對長期療效進行描述的文獻較少，如無病生存率、總生存率及生存質(zhì)量等，因此需要更多高質(zhì)量的大樣本、多中心包含長期隨訪的RCT進行驗證。(4)本研究納入的文獻存在一定的時間跨度，新輔助放化療的方式、腹腔鏡手術(shù)的發(fā)展及術(shù)者經(jīng)驗、技能對手術(shù)結(jié)果會產(chǎn)生一定影響，由此產(chǎn)生的偏倚是不可避免的。

綜上所述，腹腔鏡手術(shù)治療新輔助放化療后的中低位直腸癌技術(shù)上是安全、有效的，兩種術(shù)式在遠期療效方面結(jié)果相似，而且腹腔鏡手術(shù)具有術(shù)中出血量少、腸功能恢復快、術(shù)后總并發(fā)癥少的優(yōu)勢，但考慮到納入文獻的局限性，未來仍需高質(zhì)量、大樣本的多中心RCT進行驗證。