康大鵬，馬嘉陽，劉瑩濤，李文星

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院普通外科，山西 太原，030001)

在全球范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌是第三大常見的惡性腫瘤[1]。結(jié)直腸癌在中國(guó)也成為第四大常見的惡性腫瘤、第五大常見的癌癥死因[2]。在現(xiàn)有的結(jié)直腸癌外科手術(shù)中，腹腔鏡手術(shù)發(fā)展迅速，應(yīng)用廣泛。許多隨機(jī)對(duì)照研究都描述了腹腔鏡手術(shù)治療結(jié)直腸癌的優(yōu)點(diǎn)，如術(shù)后康復(fù)快、痛苦少、住院時(shí)間短[3-6]。然而，對(duì)于局部晚期T4期結(jié)腸癌，腹腔鏡手術(shù)治療的安全性及臨床療效尚存有爭(zhēng)議，因?yàn)門4期病變意味著多臟器切除與手術(shù)切緣鏡檢陽性的風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。本研究旨在通過系統(tǒng)的Meta分析探討腹腔鏡切除術(shù)治療T4期結(jié)腸癌的安全性與臨床療效，期望能為臨床決策提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于比較腹腔鏡或開腹手術(shù)治療T4結(jié)腸癌的隨機(jī)對(duì)照研究、非隨機(jī)對(duì)照研究、病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究等。

1.1.2 研究對(duì)象 行腹腔鏡或開腹手術(shù)的T4結(jié)腸癌患者。不限國(guó)籍、種族、年齡、性別等。

1.1.3 干預(yù)措施 腹腔鏡組行腹腔鏡結(jié)腸癌切除術(shù)，開腹組行開腹結(jié)腸癌切除術(shù)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后30 d內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率、R0切除率、淋巴結(jié)獲取數(shù)量、局部復(fù)發(fā)率及術(shù)后3年總體生存率、3年無病生存率、5年總體生存率、5年無病生存率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)無開腹手術(shù)作為對(duì)照；(2)包含結(jié)腸與直腸切除的聯(lián)合結(jié)果；(3)文獻(xiàn)綜述、病例報(bào)道、評(píng)論、專家意見報(bào)告等；(4)重復(fù)文獻(xiàn)；(5)無法獲取全文；(6)原文數(shù)據(jù)不全且無法向作者索取。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 以中文檢索詞“結(jié)腸癌”“結(jié)腸腫瘤”“腹腔鏡手術(shù)”“T4”，英文檢索詞“Colonic Neoplasms”“Laparoscopy”“T4”及其自由詞組合的方式檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方、PubMed、Embase、The Cochrane Library發(fā)表于2021年1月7日以前的中、英文文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 隨機(jī)對(duì)照研究選用改良的Jadad評(píng)分[8]，非隨機(jī)對(duì)照研究選用ROBINS-I評(píng)分[9]。由康大鵬、馬嘉陽分別獨(dú)立地對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分，如遇分歧，則與劉瑩濤、李文星討論決定。本研究將高偏倚風(fēng)險(xiǎn)及以下的文獻(xiàn)納入分析，剔除極高偏倚風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取由康大鵬、馬嘉陽分別獨(dú)立地按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，并交叉核對(duì)，有爭(zhēng)議的數(shù)據(jù)與李文星討論確定。提取參數(shù)包括3部分：一是納入研究的基本特征相關(guān)參數(shù)，包括病例數(shù)、性別比、年齡、腫瘤分期、ASA分級(jí)、BMI等；二是手術(shù)短期結(jié)果，包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后30 d內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率；三是長(zhǎng)期腫瘤學(xué)結(jié)果，包括R0切除率、淋巴結(jié)獲取數(shù)量、局部復(fù)發(fā)率、術(shù)后3年總體生存率、術(shù)后3年無病生存率、術(shù)后5年總體生存率、術(shù)后5年無病生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 此次Meta分析的數(shù)據(jù)及效應(yīng)量合并均使用Cochrane提供的Review Manager 5.4軟件進(jìn)行分析。對(duì)于術(shù)后30 d內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率、R0切除率、局部復(fù)發(fā)率、術(shù)后3年總體生存率、術(shù)后3年無病生存率、術(shù)后5年總體生存率、術(shù)后5年無病生存率按二分類變量運(yùn)算，采用比值比(odds ratio，OR)及95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示；對(duì)于手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間、淋巴結(jié)獲取數(shù)量按連續(xù)性變量運(yùn)算，采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)或加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)作為系統(tǒng)評(píng)價(jià)指標(biāo)，并用95%CI表達(dá)。對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果I2≤50%，則提示納入研究的同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型；如果I2>50%，則認(rèn)為納入研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用逐篇剔除的方法對(duì)異質(zhì)性來源進(jìn)行敏感性分析。采用漏斗圖法(Review Manager 5.4)進(jìn)行發(fā)表偏倚的檢驗(yàn)。當(dāng)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)未報(bào)道標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)，則根據(jù)Hozo 估算法近似估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)差。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)的基本特征 根據(jù)檢索策略檢索中、英文數(shù)據(jù)庫(截止日期為2021年1月7日)共得到699篇文獻(xiàn)。嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入21篇文獻(xiàn)[10-30]，均為回顧性病例對(duì)照研究，發(fā)表時(shí)間2013～2021年共4 705例患者，其中腹腔鏡組2 540例，開腹組2 165例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1、表1，其中多中心研究5篇[11,12,15,20,27]。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的21篇均為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，根據(jù)ROBINS-I進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，其中2篇為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，13篇為中等偏倚風(fēng)險(xiǎn)，6篇低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，無極高偏倚風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)(表2)。6篇低偏倚風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)[10,15-16,18,22,27]均采用1∶1傾向性評(píng)分匹配來平衡兩組間基線資料的差異。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 手術(shù)時(shí)間 12項(xiàng)研究[10,12,14,17,19,21-22,24,26,28-30]對(duì)手術(shù)時(shí)間進(jìn)行了比較，各研究間異質(zhì)性較大(I2=81%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示W(wǎng)MD=17.88，95%CI(5.73，30.02)，P=0.004，腹腔鏡組手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)于開腹組。見圖2。

圖2 腹腔鏡組與開腹組手術(shù)時(shí)間比較的Meta分析

2.3.2 術(shù)中出血量 13項(xiàng)研究[10,12-14,17,19,21-22,24,26,28-30]對(duì)術(shù)中出血量進(jìn)行了比較，各研究間異質(zhì)性較大(I2=59%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示W(wǎng)MD=-62.15，95%CI(-76.64，-47.66)，P<0.00001，表明腹腔鏡組術(shù)中出血量少于開腹組，見圖3。

圖3 腹腔鏡組與開腹組術(shù)中出血量比較的Meta分析

2.3.3 術(shù)后住院時(shí)間 10項(xiàng)研究[10,13-14,19,21-22,24,27,29-30]對(duì)術(shù)后住院時(shí)間進(jìn)行了比較，各研究間異質(zhì)性較大(I2=72%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示W(wǎng)MD=-2.66，95%CI(-3.65，-1.67)，P<0.00001，表明腹腔鏡組術(shù)后住院時(shí)間短于開腹組。見圖4。

圖4 腹腔鏡組與開腹組術(shù)后住院時(shí)間比較的Meta分析

2.3.4 術(shù)后30 d內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率 10項(xiàng)研究[11-12,14,17-18,21-22,26,29-30]對(duì)術(shù)后30 d內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率進(jìn)行了比較，各研究間異質(zhì)性較小(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示OR=0.52，95%CI(0.41，0.67)，P<0.00001，表明腹腔鏡組術(shù)后30 d內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率低于開腹組。見圖5。

圖5 腹腔鏡組與開腹組術(shù)后30 d內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率比較的Meta分析

2.3.5 R0切除率 16項(xiàng)研究[10-12,14,16-23,25,27-29]對(duì)R0切除率進(jìn)行了比較，各研究間異質(zhì)性較小(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示OR=1.31，95%CI(0.91，1.88)，P=0.15，表明兩組R0切除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖6。

圖6 腹腔鏡組與開腹組R0切除率比較的Meta分析

2.3.6 淋巴結(jié)清掃數(shù)量 5項(xiàng)研究[22,26,28-30]對(duì)淋巴結(jié)清掃數(shù)量進(jìn)行了比較，各研究間異質(zhì)性較小(I2=47%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示OR=-0.83，95%CI(-2.37，0.72)，P=0.29，表明兩組淋巴結(jié)清掃數(shù)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖7。

圖7 腹腔鏡組與開腹組淋巴結(jié)清掃數(shù)量比較的Meta分析結(jié)果

2.3.7 局部復(fù)發(fā)率 4項(xiàng)研究[10,16,25-26]對(duì)局部復(fù)發(fā)率進(jìn)行了比較，各研究間異質(zhì)性較小(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示OR=1.25，95%CI(0.62，2.53)，P=0.53，表明兩組局部復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖8。

圖8 腹腔鏡組與開腹組局部復(fù)發(fā)率比較的Meta分析

2.3.8 術(shù)后3年總體生存率 6項(xiàng)研究[10-12,17,22,28]對(duì)術(shù)后3年總體生存率進(jìn)行了比較，各研究間異質(zhì)性較小(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示OR=1.24，95%CI(0.93，1.66)，P=0.14，表明兩組術(shù)后3年總體生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖9。

圖9 腹腔鏡組與開腹組術(shù)后3年總體生存率比較的Meta分析

2.3.9 術(shù)后3年無病生存率 4項(xiàng)研究[11-12,17,28]對(duì)術(shù)后3年無病生存率進(jìn)行了比較，各研究間異質(zhì)性較小(I2=26%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示OR=1.14，95%CI(0.86，1.53)，P=0.36，表明兩組術(shù)后3年總體生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖10。

圖10 術(shù)后3年無病生存率比較的Meta分析

2.3.10 術(shù)后5年總體生存率 10項(xiàng)研究[10,12,15-18,22-23,26,30]對(duì)術(shù)后5年總體生存率進(jìn)行了比較，各研究間異質(zhì)性較小(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示OR=1.20，95%CI(0.97，1.48)，P=0.10，表明兩組術(shù)后5年總體生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖11。

圖11 術(shù)后5年總體生存率比較的Meta分析

2.3.11 術(shù)后5年無病生存率 7項(xiàng)研究[12,15,17-18,23,26,30]對(duì)術(shù)后5年無病生存率進(jìn)行了比較，各研究間異質(zhì)性較小(I2=36%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示OR=1.32，95%CI(1.04,1.67)，P=0.02，表明腹腔鏡組術(shù)后5年無病生存率較開腹組高。見圖12。

圖12 術(shù)后5年無病生存率比較的Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)估 通過繪制漏斗圖來評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)數(shù)大于10篇的結(jié)局指標(biāo)是否存在發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示，手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、R0切除率漏斗圖散點(diǎn)基本對(duì)稱分布，提示無明顯的發(fā)表偏倚存在(圖13～圖15)。

圖13 手術(shù)時(shí)間漏斗圖 圖14 術(shù)中出血量漏斗圖

圖15 R0切除率漏斗圖

3 討 論

腹腔鏡手術(shù)在結(jié)直腸癌治療中已得到廣泛應(yīng)用，而且還在繼續(xù)發(fā)展，一些大型的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已確定其可減少術(shù)后疼痛，加快胃腸道恢復(fù)，并且可在不影響腫瘤預(yù)后的情況下縮短住院時(shí)間[4,31-33]。然而對(duì)于局部晚期T4期結(jié)腸癌患者，腹腔鏡手術(shù)被認(rèn)為是具有挑戰(zhàn)性與高要求的，其中轉(zhuǎn)率高，腫瘤清除率低，手術(shù)效果差[7]。目前國(guó)內(nèi)、國(guó)際指南[34-37]并不推薦使用腹腔鏡手術(shù)，腹腔鏡切除術(shù)在治療T4結(jié)腸癌方面仍存在爭(zhēng)議。因此，我們收集了比較腹腔鏡與開腹手術(shù)切除T4結(jié)腸癌的研究，以進(jìn)行Meta分析，評(píng)估兩種術(shù)式的短期與長(zhǎng)期腫瘤學(xué)結(jié)果。

本研究結(jié)果顯示，腹腔鏡組手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)于開腹組，手術(shù)時(shí)間的異質(zhì)性較大(I2=81%且P<0.00001)，進(jìn)行敏感性分析后，剔除文獻(xiàn)[19,22]，異質(zhì)性降低(I2=46%且P=0.05)，I2值與效應(yīng)尺度未發(fā)生明顯變化(WMD=17.44，95%CI(8.05，26.84)，P=0.0003)，表明研究結(jié)果穩(wěn)健。究其原因，首先，這可能與腹腔鏡手術(shù)技術(shù)的復(fù)雜性，外科醫(yī)生的技術(shù)水平與個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，不同國(guó)家、地區(qū)的手術(shù)操作流程不同有很大關(guān)系，腹腔鏡手術(shù)的成功受患者、腫瘤及術(shù)者等因素的影響。患者或腫瘤因素包括原發(fā)腫瘤相關(guān)癥狀、腹腔粘連、內(nèi)臟肥胖、合并癥等[38]。如果評(píng)估手術(shù)困難，術(shù)者往往會(huì)放棄腹腔鏡手術(shù)而中轉(zhuǎn)開腹；其次，兩篇文獻(xiàn)[19,22]采用1∶1傾向性評(píng)分匹配平衡兩組間基線資料的差異，文獻(xiàn)質(zhì)量相對(duì)較高，且兩篇文獻(xiàn)均來自中國(guó)的單中心研究，導(dǎo)致文章存在一定的異質(zhì)性。

本研究結(jié)果還顯示，腹腔鏡組出血少于開腹組。這可能與腹腔鏡下手術(shù)視野清晰顯示并放大、利于更精細(xì)的解剖與止血有關(guān)。術(shù)中出血量的異質(zhì)性較大(I2=59%且P=0.004)，進(jìn)行敏感性分析后，剔除文獻(xiàn)[26]，異質(zhì)性降低(I2=32%且P=0.14)，Meta分析后的結(jié)果未發(fā)生明顯變化(WMD=-56.81，95%CI(-67.13，-46.48)，P<0.00001)，表明研究結(jié)果穩(wěn)健。

本研究結(jié)果顯示，腹腔鏡組術(shù)后住院時(shí)間短于開腹組。術(shù)后住院時(shí)間異質(zhì)性較大(I2=72%且P=0.0002)，進(jìn)行敏感性分析后，剔除文獻(xiàn)[22]，異質(zhì)性降低(I2=42%且P=0.09)，Meta分析結(jié)果未發(fā)生明顯變化(WMD=-2.99，95%CI(-3.91，-2.08)，P<0.00001)，仔細(xì)分析發(fā)現(xiàn)，該文獻(xiàn)共172例病例，均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)后短時(shí)間保守治療后均好轉(zhuǎn)出院。

此外，本研究結(jié)果顯示，腹腔鏡組較開腹手術(shù)具有降低術(shù)后30 d內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率的趨勢(shì)(OR=0.52)，顯示出較好的療效優(yōu)勢(shì)。Lehnert等[39]報(bào)道了T4結(jié)腸癌與直腸癌擴(kuò)大切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)率為11%，5年總體生存率為51%。有研究表明，T4直腸癌的總生存期由殘留腫瘤決定，接受R1或R2切除的患者無一人存活5年[40]。本研究結(jié)果顯示，兩組R0切除率、清掃淋巴結(jié)數(shù)量、局部復(fù)發(fā)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示了腹腔鏡技術(shù)的安全性。

對(duì)于術(shù)后遠(yuǎn)期效果，研究顯示，腹腔鏡組術(shù)后5年無病生存率較高(OR=1.32)，但兩組術(shù)后3年總體生存率、3年無病生存率、5年總體生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些結(jié)果表明，腹腔鏡手術(shù)治療T4結(jié)腸癌的腫瘤學(xué)結(jié)果是可以接受的。

本Meta分析納入的研究仍存在以下局限性：(1)納入的21篇文獻(xiàn)均為回顧性研究，僅5篇多中心研究，存在發(fā)表偏倚；(2)在T4的定義方面,評(píng)估的患者群體不同(cT4與pT4、T4a與T4b)，研究之間可能存在顯著的異質(zhì)性；(3)在實(shí)際的臨床工作中，確診為pT4結(jié)腸癌的患者，手術(shù)方式是根據(jù)術(shù)前CT或MRI成像的結(jié)果確定的，可能存在選擇受試者偏倚；(4)部分納入研究[14,19,24]的部分參數(shù)未提供標(biāo)準(zhǔn)差，是通過Hozo算法近似估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)差，這可能存在結(jié)局測(cè)量偏倚；(5)Wang等[19]的研究中部分患者接受過新輔助治療，這可能影響結(jié)腸癌術(shù)前分期的準(zhǔn)確率[41-42]。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示T4結(jié)腸癌腹腔鏡手術(shù)后的短期與腫瘤學(xué)結(jié)果與開腹手術(shù)具有可比性，表明該入路在手術(shù)上是安全的，在腫瘤學(xué)上也是可以接受的。與開放手術(shù)相比，具有創(chuàng)傷小、術(shù)后并發(fā)癥少、康復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)。本研究為局部晚期腫瘤的微創(chuàng)切除提供了可用證據(jù)，可以認(rèn)為，腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)治療T4結(jié)腸癌具有良好的安全性，能提供更快的術(shù)后康復(fù)，并不會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，也不會(huì)對(duì)長(zhǎng)期腫瘤學(xué)結(jié)局產(chǎn)生不利影響，腹腔鏡技術(shù)不能被認(rèn)為是T4結(jié)腸癌的絕對(duì)禁忌證。雖然隨機(jī)對(duì)照研究是進(jìn)一步研究的理想選擇，但可行性較低，因此，未來需要更多設(shè)計(jì)良好的多中心前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證并更新這一分析結(jié)果。