海 靜，羅和生

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060

食管胃底靜脈曲張是肝硬化門(mén)脈高壓的典型表現(xiàn)，約50%的肝硬化患者合并食管胃底靜脈曲張，其反映了肝硬化的嚴(yán)重程度，Child-Pugh級(jí)別越高，患者發(fā)生食管胃底靜脈曲張幾率越高[1]。與無(wú)食管胃底靜脈曲張患者相比，食管胃底靜脈曲張患者發(fā)生肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)和病死率均顯著提高[2]。食管胃底靜脈曲張患者進(jìn)一步發(fā)展會(huì)出現(xiàn)食管胃靜脈曲張破裂出血，臨床上常常表現(xiàn)為突發(fā)大量嘔血或柏油樣便，嚴(yán)重者可導(dǎo)致出血性休克。食管胃底靜脈曲張破裂出血的年發(fā)生率為5%～15%，6周的病死率可達(dá)20%，嚴(yán)重影響肝硬化患者的預(yù)后[1]。肝纖維化是肝硬化的基礎(chǔ)病變，反映肝硬化的程度。通常，纖維化的評(píng)估需借助病理檢查，但有創(chuàng)性制約了其在臨床工作中的應(yīng)用。因此，為了尋找非侵入性的評(píng)估工具，研究者們結(jié)合臨床和血清學(xué)指標(biāo)構(gòu)建了多個(gè)用于預(yù)測(cè)肝纖維化水平的模型。天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶血小板比值指數(shù)(aspartate transaminase and platelet ratio index，APRI)作為臨床上評(píng)估肝纖維化程度的一種方式，已被推薦用于肝硬化的診斷[3]。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶血小板比值指數(shù)(r-gamma-glutamyl transpeptidase-to-platelet ratio，GPR)目前也被證實(shí)對(duì)慢性乙型病毒性肝炎纖維化有預(yù)測(cè)作用[4-5]。Attallah等[6]開(kāi)發(fā)了FIB-5評(píng)分，該評(píng)分用于評(píng)估慢性丙型病毒性肝炎的纖維化程度。S-指數(shù)(S-index)是國(guó)內(nèi)學(xué)者提出的一種用于預(yù)測(cè)纖維化程度的模型[7]。Williams等發(fā)現(xiàn)，在慢性病毒性肝炎患者中，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶谷丙轉(zhuǎn)氨酶比值(aspartate transaminase-to-alanine transaminase ratio，AAR)的比率>1.0通常表明肝硬化[8]。隨后的研究[9]及Chrostek等[10]研究發(fā)現(xiàn),γ-谷氨?；D(zhuǎn)肽酶的血小板比值(gamma-glutamyl 1 transpeptitiase-platelet ratio,GAPRI)對(duì)酒精性肝病纖維化程度的診斷水平與APRI、FIB-4類(lèi)似。本研究旨在探討上述非侵入性肝纖維化評(píng)分系統(tǒng)在肝硬化并食管胃底靜脈曲張破裂出血組與非出血組間的差異。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2017年1月1日至2019年11月1日就診于武漢大學(xué)人民醫(yī)院的206例肝硬化并食管胃底靜脈曲張患者為研究對(duì)象，并根據(jù)有無(wú)曲張靜脈破裂出血分為出血組和非出血組。

1.2 研究方法

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均符合2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)《肝硬化診治指南》[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并行胃鏡檢查明確存在食管胃底靜脈曲張。其中出血組符合2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)脾及門(mén)靜脈高壓外科學(xué)組《肝硬化門(mén)靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血診治專(zhuān)家共識(shí)》[1]中關(guān)于食管胃底靜脈曲張破裂出血的推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)內(nèi)鏡顯示下列任一情況時(shí)，即可診斷食管胃底靜脈曲張破裂出血：(1)靜脈曲張有活動(dòng)性出血；(2)靜脈曲張上覆“白色乳頭”；(3)靜脈曲張上覆血凝塊或無(wú)其他潛在出血原因的靜脈曲張。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孤立性胃靜脈曲張瘤破裂出血患者；(2)引起血小板異常的其他非肝臟疾病的患者；(3)肝癌及合并其他惡性腫瘤患者；(4)曾行脾切除或脾臟介入術(shù)的患者；(5)既往行門(mén)體分流術(shù)或經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體靜脈分流術(shù)的患者；(6)近期進(jìn)行過(guò)血液透析、腹膜透析、輸血或應(yīng)用血制品；(7)近期服用過(guò)影響機(jī)體凝血、生化的藥物。

1.2.3 病歷資料收集：包括年齡、性別、胃鏡、血常規(guī)、血生化等結(jié)果。根據(jù)公式計(jì)算APRI、GPR、FIB-5、S-index、AAR、PAR、APR、GAPRI值。APRI[3]=[AST/ULN]/[PLT(×109L-1)]× 100，GPR[4]=[GGT/ULN]/[PLT( ×109L-1)]；FIB-5[5]=0.3×ALB+0.05×PLT(×109L-1)-0.014×ALP+6×(AST/ALT)+14；S-index[6]=1 000×GGT/[PLT( ×109L-1) ×ALB2]；AAR[7]=AST/ALT；GAPRI[10]=GGT/[PLT( ×109L-1)]×100。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，其組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，呈偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(下四分位數(shù)，上四分位數(shù))表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)/%表示，其組間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0．05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床資料本研究納入研究對(duì)象共206例，男143例(69.4%)，女63(30.6%)例，年齡(56.70±11.71)歲(25～81歲)。其中出血組共132例，男94例(71.2%)，女38例(28.8%)，年齡(56.1±12.437)歲，非出血組共74例，男49例(66.2%)，女25例(33.8%)，年齡(57.96±10.246)歲。兩組患者中均以男性患者多見(jiàn)(>50%)，但二者在性別及年齡方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.557，P=0.455；t=-1.095，P=0.275)。

2.2 基本實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)部分血清學(xué)指標(biāo)水平在兩組患者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為WBC、NEU%、NEU、RDW-CV、AST、GGT、ALP、ALB(P<0.05，見(jiàn)表1)，其中出血組患者WBC、NEU%、NEU、RDW-CV水平明顯高于非出血組(4.8350vs3.6050；75.3000vs61.2500；3.5700vs2.0900；0.1600vs0.1400)，非出血組患者AST、GGT、ALP、ALB水平則明顯高于出血組(40.00vs33.00；75.70vs33.50；101.20vs71.35；35.1408±5.9546vs31.8513±5.9426)。此外，PLT、RDW-SD、ALT水平在兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。二元Logistic回歸分析提示，NEU%是肝硬化并食管胃底靜脈曲張患者發(fā)生曲張靜脈破裂出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而ALB、ALP是其保護(hù)因素(見(jiàn)表2)。

表1 出血組與非出血組各項(xiàng)指標(biāo)單因素分析

表2 二元Logistic回歸分析

2.3 非侵入性肝纖維化評(píng)估指標(biāo)與食管胃底靜脈曲張非出血組患者相比較，出血組患者的S-index、GAPRI、GPR水平明顯降低(0.5455vs0.7297；52.8925vs94.3134；0.0117vs0.0210)，且上述指標(biāo)在兩組之中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而APRI、FIB-5、AAR在兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表3)。

表3 出血組與非出血組非侵入性纖維化評(píng)分指標(biāo)的比較

3 討論

食管胃底靜脈曲張破裂出血是臨床常見(jiàn)的急癥，是導(dǎo)致肝硬化患者死亡的常見(jiàn)原因。因此，如果能較早地預(yù)測(cè)肝硬化并食管胃底靜脈曲張人群出血的風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)采取積極的干預(yù)措施，便有望大大降低此類(lèi)人群的死亡率。當(dāng)前的臨床工作中，常通過(guò)胃鏡檢查明確肝硬化患者是否合并食管胃底靜脈曲張及其曲張程度，有助于臨床醫(yī)師對(duì)患者出血風(fēng)險(xiǎn)的判斷。遺憾的是，作為一種侵入性檢查，操作時(shí)難免令患者出現(xiàn)一定程度的不適感，且可能存在麻醉意外，所以部分患者對(duì)胃鏡接受度并不高，從而延誤病情。因次，迫切需要更多的非侵入性檢查協(xié)助臨床醫(yī)師預(yù)測(cè)肝硬化并食管胃底靜脈曲張患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。

近些年來(lái)，WHO推薦經(jīng)濟(jì)條件允許情況下首選FibroScan作為無(wú)創(chuàng)肝纖維化評(píng)估檢測(cè)手段[11]。研究證明，F(xiàn)ibroScan測(cè)得的肝臟硬度值與門(mén)靜脈高壓顯著相關(guān)[12-13]，可輔助診斷門(mén)靜脈高壓及判斷靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。但當(dāng)患者出現(xiàn)腹水、黃疸、肝功能異常等并發(fā)癥時(shí)，對(duì)FibroScan的檢測(cè)結(jié)果造成較大干擾，且其檢測(cè)成本較高，尚未大規(guī)模普及，在一定程度上局限了其在臨床上的應(yīng)用。為解決臨床需求，尋找無(wú)創(chuàng)經(jīng)濟(jì)便捷的方法以預(yù)測(cè)食管胃底靜脈曲張破裂出血的發(fā)生已成為了相對(duì)比較熱門(mén)的方向。當(dāng)前，已開(kāi)發(fā)了數(shù)種基于血清組合的肝纖維化評(píng)分系統(tǒng)，用作評(píng)估肝臟纖維化水平的工具。但其是否能如FibroScan一樣，在評(píng)估肝纖維化的同時(shí)具有預(yù)測(cè)食管胃底靜脈曲張破裂出血的性能，需進(jìn)一步探索。本研究重點(diǎn)探究了包括APRI、GPR、FIB-5、S-index、AAR、GAPRI在內(nèi)的幾種非侵入性肝纖維化評(píng)分系統(tǒng)在肝硬化并食管胃底靜脈曲張破裂出血組與非出血組間的差異。單因素變量分析可知，出血組WBC、NEU、NEU%、RDE-CV水平均高于非出血組，但非出血組AST、GGT、ALP、ALB水平均高于出血組且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。二元Logistic回歸分析提示，NEU%是肝硬化食管胃底靜脈曲張患者發(fā)生曲張靜脈破裂出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而ALB、ALP是其保護(hù)因素，但因出血本身會(huì)造成血液濃縮影響上述指標(biāo)水平，而本研究中出血組納入的數(shù)據(jù)是出血后獲得，因此以上述指標(biāo)直接預(yù)測(cè)出血風(fēng)險(xiǎn)可能并不可靠，需要進(jìn)一步經(jīng)行前瞻性研究探索上述指標(biāo)是否影響肝硬化并食管胃底靜脈曲張的可能結(jié)局。對(duì)于APRI、GPR、FIB-5、S-index、AAR、GAPRI幾種血清學(xué)組合模型的單因素變量分析得出出血組患者的S-index、GAPRI、GPR水平明顯低于非出血組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中APRI、AAR在兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明二者不具有預(yù)測(cè)食管胃底靜脈曲張破裂出血的能力。Rockey等[16]的回顧性研究亦顯示AAR、APRI對(duì)于出血原因是否為EVB所致不具有判斷力。此外，Kraja等[17]研究也表明，AAR、APRI不具有預(yù)測(cè)肝硬化第1次食管胃底靜脈曲張破裂出血的能力。但王帥等[18]的研究表明，APRI對(duì)食管胃底靜脈曲張破裂出血有一定預(yù)測(cè)能力，且其與肝臟硬度值聯(lián)合預(yù)測(cè)性能更高。這可能與研究中納入的對(duì)象不同有關(guān)，本研究中納入肝硬化并食管胃底靜脈曲張患者并未單純局限于病毒性肝炎后肝硬化患者，這說(shuō)明APRI可能對(duì)病毒性肝炎后肝硬化EVB出血具有一定的預(yù)測(cè)能力，但對(duì)其他原因?qū)е碌母斡不霈F(xiàn)的EVB預(yù)測(cè)能力尚需進(jìn)一步研究。最近的一項(xiàng)納入了413個(gè)研究對(duì)象的回顧性研究提示在食管胃底靜脈曲張破裂出血患者中，S-index顯著高于無(wú)食管胃底靜脈曲張破裂出血患者，但S-index預(yù)測(cè)EVB的能力較弱(AUC=0.56，OR=1.29)[19]。這與本研究的結(jié)果相悖，這可能與造成肝硬化的病因構(gòu)成比相關(guān)，遺憾的是，本研究未收集造成患者肝硬化的病因。且本研究的樣本量較小也可能影響研究結(jié)果。另外，尚缺乏PRI、GPR、FIB-5、GAPRI對(duì)肝硬化并食管胃靜脈曲張破裂出血預(yù)測(cè)性能的相關(guān)報(bào)道。整體而言，關(guān)于包括APRI、PRI、GPR、FIB-5、S-index、AAR、GAPRI在內(nèi)的非侵入性肝纖維化評(píng)分系統(tǒng)對(duì)食管胃底靜脈曲張破裂出血預(yù)測(cè)性能研究的數(shù)據(jù)較為缺乏

總之，本研究結(jié)果提示，S-index、GAPRI、GPR水平較低的肝硬化并食管胃底靜脈曲張患者可能易發(fā)生曲張靜脈破裂出血，需引起臨床醫(yī)師的重視，而APRI、AAR值可能對(duì)曲張靜脈是否發(fā)生破裂出血無(wú)影響。本研究還存在如下不足均可能影響研究結(jié)果：首先本研究為單中心回顧性研究，研究對(duì)象的納入存在選擇偏移，其次，本研究樣本量較小，代表性欠佳，此外，本研究中涉及的幾種肝纖維化評(píng)分模型可能對(duì)不同類(lèi)型的肝硬化纖維化程度診斷靈敏性不一，本研究并未進(jìn)一步探究上述指標(biāo)在不同病因肝硬化導(dǎo)致的管胃底靜脈曲張破裂出血出血組與非出血組間的差異。未來(lái)需進(jìn)行多中心、大樣本的研究來(lái)明確上述肝纖維化評(píng)估模型在兩組之間的差異性。