李霞，余行，王磊，傅玉川

(四川大學(xué)華西醫(yī)院放療科，四川 成都 610041)

多學(xué)科綜合治療是乳腺癌治療的基本原則，改良根治術(shù)后輔助放療可有效控制局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，具有十分重要的臨床意義[1]。乳腺癌改良根治術(shù)后的輔助放療的照射靶區(qū)范圍主要包括胸壁和鎖骨上、下淋巴結(jié)區(qū)[2]。由于胸壁較薄，不同層面彎曲度變化較大，靶區(qū)形狀不規(guī)則，同時(shí)還要限制肺和心臟等重要危及器官(organs at risk，OARs)的受照劑量和體積[3]，因此設(shè)計(jì)乳腺癌改良根治術(shù)后的放療計(jì)劃難度較大。在目前常用的放療技術(shù)中，與三維適形放療(three-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT)和靜態(tài)調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)相比，容積調(diào)強(qiáng)弧形放療(volumetric modulated arc therapy，VMAT)不僅可以得到較好的靶區(qū)劑量均勻性和較高的適形度，還能提高靶區(qū)覆蓋度和降低危及器官的劑量，表現(xiàn)出更多的劑量學(xué)優(yōu)點(diǎn)[4]。

乳腺癌改良根治術(shù)后放療的一個(gè)重要特點(diǎn)就是臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)接近皮膚表面，考慮到呼吸運(yùn)動和擺位誤差的影響，當(dāng)外擴(kuò)CTV形成計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)時(shí)，PTV會延伸到皮膚之外。因此，在設(shè)計(jì)相應(yīng)的放療計(jì)劃時(shí)，射野通量應(yīng)延伸至對應(yīng)的皮膚之外以包含PTV[5-7]。手動編輯法(manual editing method，ME方法)是皮膚通量外擴(kuò)的常規(guī)方法，但僅適用于3DCRT計(jì)劃[5-7]和IMRT計(jì)劃[5-9]。瓦里安公司的Eclipse計(jì)劃系統(tǒng)還提供了專門的皮膚通量外擴(kuò)工具即系統(tǒng)工具法(treatment planning system tool method，ST方法)[6，10]。但VMAT計(jì)劃限制了射野多葉準(zhǔn)直器(multi-leaf collimator，MLC)的手動編輯功能，ME方法和ST方法都不可用。虛擬補(bǔ)償法(virtual bolus method，VB方法)雖然在理論上具有較強(qiáng)的可行性，但還缺乏充分的實(shí)際應(yīng)用驗(yàn)證[6，11]；而且在計(jì)劃過程中需要多次驗(yàn)證虛擬補(bǔ)償?shù)暮穸群兔芏?，反?fù)調(diào)整優(yōu)化，過程相對繁瑣[12-13]。虛擬靶區(qū)法(virtual target method，VT方法)是將需要進(jìn)行皮膚通量外擴(kuò)的區(qū)域定義為一個(gè)虛擬靶區(qū)，添加相關(guān)的劑量條件進(jìn)行逆向優(yōu)化，由此實(shí)現(xiàn)皮膚通量外擴(kuò)的目的。與VB方法相比，此法相對簡單，不需要定義和修改虛擬結(jié)構(gòu)的密度。魯棒優(yōu)化法(robust optimization method，RO方法)最初主要是為了解決粒子治療計(jì)劃的穩(wěn)健性問題[14]，因?yàn)榱Ｗ又委熤泄P形束劑量梯度較陡峭，照射治療的精準(zhǔn)性對患者位置的不確定性敏感，用外擴(kuò)邊界形成PTV的常規(guī)方法無法得到魯棒性較好的臨床計(jì)劃。在乳腺癌光子放療計(jì)劃中運(yùn)用RO方法來實(shí)現(xiàn)皮膚通量外擴(kuò)也可能得到穩(wěn)健性較好的治療計(jì)劃[15-17]，但是目前還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和方法來實(shí)現(xiàn)VMAT計(jì)劃中的皮膚通量外擴(kuò)。

本研究擬比較基于VT方法和RO方法的乳腺癌容積調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃劑量和擾動劑量，系統(tǒng)評估VT方法和RO方法在實(shí)現(xiàn)VMAT計(jì)劃皮膚通量外擴(kuò)方面的有效性，其中擾動劑量的計(jì)算通過模擬計(jì)劃等中心的移動實(shí)現(xiàn)，設(shè)計(jì)0.5 cm，1.0 cm和1.5 cm三種誤差情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年7月至2021年1月在四川大學(xué)華西醫(yī)院接受了乳腺癌改良根治術(shù)后VMAT放療的20例患者，其中包括10例左乳患者和10例右乳患者。所有患者平均年齡47.5(29～73)歲；臨床分期依循腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(tumor node metastasis，TNM)分期標(biāo)準(zhǔn)，其中2例(10.00%)T1N1M0，5例(25.00%)T2N1M0，7例(25.00%)T2N2M0，4例(20.00%)T2N3M0，1例(5.00%)T4N1M0，1例(5.00%)T4N3M0。

1.2 靶區(qū)和OARs的定義

所納入病例均選自同一放療醫(yī)生組，所有的靶區(qū)和OARs的定義都經(jīng)過同一醫(yī)療組長的審核確認(rèn)。CTV1定義為鎖骨上靶區(qū)，CTV2定義為胸壁靶區(qū)。根據(jù)治療擺位的質(zhì)量情況，由臨床靶區(qū)CTV1和CTV2在三維方向分別外擴(kuò)0.3 cm和0.5 cm自動生成初始計(jì)劃靶區(qū)PTV1和PTV2。然后將PTV1和PTV2分別收至皮下0.5 cm和0 cm。由于患者接受的是乳腺癌改良根治手術(shù)，胸壁表面也需要足夠的劑量照射。因此，胸壁部分的計(jì)劃靶區(qū)PTV2只需收至皮膚表面。同時(shí)，為了保證胸壁部分的皮膚表面接受足夠的照射劑量，還需在計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)添加組織補(bǔ)償膜。具體的OARs包括心臟、同側(cè)肺、對側(cè)肺、對側(cè)乳腺、脊髓、脊髓計(jì)劃體積(planning organ at risk volume，PRV)[5]和同側(cè)肱骨頭。

1.3 計(jì)劃設(shè)計(jì)和皮膚通量外擴(kuò)的方法

1.3.1 計(jì)劃設(shè)計(jì) 靶區(qū)PTV1和PTV2的處方劑量為50Gy/25F，計(jì)劃目標(biāo)和OARs的限量要求具體如下。計(jì)劃目標(biāo)是至少有98%體積的受照劑量≥處方劑量的90%，即45 Gy(D98≥45 Gy)，95%體積的受照劑量≥處方劑量，即50 Gy(D95≥50 Gy)，最多有2%體積的受照劑量≥處方劑量的110%，即55 Gy(D02<55 Gy)。OARs的限量要求如下：心臟的平均受照劑量<5 Gy(Dm<5 Gy)；同側(cè)肺的平均受照劑量<15 Gy(Dm<15 Gy)，受到5 Gy照射的體積小于總體積的60%(V05<60%)，受到20 Gy照射的體積<總體積的30%(V20<30%)；對側(cè)肺的平均受照劑量<5 Gy(Dm<5 Gy)，受到5 Gy照射的體積<總體積的20%(V05<20%)；對側(cè)乳腺的平均受照劑量<5 Gy(Dm<5 Gy)；脊髓和脊髓PRV任意2%體積的受照劑量<20 Gy和25 Gy(D02<20 Gy和D02<25 Gy)；同側(cè)肱骨頭受到50 Gy照射的體積<總體積的5%(V50<5%)。

以每個(gè)病例原有的經(jīng)過臨床審核和治療驗(yàn)證的臨床計(jì)劃作為基準(zhǔn)，使用VT方法和RO方法為每個(gè)患者分別設(shè)計(jì)兩個(gè)皮膚通量外擴(kuò)2.0 cm的VMAT計(jì)劃，即計(jì)劃P_VT和P_RO。為了保持治療計(jì)劃的一致性和可比性，所有計(jì)劃均由兩名物理師采用統(tǒng)一的腳本在計(jì)劃系統(tǒng)RayStation v4.7(瑞典RaySearch公司)中設(shè)計(jì)完成，兩名物理師分別負(fù)責(zé)10例左乳計(jì)劃和10例右乳計(jì)劃。選用醫(yī)科達(dá)Versa HD電子直線加速器的6MV-X射線進(jìn)行VMAT部分弧計(jì)劃設(shè)計(jì)。依據(jù)患者靶區(qū)的切線方向個(gè)體化設(shè)置射野的方向，部分弧的大小范圍是190°～230°。所有計(jì)劃中，均在靶區(qū)PTV2部分的皮膚表面模擬添加了密度為1.0 g/cm3、厚度為0.5 cm的組織補(bǔ)償膜。完成計(jì)劃優(yōu)化后，所有計(jì)劃均以95%的靶區(qū)PTV(PTV1和PTV2的并集)達(dá)到處方劑量進(jìn)行歸一。

1.3.2 VT方法 首先由PTV2在橫斷面上外擴(kuò)2.5 cm生成區(qū)域PTV2+25，同時(shí)由外輪廓在橫斷面上外擴(kuò)0.5 cm生成區(qū)域E+0.5，然后將PTV2+25與E+0.5做差集運(yùn)算得到虛擬靶區(qū)VT。見圖1。最后需要由初始外輪廓和PTV2+25做并集運(yùn)算得到新的外輪廓。此步驟中所有患者的虛擬靶區(qū)VT均由相關(guān)的腳本自動生成。在計(jì)劃P_VT中，添加虛擬靶區(qū)VT的劑量體積條件，最小劑量6 Gy，權(quán)重設(shè)為10。

1.3.3 RO方法 在計(jì)劃P_RO中設(shè)置優(yōu)化參數(shù)時(shí)，首先將靶區(qū)PTV的Min Dose和Min DVH條件設(shè)定Robust，即魯棒性。然后設(shè)置患者位置不確定度，即患者位置的最大誤差。對于左乳患者，設(shè)置Anterior和Left兩個(gè)方向最大誤差均為2.0 cm。對于右乳患者，設(shè)置Anterior和Right兩個(gè)方向最大誤差均為2.0 cm。見圖2。

1.4 評價(jià)指標(biāo)

對于靶區(qū)，評估了臨床靶區(qū)CTV(CTV1和CTV2的并集)和計(jì)劃靶區(qū)PTV。評估參數(shù)除了D02、D95和D98，還包括均勻指數(shù)(homogeneity index，HI)和PTV的適形指數(shù)(conformal index，CI)。HI=(D02-D98)/D50，式中D02、D50和D98分別為2%、50%和98%的靶區(qū)體積所受到的照射劑量。HI值越大(越遠(yuǎn)離0)說明該計(jì)劃的劑量分布均勻性越差。CI=(VTref/VT)×(VTref/Vref)，式中VTref為參考等劑量線所覆蓋的靶區(qū)體積，本研究中VTref為95%等劑量線包圍的靶區(qū)體積，VT為靶區(qū)體積，Vref為95%等劑量線所覆蓋的總體積。CI取值為0～1，越接近于1靶區(qū)適形度越好。

對于OARs，具體的評價(jià)參數(shù)包括心臟的Dm，同側(cè)肺的Dm，V05和V20，對側(cè)肺的Dm和V05，對側(cè)乳腺的Dm，脊髓和脊髓PRV的D02及同側(cè)肱骨頭的V50。

為了進(jìn)行皮膚通量外擴(kuò)有效性的比較和評估，還統(tǒng)計(jì)分析了基于已定義的虛擬靶區(qū)VT的劑量體積參數(shù)Dm，V05，V10，V20，V30，V40和V50。

皮膚通量外擴(kuò)的最終目的是避免由患者位置誤差導(dǎo)致的靶區(qū)漏照。因而在評估基于定位圖像的無擾動計(jì)劃的同時(shí)，評估該計(jì)劃在誤差影響下的擾動劑量是檢驗(yàn)皮膚通量外擴(kuò)有效性的重要內(nèi)容。該研究評估了等中心點(diǎn)在0.5 cm、1.0 cm和1.5 cm三種誤差情況下的擾動劑量(等中心點(diǎn)的移動參見圖1)，因此每個(gè)患者均應(yīng)評估2個(gè)初始計(jì)劃及其各自對應(yīng)的3個(gè)擾動計(jì)劃共計(jì)8個(gè)計(jì)劃。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 無擾動計(jì)劃的劑量比較

圖3(A-G)以條形圖的方式給出了20例乳腺患者各無擾動計(jì)劃的感興趣區(qū)域劑量體積參數(shù)對比和機(jī)器跳數(shù)對比，包括平均值和標(biāo)準(zhǔn)差，其中白底條和灰底條分別表示計(jì)劃P_VT和P_RO對應(yīng)的參數(shù)值。表1中列出了各無擾動計(jì)劃的靶區(qū)參數(shù)對比；OARs的最大劑量差異對比，即脊髓PRV的D02，OARs的最大體積差異對比，即對側(cè)肺的V05；VT的最大差異對比，即V20；以及計(jì)劃的MU對比。

2.2 擾動計(jì)劃的劑量比較

圖3(A-F)以圖形點(diǎn)的形式給出了20例乳腺患者各擾動計(jì)劃的感興趣區(qū)域劑量體積參數(shù)對比。其中圖標(biāo)點(diǎn)圓形、三角形和五角形依次表示等中心點(diǎn)誤差為0.5 cm、 1.0 cm和1.5 cm時(shí)各計(jì)劃的擾動劑量中對應(yīng)參數(shù)的平均值。表2列出了各擾動計(jì)劃的靶區(qū)參數(shù)對比和部分OARs的較差結(jié)果。

(1)當(dāng)?shù)戎行狞c(diǎn)誤差為0.5 cm時(shí)，靶區(qū)結(jié)果均稍有變差。對于OARs，同側(cè)肺的Dm和V20，心臟和對側(cè)乳腺的Dm都超出了處方要求。(2)當(dāng)?shù)戎行狞c(diǎn)誤差為1.0 cm時(shí)，靶區(qū)結(jié)果均繼續(xù)變差，但P_RO計(jì)劃在適形度方面優(yōu)勢顯著。對于OARs，同側(cè)肺的Dm，V05和V20，心臟和對側(cè)乳腺的Dm都超出了處方要求。(3)當(dāng)?shù)戎行狞c(diǎn)誤差為1.5 cm時(shí)，靶區(qū)結(jié)果均繼續(xù)變差，但可以明顯看出，P_RO計(jì)劃在適形度方面優(yōu)勢顯著。對于OARs。脊髓和脊髓PRV的D02，同側(cè)肺的Dm、V05和V20，心臟和對側(cè)乳腺的Dm，都超出了處方要求。

表1 無擾動計(jì)劃的劑量體積參數(shù)及機(jī)器跳數(shù)對比

表2 擾動計(jì)劃的劑量體積參數(shù)對比

3 討論

皮膚通量外擴(kuò)是乳腺癌放療計(jì)劃設(shè)計(jì)的一項(xiàng)重要要求，但VMAT計(jì)劃由于自身技術(shù)的限制，并不能通過目前較通用的ME方法達(dá)到打開皮膚通量的目的[6]。VT方法通過定義虛擬靶區(qū)，設(shè)定相關(guān)目標(biāo)函數(shù)的逆向優(yōu)化達(dá)到外擴(kuò)皮膚通量的效果。RO方法是在計(jì)劃優(yōu)化的過程中，考慮呼吸運(yùn)動和擺位誤差各種情況發(fā)生的概率大小，使優(yōu)化得到的計(jì)劃在即使有誤差的情況下也能夠保持較好的一致性，劑量變化較小，即優(yōu)化結(jié)果具有較好的穩(wěn)健性[14-15]。RaySearch公司的RayStation計(jì)劃系統(tǒng)提供的RO方法是基于MinMax原理的優(yōu)化方法，即在最大的誤差下仍然保證計(jì)劃的質(zhì)量。在計(jì)劃優(yōu)化過程中，考慮各種可能/潛在誤差導(dǎo)致的患者數(shù)據(jù)模型的多個(gè)最差情況，然后選擇最差的目標(biāo)值進(jìn)行最小化優(yōu)化[14-17]。Fredriksson等[18]指出RO方法與VB方法相當(dāng)，都可以得到穩(wěn)健性較好的計(jì)劃，而且不需要額外定義虛擬ROI。Nguyen等[19]指出與RO方法相比，在保證靶區(qū)覆蓋度和降低熱點(diǎn)方面，VB方法更有優(yōu)勢。Byrne等[16]通過劑量測量驗(yàn)證，指出RO方法與其他方法相當(dāng)，都實(shí)現(xiàn)了皮膚通量外擴(kuò)。

本研究顯示，對于VT方法和RO方法，P_VT計(jì)劃可以得到較好的PTV的均勻性和適形性，P_RO可以得到較好的CTV的均勻性，且其在打開皮膚前界的效果方面具有較明顯的優(yōu)勢，對于虛擬靶區(qū)中20 Gy的劑量體積占比差異達(dá)到了16.87%。雖然P_VT計(jì)劃在MU方面稍有優(yōu)勢，但其差異性較小，且不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在擾動劑量的評估方面，當(dāng)?shù)戎行狞c(diǎn)存在誤差時(shí)，與VT方法相比，使用RO方法得到的計(jì)劃在靶區(qū)覆蓋度，均勻性和適形性方面較有優(yōu)勢，而在對某些OARs的保護(hù)方面稍有劣勢，如同側(cè)肺，心臟，對側(cè)乳腺和脊髓。但RO方法在靶區(qū)覆蓋度、均勻性和適形性方面的優(yōu)勢較顯著，在某些OARs保護(hù)方面的劣勢幾乎可以忽略。在模擬擾動劑量的過程中，確定等中心點(diǎn)的位移方向非常重要?；颊呦鄬Φ戎行狞c(diǎn)的位移與等中心點(diǎn)相對患者的相對位置值相同，但位移方向相反。在RO方法中，設(shè)置患者位置誤差時(shí)，左乳患者應(yīng)是left和anterior方向，右乳患者則是right和anterior方向；當(dāng)設(shè)置等中心點(diǎn)的位移模擬計(jì)算擾動劑量時(shí)，左乳患者應(yīng)是X和Z均為負(fù)值，右乳患者是X為正值，Z均為負(fù)值。通過虛擬靶區(qū)VT的劑量體積參數(shù)量化評估皮膚通量外放的有效性是本研究的一大特點(diǎn)。皮膚通量外放的方法有很多，如ME方法，ST方法和VB方法等，但是卻沒有關(guān)于各方法定量比較和分析的方法和工具。通過定義虛擬靶區(qū)，將體表外輪廓和虛擬靶區(qū)進(jìn)行并集運(yùn)算重新定義計(jì)劃外輪廓和劑量計(jì)算的范圍，模擬計(jì)算皮膚通量外放區(qū)域的劑量，對VT方法和RO方法在皮膚通量外放方面的有效性進(jìn)行了量化評估。由于虛擬靶區(qū)的區(qū)域?qū)嶋H是空氣，密度較低，因此劑量計(jì)算的準(zhǔn)確度和精確度不可避免地存在一定的誤差。但是劑量計(jì)算的算法和其它模擬計(jì)算的條件均相同，因此VT的劑量計(jì)算結(jié)果作為量化評估的參數(shù)具有一定的科學(xué)性。

本研究的不足之處在于僅通過等中心點(diǎn)的位移進(jìn)行了擾動劑量的計(jì)算，只模擬了剛性誤差，后續(xù)研究仍需考慮呼吸運(yùn)動和患者體位改變導(dǎo)致的形變誤差，研究形變誤差對開放皮膚通量的放療計(jì)劃的影響。VMAT計(jì)劃中VT方法和RO方法在外擴(kuò)皮膚通量方面有著一定的有效性，但該兩種方法也適用于IMRT計(jì)劃，而且相對于ME方法更加智能化和自動化。

綜上，皮膚通量外擴(kuò)是乳腺癌放療計(jì)劃設(shè)計(jì)的一項(xiàng)重要要求，對于VMAT技術(shù)來說，虛擬靶區(qū)法和魯棒優(yōu)化法都可以較好地實(shí)現(xiàn)皮膚通量外擴(kuò)。與虛擬靶區(qū)法相比，使用魯棒優(yōu)化法得到的VMAT計(jì)劃雖然均勻性相對較低，但是皮膚通量的打開效果較好，而且在等中心點(diǎn)存在誤差時(shí)，仍能保證相對較好的靶區(qū)覆蓋度、均勻性與適形性。