王華玉 李艷奎 王凱強(qiáng) 王榮環(huán)

中圖分類號 R956;R562 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）14-1770-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.14.18

摘 要 目的：系統(tǒng)評價貝那利珠單抗治療重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘的療效和安全性，為臨床用藥提供循證參考。方法：計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、ClinicalTrials.gov、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)等，收集貝那利珠單抗+常規(guī)治療（試驗組）對比安慰劑+常規(guī)治療（對照組）的隨機(jī)對照試驗，檢索時限均為建庫起至2020年12月，并同時手工檢索相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)。對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行資料提取后，采用Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊 6.1推薦的偏倚評估工具2.0版本對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評價。采用Rev Man 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入5項研究，合計2 646例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的哮喘急性發(fā)作率 [RR=0.67，95%CI（0.61，0.74），P<0.000 01]、哮喘控制問卷評分[MD=-0.29，95%CI（-0.37，-0.21），P<0.000 01]、嚴(yán)重不良事件發(fā)生率 [RR=0.67，95%CI（0.53，0.84），P=0.000 6]均顯著低于對照組，第1秒用力呼氣量[MD=0.13，95%CI（0.09，0.17），P<0.000 01]、哮喘生活質(zhì)量問卷評分[MD=0.23，95%CI（0.13，0.33），P<0.000 01]均顯著高于對照組，而兩組患者的不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.97，95%CI（0.92，1.02），P=0.28]。結(jié)論：貝那利珠單抗治療重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘患者安全、有效。但因數(shù)據(jù)相對有限，該結(jié)論還有待更多的研究來證實。

關(guān)鍵詞 貝那利珠單抗;嗜酸粒細(xì)胞性哮喘;療效;安全性;Meta分析

Efficacy and Safety of Benralizumab for Severe Eosinophilic Asthma： A Meta-analysis

WANG Huayu1，LI Yankui2，WANG Kaiqiang2，WANG Ronghuan1（1. Dept. of Pharmacy， the Second Hospital of Tianjin Medical University， Tianjin 300211， China; 2. Dept. of Vascular Surgery， the Second Hospital of Tianjin Medical University， Tianjin 300211， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of benralizumab in the treatment of severe eosinophilic asthma， and to provide evidenced-based reference for clinical treatment. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane Library， ClinicalTrials.gov， CNKI， VIP and Wanfang database， randomized controlled trials （RCTs） about benralizumab+routine treatment （trial group） versus placebo+routine treatment （control group） were collected during the inception to Dec. 2020. The relevant references were also retrieved manually. After data extraction， the quality of included literatures was evaluated with bias risk evaluation tool 2.0 recommended by Cochrane systematic evaluator manual 6.1. Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.4 software. RESULTS： Totally 5 studies involving 2 646 patients were included. Results of Meta-analysis showed that acute exacerbation rate of asthma [RR=0.67，95%CI（0.61，0.74），P<0.000 01]， asthma control questionnaire score [MD=-0.29，95%CI（-0.37，-0.21），P<0.000 01] and the incidence of severe adverse event [RR=0.67，95%CI（0.53，0.84），P=0.000 6] in trial group were significantly lower than control group. FEV1[MD=0.13，95%CI（0.09，0.17），P<0.000 01] and asthma quality of life questionnaire score [MD=0.23，95%CI（0.13，0.33），P<0.000 01] in trial group were significantly higher than control group. There was no statistical significance in the incidence of adverse event? between 2 groups [RR=0.97，95%CI（0.92，1.02），P=0.28]. CONCLUSIONS： Benralizumab is effective and safe in the treatment of severe eosinophilic asthma. Due to the relatively limited data， this conclusion needs to be confirmed by more studies.

KEYWORDS? ?Benralizumab; Eosinophilic asthma; Efficacy; Safety; Meta-analysis

哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，由多種細(xì)胞（嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組分共同參與[1]。2019年全球疾病負(fù)擔(dān)研究結(jié)果顯示，全球約有2.62億人患有哮喘，其中3.7%為重度哮喘[2-3]。重度哮喘是指在過去1年中，需要使用全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）推薦的第4級或第5級藥物治療，才能夠維持控制或即使在上述治療下仍表現(xiàn)為未控制的哮喘[4]。對于許多患者來說，嗜酸性粒細(xì)胞增多是重度哮喘的常見標(biāo)志，與哮喘急性發(fā)作和肺功能受損密切相關(guān)[5-6]。通過減少或耗盡嗜酸性粒細(xì)胞，可有效控制哮喘癥狀，并減少其急性發(fā)作[7]。白細(xì)胞介素5（IL-5）是嗜酸性粒細(xì)胞增殖、成熟和激活的主要驅(qū)動因子，其通過與嗜酸性粒細(xì)胞表面的IL-5受體的α亞基（IL-5Rα）結(jié)合，刺激氣道嗜酸粒細(xì)胞的分化與成熟[8]。因此，作用于IL-5Rα的藥物有望成為治療重度哮喘的重要靶點。

貝那利珠單抗（benralizumab）是一種人源化的單克隆抗體，可以直接與IL-5Rα結(jié)合，阻止IL-5與受體的相互作用，從而降低嗜酸性粒細(xì)胞水平，改善患者哮喘癥狀，以達(dá)到治療哮喘的目的[8]。目前，國外已有多項臨床試驗評估了貝那利珠單抗治療重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘的療效和安全性[9-18]。Fitzgerald等[13]的研究結(jié)果顯示，貝那利珠單抗可以顯著降低哮喘急性發(fā)作率，并改善第1秒用力呼氣量（FEV1）;而Nair等[15]的研究結(jié)果顯示，貝那利珠單抗可以降低哮喘急性發(fā)作率，但是FEV1并無明顯改善。由此可見，貝那利珠單抗治療重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘的療效仍然存在一些爭議?；诖?，本研究擬采用Meta分析的方法評估貝那利珠單抗對重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘的療效與安全性，為其臨床應(yīng)用提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗（RCT），語種為中文和英文。

1.1.2 研究對象 根據(jù)歐洲呼吸學(xué)會/美國胸科學(xué)會（ESR/ATS）指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[19]，診斷為重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘的成人和青少年（12歲及以上）。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組患者給予常規(guī)治療+皮下注射貝那利珠單抗，對照組患者給予常規(guī)治療+皮下注射安慰劑。常規(guī)治療主要包括糖皮質(zhì)激素、β2受體激動劑、膽堿能受體拮抗藥、白三烯受體拮抗藥和茶堿等。皮下注射的劑量為30 mg/次，給藥頻次和療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①哮喘急性發(fā)作率;②FEV1;③哮喘控制問卷（ACQ）評分;④哮喘生活質(zhì)量問卷（AQLQ）評分;⑤不良事件發(fā)生率，包括總體不良事件（AE）發(fā)生率和嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在除哮喘外的其他肺部疾病;②針對重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，只納入質(zhì)量更好、信息更全面或者研究周期更長的報道。

1.2 檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、ClinicalTrials.gov、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)等，檢索時限均為建庫起至2020年12月。檢索策略采用主題詞加自由詞的方式，檢索詞之間用運算符連接。英文數(shù)據(jù)庫使用[“benralizumab” OR “MEDI-563” OR “anti-interleukin-5” OR “anti-IL-5” OR “interleukin-5 receptor” OR “anti-interleukin-5 alpha receptors” OR “monoclonal antibody” OR “humanized monoclonal antibody”]AND[“eosinophilia” OR “eosinophilic” OR “eosinophil*” OR “acidophil*”]AND[“asthma” OR “asthma*”]進(jìn)行檢索，中文數(shù)據(jù)庫使用（貝那利單抗OR貝那利珠單抗OR本拉珠單抗OR單克隆抗體OR抗白細(xì)胞介素5α受體AND哮喘）進(jìn)行檢索。此外，筆者還對臨床試驗報告或評論文章中的參考文獻(xiàn)進(jìn)行了手工檢索。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

1.3.1 資料提取 由2名研究者按照上述標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)，通過閱讀文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行初篩，進(jìn)而閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩。若2名研究者的意見不同，則由第3名研究者協(xié)助裁定。對納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括題目、第一作者、發(fā)表期刊、發(fā)表時間、研究對象、樣本量、研究方法、干預(yù)措施、用法用量、療程、隨訪時間、療效及安全性評估指標(biāo)等。

1.3.2 質(zhì)量評價 按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊6.1推薦的偏倚評估工具2.0版本（RoB 2.0），由2位研究者分別對納入研究的隨機(jī)化過程、偏離既定干預(yù)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失、結(jié)局測量過程和結(jié)果選擇性報告等5個方面可能產(chǎn)生的偏倚逐一進(jìn)行評價，匯總偏倚風(fēng)險評估結(jié)果;如遇分歧，則討論協(xié)商決定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.4軟件進(jìn)行系統(tǒng)評價。采用χ 2檢驗對研究的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗。當(dāng)P≥0.1、I 2≤50%時，認(rèn)為各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;否則，認(rèn)為存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。計數(shù)資料和計量資料分別采用相對危險度（RR）和加權(quán)均數(shù)差（WMD）作為評價指標(biāo)，各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間（CI）表示。通過逐篇剔除文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析。采用Stata 16.0軟件，以Eggers檢驗和Beggs檢驗分析發(fā)表偏倚。P>0.05提示無明顯發(fā)表偏倚，P<0.05提示存在一定的發(fā)表偏倚。若二者結(jié)果矛盾，則優(yōu)先考慮Eggers檢驗結(jié)果[20-21]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程與納入研究的基本信息

通過計算機(jī)初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 461篇，手工檢索獲得文獻(xiàn)16篇，最初共檢索到文獻(xiàn)1 477篇。經(jīng)排除重復(fù)文獻(xiàn)后，獲得文獻(xiàn)1 240篇。隨后經(jīng)閱讀標(biāo)題、摘要及全文進(jìn)行逐層篩選，最終納入5項RCT研究[13-15，17-18]，共2 646例患者，包括試驗組1712例、對照組934例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1，納入研究的基本信息見表1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

納入的5項研究均為英文文獻(xiàn)，均在ClinicalTrials.gov進(jìn)行了注冊，并發(fā)布了完整的結(jié)果。在5項研究中，各組間基線指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。納入研究經(jīng)RoB 2.0進(jìn)行評價，所有研究均為低偏倚風(fēng)險，結(jié)果見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 哮喘急性發(fā)作率 4項研究（2 413例患者）報道了哮喘急性發(fā)作率[13-15，18]，其中試驗組1 594例、對照組819例。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.38，I 2=6%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的哮喘急性發(fā)作率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.67，95%CI（0.61，0.74），P<0.000 01]，詳見圖4。

2.3.2 FEV1 5項研究（2 646例患者）均報道了FEV1的變化情況[13-15，17-18]，其中試驗組1 712例、對照組934例。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.87，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的FEV1顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.13，95%CI（0.09，0.17），P<0.000 01]，詳見圖5。

2.3.3 ACQ評分 5項研究（2 646例患者）均報道了ACQ評分情況[13-15，17-18]，其中試驗組1 712例、對照組934例。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.31，I 2=16%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的ACQ評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.29，95%CI（-0.37，-0.21），P<0.000 01]，詳見圖6。

2.3.4 AQLQ評分 3項研究（1 757例患者）報道了AQLQ評分情況[13-15]，其中試驗組1 167例、對照組590例。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.90，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的AQLQ評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.23，95%CI（0.13，0.33），P<0.000 01]，詳見圖7。

2.3.5 不良事件發(fā)生率 5項研究（2 646例患者）均報道了AE和SAE發(fā)生率[13-15，17-18]，其中試驗組1 712例、對照組934例。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.59，I 2=0;P=0.55，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者與對照組患者的AE發(fā)生率相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.97，95%CI（0.92，1.02），P=0.28];但試驗組患者SAE的發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.67，95%CI（0.53，0.84），P=0.000 6]，詳見圖8、圖9。

2.4 敏感性分析

以哮喘急性發(fā)作率為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除各項研究，結(jié)果分別為[RR=0.64，95%CI（0.57，0.72），P<0.000 01]、[RR=0.65，95%CI（0.58，0.74），P<0.000 01]、[RR=0.69，95%CI（0.62，0.76），P<0.000 01]、

[RR=0.69，95%CI（0.61，0.77），P<0.000 01]，結(jié)論并無明顯改變，詳見圖10～圖13。依次對其他結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果均未發(fā)生明顯變化，說明本結(jié)果比較穩(wěn)健、可信[22]。

2.5 發(fā)表偏倚分析

分別以納入研究最多的FEV1、ACQ評分、AE發(fā)生率和SAE發(fā)生率為指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。Eggers檢驗和Beggs檢驗結(jié)果顯示，F(xiàn)EV1的P值分別為0.405、0.536，ACQ評分的P值分別為0.798、1.000，AE發(fā)生率的P值分別為0.100、0.174，SAE發(fā)生率的P值分別為0.052、0.063，均大于0.05，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

3 討論

在2項多中心的Ⅱ期臨床試驗中，研究者比較了不同劑量（2、20、100 mg）貝那利珠單抗在未控制的嗜酸粒細(xì)胞性哮喘成年患者中的療效和安全性[10，12]，并通過對試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行暴露-反應(yīng)分析，確定了貝那利珠單抗的最佳給藥劑量為30 mg[23]，后續(xù)的Ⅲ期臨床試驗便采用了該劑量。因此，本研究僅納入給藥劑量為30 mg的研究。

哮喘的治療目標(biāo)在于控制哮喘癥狀，維持患者正常的活動水平，同時盡可能減少急性發(fā)作、肺功能的不可逆損害和藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險，并降低病死率[4，24]。在本研究的結(jié)局指標(biāo)中，哮喘急性發(fā)作是指哮喘癥狀加重，需要額外使用全身性糖皮質(zhì)激素至少3 d以上，或增加口服激素的劑量，或急診或入院治療[13-15，18]。FEV1是肺通氣功能指標(biāo)，可反映氣道阻塞的嚴(yán)重程度，是客觀評估哮喘病情最常用的指標(biāo)之一[25];ACQ是哮喘控制的評分量表，評分低表示過去1周內(nèi)哮喘控制更好[26];而AQLQ是哮喘患者生活質(zhì)量的評分量表，得分越高說明過去2周內(nèi)哮喘控制越好[27]。本項Meta分析結(jié)果顯示，貝那利珠單抗可減少重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘患者的哮喘急性發(fā)作率、增加FEV1和AQLQ評分、降低ACQ評分。而Tian等[28]所做的Meta分析結(jié)果表明，貝那利珠單抗可降低哮喘急性發(fā)作率，但FEV1、ACQ評分、AQLQ評分與對照組無顯著性差異。關(guān)于本研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)不一致的原因，筆者認(rèn)為主要包括兩點：一是本研究納入了新的RCT研究;二是本研究限定了給藥劑量和給藥方式，從而排除了藥物用法、用量等因素的影響，使研究結(jié)果更加可靠。

使用貝那利珠單抗最常見的AE包括鼻咽炎、哮喘加重、上呼吸道感染、注射部位反應(yīng)、頭痛和發(fā)熱等。最常見的SAE是哮喘加重和肺炎。Busse等[29]對既往2項研究中納入的患者繼續(xù)進(jìn)行研究，以評估使用貝那利珠單抗治療2年的安全性[13-14]。結(jié)果顯示，AE發(fā)生率和SAE發(fā)生率與之前的研究相似，從而驗證了貝那利珠單抗的長期安全性。本研究結(jié)果也顯示，使用貝那利珠單抗的AE發(fā)生率與使用安慰劑相當(dāng)，且使用貝那利珠單抗者的SAE發(fā)生率較對照組更低。由于臨床試驗中對于統(tǒng)計分析集的確定，安全性指標(biāo)和療效指標(biāo)有所不同，因此，有2項研究——文獻(xiàn)[13-14]的安全性指標(biāo)的樣本量與療效指標(biāo)的樣本量稍有不同。在本文所納入的研究中，對于療效指標(biāo)哮喘急性發(fā)作率、FEV1、ACQ評分和AQLQ評分等采用意向性原則，使用全分析集進(jìn)行分析;而對于安全性指標(biāo)AE和SAE則采用暴露原則，使用安全數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析。

本研究也存在一定的局限性：（1）僅納入了5項RCT研究，共2 646例患者，樣本量偏小。（2）由于數(shù)據(jù)相對有限，無法基于性別、種族和年齡等進(jìn)行進(jìn)一步探索分析。（3）雖然納入的研究有很多共同點，也無明顯發(fā)表偏倚，但也存在一些異質(zhì)性，例如研究設(shè)計、治療持續(xù)時間和隨訪時間等。鑒于上述原因，應(yīng)謹(jǐn)慎解讀本文結(jié)論。

綜上所述，貝那利珠單抗用于重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘療效顯著，可改善患者癥狀、肺功能和生活質(zhì)量，具有良好的耐受性。然而，該藥上市時間尚短（最早于2017年11月在美國獲批上市），且尚未在我國上市，該結(jié)論還有待更多的大樣本、多中心研究來證實。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 黃丹，王蕾，王剛. 2016年美國胸科學(xué)會年會重癥哮喘最新研究進(jìn)展[J].中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2017，16（2）：196-203.

[ 2 ] GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories，1990-2019：a systematic analysis for the global burden of disease study 2019[J]. Lancet，2020，396（10258）：1204-1222.

[ 3 ] 袁勝芳，宋寧，王布，等.成人重度支氣管哮喘生物靶向治療研究進(jìn)展[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2020，43（4）：376- 379.

[ 4 ] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組.支氣管哮喘防治指南：2020年版[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2020，43（12）：1023-1048.

[ 5 ] LOUIS R，LAU L C，BRON A O，et al. The relationship between airways inflammation and asthma severity[J]. Am J Respir Crit Care Med，2000，161（1）：9-16.

[ 6 ] TALINI D，NOVELLI F，BACCI E，et al. Sputum eosinophilia is a determinant of FEV1 decline in occupational asthma：results of an observational study[J]. BMJ Open，2015，5（1）：e005748.

[ 7 ] BHALLA A，MUKHERJEE M，NAIR P. Airway eosi- nophilopoietic and autoimmune mechanisms of eosinophi- lia in severe asthma[J]. Immunol Allergy Clin North Am，2018，38（4）：639-654.

[ 8 ] TAN L D，BRATT J M，GODOR D，et al. Benralizumab：a unique IL-5 inhibitor for severe asthma[J]. J Asthma? ? ? Allergy，2016，9（4）：71-81.

[ 9 ] LAVIOLETTE M，GOSSAGE D L，GAUVREAU G，et al. Effects of benralizumab on airway eosinophils in asthma- tic patients with sputum eosinophilia[J]. J Allergy Clin? Immunol，2013，132（5）：1086-1096.

[10] CASTRO M，WENZEL S E，BLEECKER E R，et al. Benralizumab，an anti-interleukin 5 receptor α monoclonal antibody，versus placebo for uncontrolled eosinophilic asthma：a phase 2b randomised dose-ranging study[J]. Lancet Respir Med，2014，2（11）：879-890.

[11] NOWAK R M，PARKER J M，SILVERMAN R A，et al. Arandomized trial of benralizumab，an antiinterleukin 5 receptor α monoclonal antibody，after acute asthma[J]. Am J Emerg Med，2015，33（1）：14-20.

[12] PARK H S，KIM M K，IMAI N，et al. A phase 2a study of benralizumab for patients with eosinophilic asthma in South Korea and Japan[J]. Int Arch Allergy Immunol，2016，169（3）：135-45.

[13] FITZGERALD J M，BLEECKER E R，NAIR P，et al. Benralizumab，an anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody，as add-on treatment for patients with severe，uncontrolled，eosinophilic asthma（CALIMA）：a randomised，double-blind，placebo-controlled phase 3 trial[J]. Lancet，2016，388（10056）：2128-2141.

[14] BLEECKER E R，F(xiàn)ITZGERALD J M，CHANEZ P，et al. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting β2-agonists（SIROCCO）：a randomised，multicentre，placebo-controlled phase 3 trial[J]. Lancet，2016，388（10056）：2115-2127.

[15] NAIR P，WENZEL S，RABE K F，et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of benralizumab in severe asthma[J]. N Engl J Med，2017，376（25）：2448-2458.

[16] FERGUSON G T，F(xiàn)ITZGERALD J M，BLEECKER E R，et al. Benralizumab for patients with mild to moderate，persistent asthma（BISE）：a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial[J]. Lancet Respir Med，2017，5（7）：568-576.

[17] PANETTIERI R A， Jr，WELTE T，SHENOY K V，et al. Onset of effect，changes in airflow obstruction and lung volume，and health-related quality of life improvements with benralizumab for patients with severe eosinophilic asthma：phase Ⅲb randomized，controlled trial（SOLANA）

[J]. J Asthma Allergy，2020，13（2）：115-126.

[18] HARRISON T W，CHANEZ P，MENZELLA F，et al. Onset of effect and impact on health-related quality of life，exacerbation rate，lung function，and nasal polyposis symptoms for patients with severe eosinophilic asthma treated with benralizumab（ANDHI）：a randomised，controlled，phase 3b trial[J]. Lancet Respir Med，2021，9（3）：260-274.

[19] CHUNG K F，WENZEL S E，BROZEK J L，et al. International ERS/ATS guidelines on definition，evaluation and treatment of severe asthma[J]. Eur Respir J，2014，43（2）：343-373.

[20] HAYASHINO Y，NOGUCHI Y，F(xiàn)UKUI T. Systematic evaluation and comparison of statistical tests for publication bias[J]. J Epidemiol，2005，15（6）：235-243.

[21] KASSA G M. Mother-to-child transmission of HIV infection and its associated factors in Ethiopia：a systematic review and meta-analysis[J]. BMC Infect Dis，2018，18（1）：1-9.

[22] 王吉耀.循證醫(yī)學(xué)與臨床實踐[M]. 4版.北京：科學(xué)出版社，2019：122.

[23] WANG B，YAN L，HUTMACHER M，et al. Exposure-re- sponse analysis for determination of benralizumab optimal dosing regimen in adults with asthma[J]. Am J Respir Crit Care Med，2014，189（9）：A1324.

[24] PAPI A，BLASI F，CANONICA G W，et al. Treatment strategies for asthma：reshaping the concept of asthma management[J]. Allergy Asthma ClinImmunol，2020，16（3）：75-85.

[25] KITCH B T，PALTIEL A D，KUNTZ K M，et al. A single measure of FEV1 is associated with risk of asthma attacks in long-term follow-up[J]. Chest，2004，126（6）：1875- 1882.

[26] JUNIPER E F，SVENSSON K，MORK A C，et al. Measurement properties and interpretation of three shortened versions of the asthma control questionnaire[J]. Respir Med，2005，99（5）：553-558.

[27] 齊軍，吳倩，李森，等.哮喘控制問卷與哮喘生命質(zhì)量問卷在哮喘患者中的應(yīng)用價值研究[J].國際呼吸雜志，2014，34（3）：174-176.

[28] TIAN B P，ZHANG G S，LOU J，et al. Efficacy and safety of benralizumab for eosinophilic asthma：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. J Asthma，2018，55（9）：956-965.

[29] BUSSE W W，BLEECKER E R，F(xiàn)ITZGERALD J M，et al. Long-term safety and efficacy of benralizumab in patients with severe，uncontrolled asthma：1-year results from the BORA phase 3 extension trial[J]. Lancet Respir Med，2019，7（1）：46-59.

（收稿日期：2021-02-01 修回日期：2021-05-15）

（編輯：林 靜）